Rasburicase(拉布立酶注射剂)治疗痛风的药

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〖药物名称〗: 拉布立酶

〖别　名〗: Fasturtec

〖英 文 名〗: Elitek

〖药品说明〗: 本品为1.5mg/ml瓶装粉针剂。

〖功用主治〗:
本品为重组尿酸氧化酶，可用于治疗和预防具有高危肿瘤溶解综合征的血液恶性肿瘤病人的急性高尿酸血症，尤其适用于化疗引起的高尿酸血症病人。

〖用法用量〗: 本品推荐剂量为一日0.20mg/kg，于30分钟内静脉滴注。用药时加至50ml的9mg/ml氯化钠溶液（0.9% w/v)中。本品治疗时间一般为5～7天。 本品用药不影响化疗药物的用药时间和化疗方案。但输注本品的输注管不应与输注化疗药物的同用，以预防可能的药的间的不相容性。如不能使用不同的输液管，则应在输注化疗药物和本品之间使用氯化钠溶液洗净。

〖注意要点〗:
本品禁用于对尿酸氧化酶或辅料过敏者。G-6-PD缺乏以及其他细胞代谢异常者易出现贫血，故也禁用本品。尚无有关本品对孕妇影响的资料，也未见有关动物试验报道。本品不宜用于孕妇和哺乳期妇女。有特应性变态反应史病人慎用本品。 尚未见有关本品的代谢研究，但认为本品与其他药物未必会发生相互作用。 本品为一种蛋白质，因而可能诱导抗体产生。再次给药后可能增加过敏反应或使临床作用受到限制。但大多数病人在接受一个疗程本品治疗后，在以后的化疗中可以换用别嘌醇。Piu等在121例病人中检测到14%病人出现抗体，但Goldman等在23例病人中进行的研究则未见病人出现抗体。

Rasburicase治疗高尿酸血症优于别嘌呤醇

6月13日 有研究者宣称：一种经过修饰的尿酸氧化酶-rasburicase在用于降低进展期白血病或淋巴瘤儿童的过高尿酸水平时，比使用别嘌呤醇更有效。

Mitchell S. Cairo 及其同事在《血液》杂志上撰文称：“在美国，恶性疾患相关的高尿酸血症的标准治疗包括水化、碱化和应用别嘌呤醇，尿酸氧化酶催化尿酸的氧化比尿中的可溶性产物-尿囊素快5倍。”

Rasburicase 能比别嘌呤醇更快地控制高尿酸血症，而且其降低的幅度显著大于别嘌呤醇。

诱导化疗过程中使用rasburicase治疗的儿童，用药的第一个96小时尿酸浓度曲线下的平均面积（AUC）为128 ± 70 mg/dl.小时 ，而使用别嘌呤醇的儿童平均尿酸AUC 为329 ± 129 mg/dl.小时 (P<0.0001)。

rasburicase 降低尿酸的速度显著快于别嘌呤醇。应用rasburicase治疗的儿童4小时后尿酸的水平下降86％，而使用别嘌呤醇只下降12％。总的来看，应用rasburicase 治疗的儿童尿酸的水平降低了2.6倍。

在初次治疗的2周后没有抗rasburicase 抗体的产生。

Cairo 及其同事推断：“对于处于进展期淋巴瘤或高肿瘤负荷白血病而行初次化疗的儿童患者，rasburicase是别嘌呤醇之外的又一个安全、有效的降尿酸药物。”

Rasburicase对肿瘤溶解综合征病人安全、有效
一项对肿瘤溶解综合征高危成年病人研究――见12月《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol. 2003;21:4402-4406）表明，所有人对rasburicase都有反应，且耐受性很好。研究者提议，此药应成为治疗用药。

“众所周知，侵入性非何杰金氏淋巴瘤（NHLs）诱导化疗时可能有高尿酸血症和肿瘤溶解综合征等并发症”，法国Lyon-Sud中心医院科伊菲尔（Bertrand Coiffier）和同事写道，“高尿酸血症通常的预防和治疗措施包括水合作用和碱性化，给予别嘌呤醇。本研究是设计来评估侵入性NHL成年病人在第一疗程化疗时使用rasburicase（重组尿酸氧化酶）的安全性和有效性的”。

2001年5月到2002年6月间，100名病人参加了rasburicase用于侵入性NHL诱导化疗中高尿酸血症防治安全性和有效性的试验。其中79人为弥漫性大B细胞淋巴瘤，6人为间变性大细胞淋巴瘤，8人为外周T细胞淋巴瘤，5人由无痛性淋巴瘤转化而来，1人为Burkitt淋巴瘤，1人为成淋巴细胞性淋巴瘤。化疗前，11%的病人有高尿酸血症（尿酸> 450 mmol/L或> 7.56 mg/dL），66%的病人乳酸脱氢酶（LDH）增高，其中28%高于1,000 U/mL。

从化疗开始前一天或第一天病人接受rasburicase，0.20 mg/kg/天静脉给予，连续3-7天。所有病人都有反应，没人肌酐水平增加或需要透析。另外，rasburicase还控制住了肌酐外的一些代谢物。

“rasburicase是成年侵入性NHL病人控制UA和预防肿瘤溶解综合征的一个治疗选择”，作者写道，“肾功能得到保留，这是这类病人治疗和并发症防治中的一个重要参数”。 
 

近年来的国内外大量流行病学研究表明,高尿酸血症/痛风的患病率逐年上升,该类疾病已成为威胁人类健康的重要疾病。现就本届ACR/ARHP年会上关于痛风研究的最新进展进行总结。

流行病学特征
 
近20余年来,痛风患病率不断攀升
 
本届ACR年会上报告了全美一项最大的卫生计划(Health plans)。该计划在2002年1月1日到2004年3月31日期间进行的调查显示,美国痛风患病率达9.25例/1000人,平均患病年龄为(54.6±13.5)岁,其中82%为男性,普遍合并有高血压(49%)和高脂血症(41%)。
 
英国流行病学调查也显示,在上世纪90年代,痛风患病率显著升高,从1990年的1.19%增至1999年的1.4%。
 
除欧美国家外,亚洲国家痛风和高尿酸血症发病率亦有明显增长。从1991年到2002年,日本男性青少年高尿酸血症患病率从3.5%增至4.5% ,并且血尿酸水平升高与脂代谢紊乱、高血压及肝功能异常显著相关。
 
2003年我国南京市的调查结果显示,高尿酸血症患病率高达13.3%,与欧美地区的2%~18%持平,而痛风的患病率高达1.33%。
 
遗传学研究进展
 
痛风易感基因染色体定位:染色体4q25 区
 
目前,对于原发性高尿酸血症和痛风是多基因遗传病这一观点基本达成共识。Cheng等应用家系连锁分析方法,对21个台湾土著民族痛风家系、共91 例患者进行了痛风易感基因染色体定位研究,发现痛风的易感基因定位于染色体4q25 区。这是国际上首次应用全基因组扫描方法对痛风易感基因进行染色体定位。

 
治疗进展
 
新痛风治疗药物疗效更好,安全性,为痛风治疗带来可喜的前景。
 
1. 血尿酸水平越高,年发作率越高,每次发作的治疗费用也越高。
 
痛风的生化基础是高尿酸血症,在患者急性发作控制后必须积极寻找引起高尿酸血症的原因,并进行长期的降尿酸治疗,目的是预防尿酸盐进一步沉积所引起的关节及器官损害,并促进已沉积的尿酸盐晶体溶解。预防痛风急性发作,目标是将血尿酸(sUA)降至<356 μmol/ L (<6.0 mg/dl)。
 
本届ACR年会上报告了美国的一项临床研究,该研究分析 2237例老年痛风患者血尿酸(sUA)水平与临床转归及医疗费用的相关性。患者平均72.4岁。
 
在sUA水平<6.0 mg/dl、6.0~8.99 mg/dl和≥9 mg/dl的患者中,痛风每次发作的相关费用分别为195美元、486美元和790美元。
 
回归分析显示,患者sUA水平增高>6.0 mg/dl,平均每年痛风发作次数增加11.9%,痛风发作年发生率与患者sUA水平相关性比值比(OR)增高1.20。
 
因此,该研究表明,严格控制痛风患者sUA水平可显著减少痛风发作的发生,并显著降低相关的卫生保健费用。但必须强调的是,降尿酸治疗是连续、长期的,甚至需终生接受治疗。
 
2. 患者治疗依从性需进一步提高。
 
全美一个最大的卫生计划调查显示,别嘌呤醇是最常用的痛风药物,但患者依从性较差,不良反应多见。而且在一直接受别嘌呤醇治疗的患者中,有一大部分患者并没达到控制sUA的目标值(<6.0 mg/dl)。这提示仍需要改善目前痛风治疗方案和痛风药物的依从性。
 
3. Febuxostat治疗对别嘌呤醇过敏的痛风患者
 
Febuxostat(TMX267)是一种新型非嘌呤类的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂。本届年会上也报告了febuxostat用于治疗对别嘌呤醇过敏痛风患者的临床试验,研究者观察治疗48个月的结果,并评估长期每天应用febuxostat的疗效,这是目前关于febuxostat治疗痛风时间最长的临床试验。
 
在116例患者中,男性占91%,白人占85%,平均年龄为53岁(23~78岁)。所有剂量组(febuxostat 40 mg/d、80 mg/d和120 mg/d)中,治疗的第1年、第2年、第3年和第4年sUA<6.0 mg/dl的患者比例分别为78%、76%、84%和90%。治疗2年和持续治疗超过4年,需要治疗的痛风发作发生率显著降低。所有治疗组中最常见的治疗相关不良事件是腹泻、胃肠道功能紊乱、头痛、肝功能异常和高脂血症。在这些病例中,febuxostat治疗降低sUA和维持sUA<6.0 mg/dl的疗效持续至48个月,痛风发作和痛风石减少也持续至48个月。
 
4. 重组黄曲霉菌尿酸酶——拉布立酶
 
尿酸酶(尿酸氧化酶)可将尿酸分解为尿囊素,从而有效地降低血清尿酸水平。人类缺乏尿酸酶,拉布立酶(rasburicase)是重组的黄曲霉菌尿酸酶,在美国已被批准用于癌症儿童化疗时的降尿酸治疗。
 
本届ACR年会首次报告拉布立酶治疗10例伴痛风石、并对别嘌呤醇不能耐受(50%)或无效(50%)的痛风患者的安全性和疗效研究。
 
大部分患者(80%)有轻度肾损害,肌酐清除率为(27.08±7.1)ml/min,40%患者有肾结石或尿酸性肾病。患者每月接受静脉注射拉布立酶(0.2 mg/kg)治疗。在拉布立酶治疗前,患者平均尿酸水平是(608.1±110.7)mol/L,在治疗第6个月时,所有患者的尿酸水平都维持在360 mol/L以下。研究结果显示,拉布立酶在痛风的治疗安全性好,而且患者的耐受性也较好。
难治性痛风石痛风的治疗

痛风是尿酸钠从超饱和的细胞外液沉积至关节、滑膜或其他组织和器官引起的临床综合征，包括关节炎、痛风石、尿酸性肾结石和痛风性肾病。难治性痛风石性痛风是急性痛风性关节炎反复发作数年后所造成的，多表现为慢性、多发性、破坏性关节炎伴痛风石形成和(或)尿酸性肾结石。这类患者随痛风患病率的增高和发病低龄化而不断增多，且病情较重，对现有药物疗效差或不耐受，治疗难度大，故如何有效治疗是风湿病医师所面临的重大课题。

一、有效控制血尿酸水平

难治性痛风石痛风的生化基础是高尿酸血症，故治疗的关键是有效控制血尿酸水平，其控制目标值为<356μmol/ L (<6.0 mg/dl)。除去除引起高尿酸血症原因、坚持低嘌呤饮食、忌酒(尤其是啤酒)和改变不健康生活方式外，还应行连续、长期、甚至终生的降尿酸治疗，以预防尿酸盐进一步沉积引起关节及器官损害，并促进已沉积的尿酸盐晶体溶解。

1．传统降尿酸药

传统降尿酸药物中，适于难治性痛风石痛风治疗的药物主要为通过抑制黄嘌呤氧化酶而使尿酸生成减少的别嘌醇，而另一类促进尿酸排泄的药物如丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴马龙多因患者存在大量痛风石或较严重的肾功能不全(肌酐清除率<50 ml/min)而不适于使用。

别嘌醇有效剂量范围为50-300mg/d，常规从小剂量（0.1g, 1次/日），每2周递增0.1g/d，直至0.1g，3次/日，维持量不超过0.6g/d，剂量需根据血尿酸水平进行调整。对于有肾功能不全者，剂量应相应降低，如肌酐清除率为60-89 ml/min、30-59 ml/min和10-29 ml/min，应分别调整为200 mg/d、100 mg/d和50-100 mg/d。而肌酐清除率< 10 ml/min者，使用需很谨慎。注意避免与硫唑嘌呤一起使用。

10%~15%的别嘌醇使用者可出现过敏性皮疹和药物热，0.4%的患者可出现致命过敏反应如毒性上皮溶解坏死和剥脱性皮炎等，其他不良反应包括胃肠反应、骨髓抑制和肝功损害等。轻度皮肤超敏反应者，可行脱敏疗法。

2．新型降尿酸药

不少患者对别嘌醇过敏、无效或不能耐受。近年来，已有多种新型降尿酸药陆续上市，为难治性痛风石痛风患者带来了福音。

（1）非布索坦（Febuxostat）：这是一种特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂。与别嘌醇相比，非布索坦阻止痛风发作的疗效及药物不良反应的发生率相似，但抑制尿酸生成强度更高。研究显示，非布索坦能在2周内明显降低尿酸水平，近60％的患者能在3个月内达到治疗目标，即血尿酸水平降到6mg/dl。其使用方法为，每日1次，每次80mg 或120mg口服。该药主要通过肝脏代谢，不依赖肾排出，故不适合于肝功能损害者，而对轻中度肾功能不全者安全有效。最常见的副作用是肝功能异常、腹泻、头痛、恶心、呕吐、腹痛、头晕、关节痛和肌肉骨胳症状。

（2）尿酸氧化酶：主要有拉布立酶(rasburicase) 和聚乙二醇尿酸酶(PEG-uricase)两种，能分解尿酸成为易于分泌排出的尿囊素，有效降低血尿酸水平。人类因缺乏功能性尿酸酶而易发生痛风。拉布立酶是一种重组的黄曲霉菌尿酸酶。Richette等报道，10例患者经拉布立酶0.20 mg/kg/月静注治疗6个月后，平均血尿酸从治疗前的（612.6±162.4）mmol/l降至（341.2 ±91.8）mmol/l，且2例患者的痛风石缩小。另有研究证实，拉布立酶可替代别嘌醇应用于肾功能衰竭者。不过，拉布立酶的抗原性较强，长期使用易致过敏，从而限制了长期应用。

聚乙二醇尿酸酶的抗原性较低，对聚乙二醇尿酸酶进行的I期临床试验发现，每2-4周静脉注射1次，每次4-12mg，能使患者的血尿酸控制在6mg/dl以下。血尿酸水平降低速度快，静脉注射24-72h后即可降至正常以下。不过有部分患者产生抗聚乙二醇-尿酸酶的IgG 抗体（多为IgG2型和特异针对聚乙二醇），使得聚乙二醇尿酸酶清除加快，作用时间缩短，短期内未见过敏反应。为期12周的Ⅱ期临床试验也证实该药可明显而持续地降低血尿酸，目前正在进行两项III 期临床实验。

尿酸氧化酶制剂的主要不良反应是发热、贫血及过敏等，长期使用的危险性和益处仍需进一步评价。有人认为这类药可能适于短期用以快速降低尿酸贮存池（诱导缓解期），而长期的维持治疗最好换为其他降尿酸药 。

以上传统和新型的降尿酸药物普遍易诱发痛风的发作，尤其是后者诱发比率更高。如尽管预防性使用秋水仙碱(0.6 mg，每日1-2次)或非甾类抗炎药，仍分别有约70％的拉布立酶使用者和80%（8/10）的非布索坦使用者出现痛风发作，这种危险性至少在开始治疗的头1年内是明显增高的，这也是临床医生所要面对和解决的问题。

3. 兼有治疗合并症的降尿酸药

氯沙坦和氨氯地平兼有降尿酸和降压药作用，对于有高血压的痛风石痛风患者可考虑使用。由于其作用较弱，常与其他降尿酸药联用。

非诺贝特（Fenofibrate）兼有降尿酸和降血脂作用，对于同时有高血脂的痛风石痛风患者可选择使用。据Feher等报道，经用别嘌醇300~900 mg/d治疗3个月以上疗效不佳的10例男性痛风石性痛风患者，加用非诺贝特200mg/d治疗3周后，血尿酸较前明显降低（较前降低19%，P=0.004)，尿酸清除率较前增高36%，胆固醇和甘油三酯水平也有下降，不过停药3周后血尿酸又有反弹。

二、有效控制症状的发作

1．减少诱发因素

关节内痛风晶体表面有一层保护性蛋白外衣（含IgG、补体成分和脂蛋白），当手术、麻醉、严重内科病、饥饿诱导的体重下降及狂饮酒等均可导致静止的晶体表面上的保护性蛋白外衣脱落，或使关节内痛风石破裂暴露出新的表面而诱发发作。同样，血尿酸水平的增高如肾功不全和使用利尿剂等也可导致新的晶体形成，出现痛风的发作，因此，教育患者避免诱发因素很重要。

2．控制急性发作

非甾类抗炎药或激素是控制急性发作的一线药，选前者还是后者主要根据患者所合并的疾病。任何非甾类抗炎药均有效。吲哚美辛是第一个应用于痛风治疗的非甾类抗炎药，其他有效的药物包括双氯芬酸、美洛昔康、洛索洛芬、萘普生和舒林酸等。使用越早，越能有效控制症状，发作的头1-2天应予最大量，症状得到一定缓解后迅速减至常规量，疗程4-10天。但对于无明显间歇期或正在使用强力降尿酸药者，则需持续使用非甾类抗炎药或秋水仙碱4~6周，甚至半年以上。老年人、肾功不全、心功不全、消化道溃疡、肝功损害或用抗凝药者应慎用或禁用非甾类抗炎药。有报道，依托考昔（etoricoxib）作为一种新型选择性环氧合酶2抑制剂，治疗痛风的疗效与吲哚美辛相似，而胃肠道不良反应发生率明显降低。

糖皮质激素可有效治疗痛风急性发作，尤其适于有肝肾功能不全而无糖尿病的患者。如果仅有1-2个关节受累，关节内注射长效激素如复方倍他米松或曲安奈德既可有效缓解症状，也可将不良反应发生率降至最低。注射前需排除关节内感染。对于多关节受累者可肌注甲强龙 1次80-120mg，也可口服泼尼松0.5mg/kg 2-3天，之后每1-2天减少5mg，10-14天渐减完。糖皮质激素不适于长期使用。促肾上腺皮质激素（ACTH）曾也用于急性发作的治疗，一般为40IU肌注，8小时后重复1次，疗效与一日3次的50mg吲哚美辛相似。但因ACTH需重复注射，且不能用于曾全身性使用过激素导致肾上腺轴受抑制者，故目前基本上被全身性使用激素所替代。

秋水仙碱是治疗发作的有效二线药，目前仅限于口服治疗，最好在发作头24h内使用，常规量为0.6 mg口服，每日2-3次，根据肾功调整剂量：肌酐清除率> 50 mL/min、35-50 mL/min和10-34 mL/min时，其剂量分别为0.6 mg，每日2次、0.6mg，每日1次及0.6 mg，每2-3天1次。肌酐清除率<10 mL/min或有严重肝损害者应禁止使用，以防产生骨髓抑制和神经性肌病。老年人的剂量也应相应减少。最常见的不良反应是恶心、呕吐和腹泻，发生率约80%。

    多数的难治性痛风石性痛风经上述药物能控制痛风的急性发作，不过确有部分患者即使使用包括鸦片样止痛药物也无法控制发作。对于这部分患者可考虑使用生物制剂包括抗TNF 和白细胞介素-1制剂。2004年Tausche等应用Etanercept 成功治疗1例复发性难治性严重痛风石性痛风关节炎患者。最近Alexander 等对经标准抗炎止痛治疗无效或不能耐受的10例难治性痛风石痛风患者进行的开放性研究显示，应用白细胞介素-1受体阻滞剂anakinra，100 mg/d皮下注射3天后，所有患者的关节症状得到快速缓解，未发现不良反应，不过其疗效和安全性尚需要进一步的对照研究。