| Arranon（Nekarabine）—白血病和淋巴瘤治疗希望药
葛兰素史克公司宣布，FDA已批准其化疗新药奈拉滨(nelarabine，Arranon)用于至少2种化疗方案治疗无效或治疗后复发的T细胞急性淋巴细胞性白血病或淋巴瘤。
基于在2项Ⅱ期临床研究中，所有标准治疗无效患者接受本品治疗后获得的完全缓解率，本品获得了FDA授予的加快审批资格。这一特殊审批程序一般仅授予治疗严重或危及生命疾病，或其他指向未满足医疗需求的药物。本品的上市后评价将验证和确定的本品临床益处，主要由一项随机多中心Ⅲ期临床研究来完成，主要终点为4年内的无事件存活率和巩固治疗后微量残存病灶量。
在美国每年约有1600成人或儿童被诊断为T细胞急性淋巴细胞性白血病或淋巴瘤，其中有一部分对现有疗法不敏感，对这些患者目前没有一种标准疗法，他们的预后也很差。“本品对于罹患这种罕见但致命疾病的患者来说代表了一种新希望，”GSK肿瘤和急救部副总裁Kevin·Lokay说，“作为GSK在未来几年中计划推出的一系列创新的抗肿瘤药物中首个产品，本品的上市是1个重要的里程碑，为我们未来的抗肿瘤业务展现了值得期待的前景。”
ARRANON - nelarabine injection
GlaxoSmithKline LLC
ARRANON®
(nelarabine)
Injection
FOR INTRAVENOUS USE
ARRANON - 与nelarabine注射
葛兰素史克公司
ARRANON ®
（与nelarabine）
注射
静脉使用
警告
ARRANON（与nelarabine）注资管理下，由医生在癌症化疗药物的使用经验丰富的监督。该产品是用于静脉使用。
神经活动：严重的神经活动已报告的ARRANON使用。这些事件包括精神状态改变包括严重嗜睡，中枢神经系统的影响，包括抽搐，麻木和周围神经病变，并从汽车的弱点和麻痹感觉异常不等。也有与脱髓鞘相关的事件报告，并在外观上提升格林巴利综合征相似的周边神经病变。
从这些事件完全恢复并不总是发生与与ARRANON停止治疗。对神经系统的活动密切监测强烈推荐，ARRANON应为国家癌症研究所常见毒性标准2级以上的神经活动停止。
描述
ARRANON（与nelarabine）是一种亲脱氧鸟苷类似物的抗癌药物，9 -β-的D - arabinofuranosylguanine（阿糖胞苷克）。
对于与nelarabine化学名称为2 -氨基- 9 -β-的D -阿糖呋喃糖- 6 -甲氧基第9H -嘌呤。它的分子式C11H15N5O5和一个分子量297.27。与nelarabine具有以下结构式：
与nelarabine略溶于溶于水和融化分解209 °和217之间° C的
ARRANON注射液是作为一个明确的，无色，无菌溶液的玻璃小瓶。每小瓶含有250毫克与nelarabine（每毫升5毫克与nelarabine）和无效成分氯化钠50毫升水（每毫升4.5毫克）注射，美国药典。 ARRANON是用于静脉滴注。
盐酸和氢氧化钠可能被用来调整pH值。溶液的pH值范围为5.0至7.0。
临床药理学
作用机制
与nelarabine是亲的脱氧鸟苷类似物9 -β-的D - arabinofuranosylguanine（阿糖胞苷- G）的药物。与nelarabine是甲基化的腺苷脱氨酶（ADA）的对Ara - G的，单一的脱氧鸟苷激酶和脱氧胞苷激酶磷酸化，随后转化为积极5' -三磷酸腺苷，阿糖胞苷的GTP。阿糖胞苷- GTP的积累在白血病的原始允许掺入到脱氧核糖核酸（DNA）的，导致DNA合成，抑制细胞死亡。其他机制可能有助于与nelarabine细胞毒性和全身毒性。
药代动力学
难治性白血病或淋巴瘤的成年患者的药代动力学研究表明，与nelarabine和ARA - G是迅速淘汰血浆半衰期为30分钟和3小时，分别生活在1500 mg/m2与nelarabine剂量。没有药代动力学数据在儿科病人可在每日一次剂量650 mg/m2与nelarabine。等离子体阿糖胞苷- G的Cmax分别值一般发生在与nelarabine输液结束，并普遍高于与nelarabine的Cmax值，这表明快速，广泛地与nelarabine转换对Ara - G的。平均血浆与nelarabine和ARA - G的的Cmax值分别为5.0 ± 3.0微克/毫升和31.4 ± 5.6微克/毫升，分别经过1500 mg/m2与nelarabine剂量超过2小时，成人患者输注。曝光对Ara - G的（AUC）的37倍高于第1天与nelarabine为后与nelarabine 1500 mg/m2剂量静脉输注（162 ± 49μg.h/毫升和4.4 ± 2.2μg.h/毫升，分别） 。可比的Cmax和AUC分别获得1到5天之间与nelarabine在拟议与nelarabine成人剂量为1500 mg/m2，表明经过多次给药的药代动力学与nelarabine单剂量预测。有不适合的Ara - G的第一天之间作出比较和第五天足够的数据。经过1500 mg/m2，平均为阿糖胞苷的GTP细胞内成人剂量的Cmax与nelarabine内出现3至25小时，第1天。暴露量（AUC）与细胞内的Ara -鸟苷酸的532倍和14倍的与nelarabine比阿糖胞苷- G的（即高于高2,339 ± 2,628μg.h/毫升和4.4 ± 2.2μg.h/ mL和162 ± 49微克.h /毫升，分别）。由于阿糖胞苷的GTP细胞内平者让延长，其消除半衰期无法准确估计。
结合第一阶段在104至2,900 mg/m2与nelarabine剂量药代动力学数据表明，平均清除率与nelarabine（CL）的约30％的儿童患者明显高于成人患者（259 ± 409与197 ± 189 L/h/m2 L/h/m2，分别）（66例成人，22例患儿）第1天。对阿糖胞苷- G的（以Cl / F）的间隙比较明显，两组之间（10.5 ± 4.5 L/h/m2在成人患者和11.3 ± 4.2患儿L/h/m2）第1天。
与nelarabine和ARA - G是广泛分布于整个身体。具体来说，与nelarabine，VSS的值分别为197 ± 216和213 ± 358 L/m2 L/m2成人和儿童患者，分别为。对于阿糖胞苷克，VSS的/ F值分别为50 ± 24和33 ± 9.3 L/m2 L/m2成人和儿童患者，分别为。
与nelarabine和ARA - G是没有实质性的约束人类血浆蛋白在体外“（<25％），和有约束力的是与nelarabine或阿糖胞苷- G的浓度为600μm的独立。
代谢：新陈代谢的主要途径为与nelarabine为O -去甲基化腺苷脱氨酶形成的Ara - G，其经过水解形成鸟嘌呤。此外，一些与nelarabine水解成甲基，这是O -去甲基化，形成鸟嘌呤。鸟嘌呤是N -脱氨基形成黄嘌呤，这是进一步氧化产生尿酸。在环形成的尿囊素进一步氧化的结果之后尿酸开幕。
排泄：与nelarabine和ARA - G是部分地消除了肾脏。平均与nelarabine和ARA - G的尿排泄为6.6 ± 4.7％和27 ± 15管理的剂量，分别为28％的成年患者，在之后的第1天与nelarabine输液24小时。肾清除率平均为24 ± 23 L的与nelarabine / h和6.2 ± 5.0升/阿糖胞苷- G的H在21个成人患者。
特殊人群
性别：性别并没有对与nelarabine或阿糖胞苷- G的药代动力学的影响。
种族：大部分的病人参加了第一阶段的研究是白人。在一般情况下，与nelarabine平均清除量和分配价值往往会在白人高（63例）比黑人（约10％）（15例）。与此相反的是阿糖胞苷- G的真实，平均表观清除量和分配价值往往会在低于白人，黑人（约15-20％）。在安全性或效力并无差异这些集团之间。
老年医学：年龄并没有对与nelarabine或阿糖胞苷- G的药代动力学的影响。肾功能降低，这是更常见于老年人，可减少阿糖胞苷- G的间隙（见注意事项，老年使用）。
儿科：无药代动力学数据是在儿童患者可在每日一次剂量650 mg/m2与nelarabine。结合第一阶段在104至2,900 mg/m2与nelarabine剂量药代动力学数据表明，平均清除率与nelarabine（CL）的约30％的儿童患者明显高于成人患者（259 ± 409与197 ± 189 L/h/m2 L/h/m2，分别）（66例成人，22例患儿）第1天。对阿糖胞苷- G的（以Cl / F）的间隙比较明显，两组之间（10.5 ± 4.5 L/h/m2在成人患者和11.3 ± 4.2患儿L/h/m2）第1天。
与nelarabine和ARA - G是广泛分布于整个身体。具体来说，与nelarabine，VSS的值分别为197 ± 216和213 ± 358 L/m2 L/m2成人和儿童患者，分别为。对于阿糖胞苷克，VSS的/ F值分别为50 ± 24和33 ± 9.3 L/m2 L/m2成人和儿童患者，分别为。
肾功能损害：对与nelarabine和ARA - G的药都没有具体研究renally受损或血液透析病人。与nelarabine排出的一个小范围内（5至10％的剂量管理）肾脏。阿糖胞苷- G是由分泌在更大的范围（20至30％的剂量管理与nelarabine）肾脏。患者被分为3组：正常与CLcr“80毫升/分钟（n = 67人），与CLcr = 50-80毫升/分（15例）温和，与CLcr”50毫升/分钟（不适用中度= 3 ）。平均表观清除阿糖胞苷- G的率（CL / F）为15％和40％的轻，中度肾功能不全，分别降低患者，比正常肾功能（见注意事项及剂量和管理）的病人。在安全性或效力并无差异。
肝功能不全：对与nelarabine的肝功能障碍的药代动力学的影响尚未得到评估。
药物相互作用
与nelarabine和ARA - G的不显着抑制人类肝细胞色素P450同工酶1A2的，2A6的，2B6，2C8，2C9，2C19等，2D6，或前往与nelarabine和ARA - G的浓度高达100μM的体外3A4的活动。
氟达拉滨30局以4小时前一种与nelarabine 1200 mg/m2输注30分钟不影响输液12例难治性白血病患者与nelarabine，阿糖胞苷- G或阿糖胞苷-鸟苷酸的药代动力学mg/m2。
临床研究
的安全性和有效性进行了评价ARRANON两个开放标签，单臂，多中心研究。
儿科临床研究
的安全性和疗效在儿科患者进行了研究ARRANON由儿童的肿瘤学组（焦炉煤气P9673）进行了临床试验。本研究包括21岁的病人年轻，谁曾复发或难治性T细胞急性淋巴细胞白血病（T - ALL）或T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T型）一起。八十四（84）患者，39人曾接受二次以上的诱导方案，分别与650 ARRANON管理超过1小时，连续5天每天静脉滴注mg/m2/day每21天重复治疗（见表1） 。谁经历患者体征或症状或2级更大的治疗神经系统毒性反应是从ARRANON停止进一步的治疗。
成人的临床研究
的安全性和疗效的成人患者进行了研究ARRANON由癌症和白血病B组（CALGB）进行了临床试验。本研究包括39治疗的患者，有28谁的T细胞急性淋巴细胞白血病（T - ALL）或T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T型）一起，民政事务总署复发难治以下或至少是前两个诱导方案。 ARRANON 1500 mg/m2是管理的日子一，三静脉注射超过2小时5每21天重复。谁经历患者体征或症状或2级更大的治疗神经系统毒性反应是从ARRANON停止进一步的治疗。 17例的T - ALL的诊断，有11个一组T - LBL的诊断。对于事先归纳≥2例，年龄范围为16-65岁（平均34岁），大多数患者为男性（82％）和白种人（61％）。患者中枢神经系统（CNS）的病没有资格。
在这项研究中完全反应（CR）的定义为骨髓原始计数≤5％，无其他疾病的证据，以及周边血球计数全面复苏。没有完整的血液恢复完全缓解（CR *）也评估。对于谁收到≥2之前归纳患者的研究结果显示在表3。
适应症
ARRANON被用于与T细胞急性淋巴细胞白血病患者和T -细胞淋巴母细胞淋巴瘤的疾病没有回应，或有复发以下至少两个疗程化疗待遇。这种使用是基于完全反应的诱导。随机试验证实可以增加存活率，或是其他临床效益尚未进行。
禁忌
ARRANON谁是禁忌的患者有过敏历史与nelarabine或ARRANON任何其他组件。
警告
ARRANON管理下，应在使用抗肿瘤治疗经验的医师的监督。
神经系统事件（见黑框警告）
ARRANON是一个强有力的具有潜在毒副作用显着的抗肿瘤剂。神经毒性是与nelarabine剂量限制性毒性。接受治疗的患者与ARRANON应密切观察体征和神经毒性症状。
常见症状及与nelarabine相关的神经症状包括嗜睡，精神错乱，抽搐，共济失调，感觉异常，以及感觉减退。严重的神经毒性可表现为昏迷，癫痫持续状态，脑脊髓脱髓鞘，神经病变的表现或上升到格林巴利综合征相似。
鞘内注射治疗的患者化疗或放疗与颅以前以前，或同时可在神经系统不良事件的风险增加。见剂量和用法。
妊娠D类
ARRANON可能会对胎儿造成伤害时管理，以一名孕妇。在北京有许多孕妇ARRANON没有研究。当与对照组相比，在器官发生期与nelarabine行政当局所引起的发病率增加，胎儿畸形，异常，在家兔和变化的剂量≥360 mg/m2/day（8小时静脉滴注，约四分之一的成年人比上一毫克剂量/平方米计算），这是最低剂量测试。腭裂被认为在获得3600 mg/m2/day（约2倍的成人剂量），在给定的缺席pollices≥1200 mg/m2/day（约四分之三的成人剂量）兔（数字）兔子，而没有胆，如果没有配套肺肺叶，融合或额外sternebrae和延迟骨化，看到在所有剂量。孕产妇和胎儿体重降低体重分别给予3600 mg/m2/day（约2倍的成人剂量）兔，但不能占在这个或低剂量的管理出现畸形的发生率增加。如果此药在怀孕期间使用，或者如果病人怀孕而服用此药的病人应警告说，对胎儿的潜在危险。生育功能的女性应尽量避免怀孕，而接受治疗的ARRANON。
注意事项
血液
白细胞减少，血小板减少，贫血，白细胞减少，中性粒细胞减少性发热，包括使用nelarabine已与相关。全血血小板计数，包括应定期监测（见不良反应和用法用量）。
一般
患者接受ARRANON应接受静脉滴注按标准为高尿酸血症在肿瘤溶解综合征的风险管理病人的医疗实践。应考虑到在别嘌呤醇在高尿酸血症的高危病人使用。
对免疫功能低下患者活疫苗当局应加以避免。
患者信息
由于患者接受治疗，可能会遇到与nelarabine嗜睡，他们应注意对操作危险机械，包括汽车。
患者应指示医生联系，如果他们遇到新的或恶化的周围神经病变症状（见警告和用法用量）。这些迹象和症状包括：刺痛或手指，手，脚趾，或脚麻木;与精细动作，如钮扣服装协调工作难度;不稳，行走时，虚弱而从低椅子上，在爬楼梯的弱点;增加而跳闸走在凹凸不平。
患者应指示缉获已经知道发生在患者接受与nelarabine谁。如果发作时，医师管理ARRANON应及时告知。
谁患者出现发热或感染的迹象，而对医生的治疗应及时通知他们。
患者应尽量使用有效的避孕措施，以防止怀孕，并避免在处理与ARRANON母乳喂养。
药物相互作用
与nelarabine和ARA - G的不显着抑制人类肝细胞色素P450同工酶1A2的，2A6的，2B6，2C8，2C9，2C19等，2D6，或前往与nelarabine和ARA - G的浓度高达100μM的体外3A4的活动。
有证据表明，在体外pentostatin是腺苷脱氨酶的强抑制剂。这可能导致在亲药物与nelarabine转化为有效成分减少，因而导致了在与nelarabine和/或改变疗效两种药物副作用情况减少。在与腺苷脱氨酶抑制剂，如pentostatin，组合与nelarabine政府，不推荐。
致癌，诱变，生育障碍
致癌性与nelarabine测试尚未完成。然而，与nelarabine是在L5178Y/TK诱变进行测试时，小鼠淋巴瘤细胞在体外和无代谢活化。没有研究已在动物身上进行毒性评估潜在的或对生育的影响。对人类生育的影响尚不清楚。
怀孕
妊娠D类（见警告。）
哺乳母亲
目前还不知道是否与nelarabine或阿糖胞苷G是人乳中排出。因为许多药物在人乳和排泄的潜力，因为在从ARRANON哺乳期婴儿的严重不良反应，应停止哺乳妇女谁正在接受ARRANON治疗。
儿童用药
（见临床研究，儿科临床研究）。
老人使用
临床研究的ARRANON不包括65岁及以上的病人足量的编号，以确定它们是否响应来自不同的年轻患者。在探索性分析，年龄的增加，特别是年龄65岁以上，似乎是与神经系统的不良反应率增加有关。
利用Renally损伤患者
阿糖胞苷- G的间隙减少为肾功能下降（见临床药理学）。由于这种药物的不良反应的风险可能会出现严重的肾功能损害（CLcr“30毫升/分）患者更大，这些患者应密切监测不良反应时，ARRANON治疗（见用法用量）。
利用Hepatically损伤患者
关于对与nelarabine肝功能不全的药代动力学的影响尚未得到评估。由于这种药物的不良反应的风险可能会出现严重的肝功能障碍（胆红素> 3.0毫克/分升）患者更大，这些患者应密切监测时ARRANON治疗毒性。
不良反应
ARRANON，研究了459例一期和二期临床试验。该建议的ARRANON剂量的安全性是基于数据的103例患者和成人在CALGB 19801和成人慢性淋巴细胞白血病的研究（PGAA2003）谁与建议的治疗剂量和治疗的时间表。为儿童的安全性是基于数据儿科从84例患者在研究谁是焦炉煤气P9673与建议的治疗剂量和治疗的时间表。
最常见的不良事件的因果关系，无论小儿患者，有血液病（贫血，白细胞减少，中性粒细胞和血小板减少症）。在儿科病人的非血液学不良反应，最常见的事件报告为头痛，转氨酶水平升高，血钾降低，降低血白蛋白，血胆红素升高，呕吐。
最常见的不良事件的因果关系，无论大人，有乏力，胃肠道（GI）的障碍（恶心，腹泻，呕吐和便秘）;血液病（贫血，中性粒细胞减少，血小板减少），（咳嗽，呼吸困难）呼吸系统疾病;神经系统疾病（嗜睡，头晕）和发热。
最常见的不良事件由系统器官分类，不论因果关系，包括严重或危及生命的事件（NCI的常见毒性标准3级或4级）和致命的事件（5年级）如表4所示为儿科患者和表5成人患者。
其他神经活动
也有与脱髓鞘相关的事件和提升在外观上格林巴利综合征相似的周围神经病变的报告。
从其他不良反应临床方案
除了从关键的临床试验的安全数据，肿瘤溶解综合征已被观察（见注意事项，一般）。
过量
没有任何已知的ARRANON过量的解毒剂。据预测，过量会导致严重的神经毒性（可能包括瘫痪，昏迷），骨髓抑制，并有可能死亡。在过量的情况下，具有良好的支持治疗的临床实践相一致，应提供。
与nelarabine已在临床试验管理最多为2900 mg/m2剂量天1，3和5比2的成年患者。在对天1，3给出2200 mg/m2的剂量，5每21天，2例3级提升的重要感觉神经病变。 2例患者的MRI检查结果与评估显示，在颈椎脱髓鞘进程相一致。
单一静脉4,800 mg/m2致死剂量为猴子，并与中枢神经系统症状，包括减少/浅呼吸，减少反射，并松弛肌肉张力有关。
剂量和用法
政府的准备工作
ARRANON不稀释前管理。适当剂量的ARRANON转移到聚氯乙烯（PVC）输液袋或玻璃容器，作为成年病人两小时的输液和在儿科患者一小时输注。
给药前，检查药品目测颗粒物和变色。
成人剂量
建议成人的ARRANON剂量是1500 mg/m2管理的日子一，三静脉注射超过2小时，每21天重复5。 ARRANON是管理的稀释。
小儿用量
推荐的剂量为650 ARRANON儿科mg/m2管理超过1小时，连续5天每天静脉滴注，每21天重复。 ARRANON是管理的稀释。
对成人和儿童患者的治疗建议的时间还没有明确的结论。在临床试验，治疗一般持续到有疾病进展的证据，患者无法接受的毒性，患者变成了骨髓移植的候选人，或病人不再继续从治疗中获益。
支持护理
适当措施（例如，水化，碱化尿液，并与别嘌呤醇预防）必须采取预防肿瘤溶解综合征的高尿酸血症。
调整剂量
ARRANON应当停止对癌症研究所常见毒性标准2级以上的神经活动。剂量可能会延迟其他毒性包括血液毒性。
特殊人群调整剂量
ARRANON尚未研究患者肝，肾功能不全（见注意事项）。
注意事项
稳定性 | 
