艾替班特预填充注射剂(Firazyr,icatibant)

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	软件语言：	简体中文	更新时间：	2011-11-23
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　　HAE是由于一种称为C1抑制剂的蛋白水平低或功能障碍引起的，这种蛋白涉及免疫系统的调节和凝血通路的功能。病人通常有该病的家族史。美国的HAE患者不到3万人。

　　HAE病人可出现手、足、四肢、面部、肠道、喉头或气管的快速水肿，这可能导致毁容、失能或死亡。消化道水肿可引起腹痛、恶心和呕吐，而呼吸道水肿则使病人有窒息的危险。

　　美国FDA药物评价与研究中心药物评价Ⅱ办公室主任Curtis Rosebraugh说：“Firazyr给治疗HAE急性发作提供了一个新选择，因其能通过在腹部注射自我给药，病人可在意识到HAE急性发作时自我治疗。”

　　Firazyr的安全性和有效性在3项对照临床试验（开放标签扩展期）中得到证实，试验中225例病人接受了1076剂30 mg的Firazyr。接受Firazyr治疗的病人至症状缓解的中位时间为2小时，而用安慰剂者接近20小时。

　　在美国Firazyr是获准用于治疗HAE发作的第三个药物。2009年10月，FDA批准Berinert治疗HAE的面部和腹部发作，2009年12月，Kalbitor获准用于治疗≥16岁病人的HAE急性发作。

　　FDA批准了Firazyr的病人用药指导，包括注射说明。Firazyr最常见的副作用是注射部位反应、发热、肝酶升高、眩晕和皮疹。

为皮下使用FIRAZYR (艾替班特icatibant)注射剂
美国初始批准：2011

适应证和用途
FIRAZYR是一种缓激肽B2受体拮抗剂适用于18岁和以上成年遗传性血管水肿(HAE)急性发作的治疗。(1)

剂量和给药方法
（1）30 mg腹部区皮下注射。 (2.1)
（2）如反应不适当或症状复发，在间隔至少6小时另注射30 mg。(2.1)
（3）24小时内不要给予超过3次注射。(2.1)
（4）患者认识到一次HAE发作可自身给药。(2.2)

剂型和规格
注射：10 mg/mL (3)

禁忌证
无 (4)

警告和注意事项
（1）喉发作：用FIRAZYR治疗后的喉发作，建议患者患者立即求医。(5.1)

不良反应
最常报道不良反应是注射部位反应，在临床试验中几乎所有患者(97%)发生。其它常见不良反应发生率大于1%患者包括发热, 转氨酶升高, 眩晕,和皮疹。(6.1)

为报告怀疑不良反应联系Shire Human Genetic Therapies在OnePath® 电话# 1-866-8880660或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch

特殊人群中使用
（1）老年 患者显示对icatiban全身暴露增加。尚未确定老年和较年轻患者间疗效和安全性的差别。(8.5)

完整处方资料

1 适应证和用途
FIRAZYR® (艾替班特)适用于18岁和以上成年急性发作遗传性血管水肿(HAE)的治疗。

2 剂量和给药方法
2.1 推荐给药
FIRAZYR的推荐剂量是30 mg在腹部区域皮下注射给药。如反应不适当或如症状复发可间隔至少6小时另外剂量。在任何24小时期间内可给予不超过3剂。

2.2 给药指导
给药前应肉眼观测颗粒和变色。药物溶液应透明和无色。如产品含颗粒或变色不要给药。

附着提供的25号针头至注射器和旋紧。不要用不同针头。消毒注射部位和通过皮下历时至少30秒给予FIRAZYR。

经医疗保健人员指导训练后患者在认识到HAE发作症状时可自身给予FIRAZYR[见患者咨询资料(17)]。

3 剂型和规格
FIRAZYR注射剂在一预装注射器输送30 mg 艾替班特供应。每个注射器输送浓度10 mg/mL共3 mL溶液。

4 禁忌证
无。

5 警告和注意事项
5.1 喉发作
急性喉HAE发作期间气道阻塞潜在可能，建议患者除立即用FIRAZYR治疗外立即求医在适当医疗保健设备下治疗。

6 不良反应
6.1 临床试验经验
在三项对照试验包括223例患者接受FIRAZYR 30 mg(n=113)，安慰剂 (n=75)，或对比药(n=38)中评价艾替班特的安全性。

纳入研究时平均年龄38岁(范围18至83岁)，64%是女性，和95%是白种人。下面展示描述从两项安慰剂-对照试验，由77例接受FIRAZYR剂量30 mg SC患者，和75例接受安慰剂观察到不良反应。

表1中显示最频繁报道 (发生大于1%患者和用FIRAZYR相比较高率)不良反应。

因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
12.1 作用机制
艾替班特是一种对缓激肽B2受体选择性的竞争性拮抗剂，亲和力与缓激肽相似。遗传性血管水肿是C1-酯酶-抑制剂的缺乏或功能失调所致，凝血因子XII/ 激肽释放酶蛋白水解级联反应的一个关键调节剂导致生成缓激肽。缓激肽是一种血管扩张剂，被认为负责局部化肿胀，炎症，和疼痛HAE特征性症状。艾替班特抑制缓激肽与 B2受体结合和因此治疗HAE急性发作临床症状。

12.2 药效学
健康年轻受试者中缓激肽激发[challenge]后，静脉给予FIRAZYR引起剂量和时间-依赖性缓激肽-诱发低血压，血管扩张，和反射心动过速发展的抑制作用。FIRAZYR静脉剂量0.4和0.8 mg/kg输注历时4小时抑制对缓激肽激发的反应完成输注后共6至8小时。根据暴露-反应分析，皮下30 mg FIRAZYR剂量预计有效对抗缓激肽激发共至少6小时。这些发现的临床意义尚不知道。

在72例健康受试者一项随机化，安慰剂-，和阳性对照(莫西沙星400 mg)四阶段交叉彻底QT研究中评价单次皮下注射30和90 mg FIRAZYR后对QTc间隔的影响。在一项有能力显示检出小效应校正研究中，对最大安慰剂基线校正，基于个体校正法(QTcI)基线校正QTc的单侧 95%可信区间上限，调节关注的阈值为低于10 ms。90 mg剂量是适当代表临床情况的最高暴露。

12.3 药代动力学
用静脉和皮下给予健康受试者和患者的研究中研究FIRAZYR的药代动力学特征。HAE患者与健康受试者中FIRAZYR的药代动力学图形相似。

FIRAZYR 30 mg皮下给药的绝对生物利用度约97%。单次30 mg 剂量FIRAZYR皮下给药至健康受试者(N=96)后，在约0.75小时观察到最高血浆浓度(Cmax)的均数(±标准差)为974 ± 280 ng/mL。单次30 mg剂量后平均浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)为2165 ± 568 ng•hr/mL，在6小时间隔三次30 mg剂量给药后无艾替班特积蓄的证据。皮下给药后，血浆清除率为245 ± 58 mL/min与平均消除半衰期 1.4 ± 0.4小时和稳态分布容积(Vss) 29.0 ± 8.7 L。

艾替班特被蛋白水解酶广泛代谢为无活性代谢物主要在尿中排泄，小于10%剂量以未变化药物排泄。艾替班特不被氧化代谢通路降解，不是主要细胞色素P450(CYP)同工酶(CYP 1A2，2A6，2B6， 2C8，2C9，2C19，2D6，2E1，和3A4)的抑制剂和不是CYP 1A2和3A4的诱导剂。

特殊人群
肝受损
发现健康受试者(n=8)和轻至中度(Child Pugh评分5至8)肝受损患者(n=8)在剂量0.15 mg/kg/day后在3天作为连续静脉输注间FIRAZYR的药代动力学参数有可比性。在另一研究中，在有广范围肝受损受试者中(Child-Pugh 评分7至15)FIRAZYR清除率与健康受试者相似。对肝功能受损患者无需调整剂量[见特殊人群中使用(8.6)]。

肾受损
因为艾替班特的肾清除是次要消除通路，预计肾受损不影响FIRAZYR的药代动力学和因此对FIRAZYR未进行正规的肾受损研究。在10例患者有肝肾综合征(GFR 30-60 mL/min), clearance of FIRAZYR的清除率不依赖于肾功能，艾替班特或起代谢物血浆水平与正常肾功能受试者比较未显示任何可观察到差别。肾功能受损患者无需调整剂量[见特殊人群中使用(8.7)]。
 
年龄和性别
在年轻(18至45岁)和老年(超过65岁)健康男性和女性受试者中每6小时给予三次30 mg皮下剂量FIRAZYR 研究中。单次-剂量30 mg皮下给予FIRAZYR后，老年男性和女性与年轻男性和女性比较显示AUC分别较高接近2-倍。但是，观察到性别–匹配老年和年轻受试者Cmax间只有次要差别(~12-14%)。老年受试者趋向比较年轻受试者表现较低清除率和所以较高全身暴露。除了年龄效应也观察到性别对FIRAZYR药代动力学的影响。注意到较低体重有与体重显著相关的FIRAZYR较低清除率。

因此，女性典型地比男性有较低体重表现较低清除率值，导致接近2-倍较高全身暴露(AUC和Cmax)。尚未确定老年和较年轻患者及男性和女性患者间疗效和安全性差别。不必须根据年龄和性别调整剂量。

药物相互作用
未用FIRAZYR进行正式的药物-药物相互作用研究。艾替班特代谢不是通过CYP450酶介导。体外研究不显示任何明显抑制作用和/或药物代谢CYP450酶的诱导作用；因此，预计没有FIRAZYR和CYP450底物，抑制剂和诱导剂间代谢性药物相互作用。

Manufacturer:
Shire US, Inc.

Pharmacological Class:
Bradykinin B2 receptor antagonist.

Active Ingredient(s):
Icatibant 10mg/mL; soln for SC inj; preservative-free.

Indication(s):
Treatment of acute attacks of hereditary angioedema (HAE).

Pharmacology:
Icatibant is a competitive antagonist selective for the bradykinin B2 receptor, with an affinity similar to bradykinin. Hereditary angioedema is caused by an absence or dysfunction of C1-esterase-inhibitor, a key regulator of the Factor XII/kallikrein proteolytic cascade that leads to bradykinin production. Bradykinin is a vasodilator which is thought to be responsible for the characteristic HAE symptoms of localized swelling, inflammation, and pain. Icatibant inhibits bradykinin from binding the B2 receptor and thereby treats the clinical symptoms of an acute, episodic attack of HAE.

Clinical Trials:
The efficacy and safety of Firazyr for the treatment of acute attacks of HAE in adults were studied in three controlled clinical trials. Response to therapy was primarily assessed using visual analog scores on a 100 mm scale and patient- and physician-reported symptom scores for abdominal and cutaneous pain and swelling.

Trial 1 was a randomized, placebo-controlled, double-blind, parallel-group study of 98 adult patients. Patients who had developed moderate-to-severe cutaneous or abdominal or mild-to-moderate laryngeal attacks of HAE were randomized to receive either Firazyr 30mg or placebo by SC injection. Patients with severe laryngeal attacks of HAE received open-label Firazyr 30mg. The primary endpoint was assessed using a 3-item composite visual analog score (VAS), comprised of averaged assessments of skin swelling, skin pain, and abdominal pain. Response was defined as at least a 50% reduction from the pretreatment composite 3-itemVAS score. The median time to 50% reduction in symptoms for patients with cutaneous or abdominal attacks treated with Firazyr (n=43) compared to placebo (n=45) was 2 hours versus 19.8 hours, respectively. Other evaluated endpoints included time to almost complete symptom relief (VAS<10 mm) and rescue medication use. In Trial 1, the median times to almost complete symptom relief were 8 versus 36 hours for Firazyr and placebo, respectively. In terms of rescue medication use, 3/43 (7%) patients treated with Firazyr used additional rescue medication in comparison to 18/45 (40%) patients treated with placebo.

In a second placebo-controlled trial and an active-controlled trial, a total of 26 and 35 patients, respectively, received Firazyr 30mg for the treatment of an acute HAE attack. Across the three trials, Firazyr had a median time to 50% reduction from baseline symptoms ranging from 2 to 2.3 hours.

In all three controlled trials, patients were eligible for treatment of subsequent attacks in an open-label extension. Patients were treated with Firazyr 30mg and could receive up to 3 doses of Firazyr 30mg administered at least 6 hours apart for each attack. A total of 225 patients were treated with 1,076 doses of 30mg Firazyr for 987 attacks of acute HAE in these trials. In an assessment of the first 5 Firazyr-treated attacks (621 doses for 582 attacks), the median times to a 50% reduction from the pretreatment composite 3-item VAS score were similar across attacks (2, 2, 2.4, 2, 1.5 hours). The majority (93%) of these attacks of HAE were treated with a single dose of Firazyr.

Legal Classification:
Rx

Adults:
≥18yrs: 30mg SC in abdominal area; may give additional doses at intervals of at least 6 hours if response inadequate or symptoms recur. Max 3 doses/24hrs.

Children:
<18yrs: not recommended.

Warnings/Precautions:
Advise patients to seek medical attention after treating laryngeal attack given the potential for airway obstruction. Elderly. Labor & delivery. Pregnancy (Cat.C). Nursing mothers.

Interaction(s):
May attenuate the antihypertensive effect of ACE inhibitors.

Adverse Reaction(s):
Inj site reactions, pyrexia, transaminase increase, dizziness, rash.

How Supplied:
Single-use prefilled syringe (3mL)—1, 3

Last Updated:
11/18/2011