继上世纪已应用的亚胺培南、培尼培南与美洛培南之后，近年有3种新碳青霉烯首次上市。①比阿培南（biapenem）：与亚胺培南相似，对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均有很强抗菌作用，对β-内酰胺酶（包括超广谱β- 内酰胺酶）稳定，对肾脱氢肽酶 (DHP-1)比美洛培南稳定。静脉点滴150 mg，Cmax 8.8μg/mL，t1/2 1h，24 h尿中排除60%～70%，血清蛋白结合率3.7%～10.2%。治疗呼吸、尿路、腹腔与妇科领域感染的有效率为91％，不良反应少，从未出现中枢神经症状。②厄他培南(ertapenem):亦对β-内酰胺酶与肾脱氢肤酶稳定，抗菌谱、抗菌活性与亚胺培南相似，消除半衰期长（3.3～4h），主要经肾排泄（24 h内排出35%～55%），1日1 次给药1 g，治疗各种社区、重度与混合感染都获得良好疗效。 ③多利培南（doripenem）：对β- 内酰胺酶与肾脱氢肽酶稳定，抗革兰阳性菌与阴性菌的活性比较平衡，是当前碳青霉烯中抗铜绿假单胞菌活胜最强者。静脉滴注250 mg 沥30分冲），Cmax 18.1μg/mL, AUC 20.26μg·h-1·mL-1，t1/20.90 h。分布良好，经肾排泄。治疗呼吸、尿路、腹腔、外科与妇科领域感染的有效率均在90%以上。不良反应仅占4.4%（37/835）主要为消化道反应。

 

表1.近年首次上市的新抗菌药

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药物名称        商品名   试验编号 开发单位           上市(年份) 化学类别

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抗细菌抗生素(6种)

泰利霉素        Ketek    HMR-3647 Aventis            法国2001   酮内酯

比阿培南        Omegacin L-627    Wyeth-Laderly      日本2002

厄他培南        Invanz   MK-0826  Merck＆Co.         美国2002   碳青霉烯

多利培南        Finibax  S-4661   盐野义制药         日本2005

达托霉素        Dapcin   LY 146032Cubist Pharmac.    美国2003   酯肽

替吉环素        Tygacil  GRA-936  Wyeth              美国2005

合成抗菌药(4种)

巴洛沙星        Balocin  Q-35     Choongwae          韩国2002

帕珠沙星        Pasil    T-3761   富山化学           日本2002   氟喹诺酮

鲁利沙星        Sword    NM-441   日本新药           日本2002

吉米沙星        Factive  SB-265805LG/G1axoSmithKline 美国2003   氟喹诺酮

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    碳青霉烯研究正在继续深入，

 

    已进入临床试验的有：①CS-023（R-115685，Ro 4908463）：抗菌谱广，抗革兰阳性菌与阴性菌，需氧菌与厌氧菌，对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA），青霉素敏感肺炎链球菌（PSSP），β-内酰胺酶阴性氨苄西林耐药流感嗜血杆菌，铜绿假单抱菌都有作用。对脱氢肽酶（DHP-1）稳定，对肠杆菌与变形杆菌属等产生的β-内酰胺酶稳定，且不被大肠埃希菌等产生的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）水解，正在进行m期临床试验。②泰比配南（tebipenem, L-036）与其前药泰比配南醋（tebipenem pivoxil， ME-1211，L-084）：抗菌活性同亚胺培南，尤其对肺炎链球菌等革兰阳性菌有很强活性，抗PSSP与青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）的MIC90分别为0.002与0.063 μg/mL。口服150mg，Tmax（0.50±0.26）h，Cmax（5.8 5 ±2.35）μg/mL，t1/2(0.50±0.26)h，AUC(5.75±1.08) μg·h-1·mL-1, 6 h尿中排出（73.4±6.7）％，正在进行 Ⅱ期临床试验。③SM-216601与ME-1036(CP5609)等亦在临床试验中。

 

    2. 头孢菌素类抗生素

 

    头孢菌素类抗生素已由第一代发展到第四代，近年来无新品种问市，上世纪完成临床评价的头孢丽定（cefclidin）与头孢露南（ceflurenam）至今未见上市报道。当前致力于研究开发抗MRSA活性与对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)稳定性有所增强的头孢菌素。进入临床试验的有：①头孢比普（ceftabipr。le， BAL9141）具有较强的抗MRSA、PRSP活性，其水溶性前药头孢比普酯(ceftabiprole medocaril，BAL 5788, Ro 639141）在体内迅速分解出头孢比普而发挥作用。②BMS-247243对MRSA的MIC90为4μg/mL,且对ESBLs稳定。③CAB-175（CB 181963）与S- 3578抗MRSA活性与万古霉素相似，NB-2001 与TAK-599（PPI-0903，T-91825）活性比万古霉素强。④试验中的还有RWJ-54428（MC-02479）与 RWJ-442831等。

 

    3.　β-内酰胺酶抑制剂

 

    上世纪临床应用的β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦与他唑巴坦3种。此间曾发现多种新抑制剂，但大都未见进一步研究报道。当前进入Ⅰ期临床试验的有氧青霉烯类化合物AM-112，为一广谱β- 内酞胺酶抑制剂，对C组β-内酰胺酶的抑制作用比已有的品种强，抑制A、C与D组β-内酰胺酶的IC50 分别为0.16、2与2μg/mL。

 

    4.　大环内酯类抗生素

 

    大环内酯类抗生素已由第一代发展到第三代。 ①近年上市的泰利霉素(telithromycin)为第一个临床应用的酮内酯（ketolide），属第三代大环内酯类抗生素。与核糖体有两个以上的结合点，对大环内酯耐药菌尤其对肺炎链球菌有很强作用，对酸稳定，在上下呼吸道组织内有较高的药物浓度，t1/2 10～14 h, 血清蛋白结合率70%，大部分经肝脏代谢，尿中排除约15%，口服生物利用度57%，适用于社区呼吸道感染（800 mg/d）。②开发中的赛霉素（cethromycin, ABT-773）性能与泰利霉素相似。③酮内酯A- 217213抗肺炎链球菌包括耐大环内酯的菌株活性比泰利霉素强，对金黄色葡萄球菌亦有较强活性。 ④6，11-双环酮内酯EDP-420（EP-13420，S-13420）对大环内酯耐药的链球菌、葡萄球菌作用强，对其他呼吸道病原菌、消化链球菌等厌氧菌、鸟型分枝杆菌、结核分枝杆菌亦有较好作用，药物动力学性质优于泰利霉素，月褪且织浓度高，正在断了Ⅱ期临床试验。⑤研究中的酮内酯还有HMR-3647，TE-810与TEA-0769等。 ⑥将泰利霉素的杂环取代基侧链引入十六元大环内酯泰乐霉素(tylocin)的4’-位，得到的衍生物对耐红霉素的肺炎链球菌有较强活性（MIC 0.5 μg/mL）。 ⑦放线菌Dactylosporangium aurantiacum产生的十八元大环内酯OPT-80（PAR 101，tiacumicin B）抗菌谱窄，主要抗革兰阳性菌，特别对艰难梭菌有很强作用，目前作为专治艰难梭菌腹泻的药物正在进行Ⅱ期临床试验。

 

    5.　四环素类抗生素

 

    该类抗生素耐药性发展严重，30余年来研究几无进展，迈入本世纪后在结构修饰中有两大发现：

 

    (1)甘氨环素(9lycylcycline)类化合物　对起源于核糖体保护与外排机制的耐药菌都有作用，其中替吉环素（tigecycline，叔丁基甘氨酰氨基米诺环素，GRA-936）对临床分离的重要致病菌（包括耐四环素、糖肤与氟喹诺酮类的革兰阳性菌）有广泛活性，对MRSA、PRSP与耐万古霉素肠球菌（VRE）的MIC90 分别为0.5、0.03与0.12μg/mL，优于万古霉素、合杀菌素(synercid)与利奈唑酮（linezolid）。在低浓度（≥0.12μg/mL）下，即可抑制四环素的高度耐药菌（MIC≤128μg/mL）。口服300 mg, Cmax 2.8μg/mL, AUC 17.9μg·h-1·mL-1，t1/2长达36 h。静注治疗腹腔与皮肤软组织等感染的有效率与细菌清除率均在90%左右，不良反应发生率约3%，主要为头痛、发热与消化道反应。

 

    （2）氨甲环素（aminomethylcycline）类化合物是在四环素的9位上连有氨甲基的四环素，BAY 73- 6944（PTK 0796）抗菌谱广，抗耐药性革兰阳性菌作用（包括MRSA，PRSP）与万古霉素相似，比利奈唑酮强，对VRE亦有作用，已进入Ⅰ期临床试验。 (.00022000B04.)

 

    6.　喹诺酮类抗菌药

 

    喹诺酮类抗菌药已由第一代发展到第四代，抗菌谱陆续扩展，抗菌活性不断加强。在新旧世纪之交，此类药物研究出现两大值得关注的动向。

 

    (1)继续研发第四代氟喹诺酮：继上世纪末开始应用的莫西沙星（moxiflo- xacin）、加替沙星（gati- floxacin）之后，2003年有吉米沙星（gemifloxacin）问市，这些药物比较均衡地作用于DNA促旋酶与拓扑异构酶Ⅵ两个靶位，在保持强革兰阴性菌活性的基础上，增强了抗革兰阳性菌与厌氧菌活性，并对支原体、衣原体等有效。巴洛沙星（balofloxacin）抗葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌等革兰阳性菌活性比氧氟沙星、环丙沙星强，与妥舒沙星相似，对支原体、衣原体的活性也比氧氟沙星、环丙沙星强，t1/27～8 h。研发中的品种有：西他沙星（sitafloxacin，DU-6859a）抗菌活性强， MIC90：葡萄球菌≤0.06μg／mL，A组与B组链球菌 ≤0.125μg/mL，粪肠球菌1μg/mL，屎肠球菌0.5 μg/mL,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）为1μ g／mL，对临床分离的耐喹诺酮的铜绿假单胞菌的活性比当前应用的品种强得多。西他沙星本身无抗真菌作用，但与二性霉素B、氟康唑、咪康唑等抗真菌药有明显协同作用。奥鲁沙星（olamuflo- xacin，HSR-903）结构与西他沙星相似，抗菌活性亦相匹。ABT-492（WQ-3034）与DK-507k抗菌活性比莫西沙星、加替沙星强，而且对耐喹诺酮的肺炎链球菌亦有很强作用。DQ-113对多重耐药性革兰阳性菌的MIC为0.004～2μg/mL。AVE-6971抗甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）与MRSA的 MIC50/MIC90分别为0.5/0.5与0.5/1.0μg/mL，已完成Ⅰ期临床试验。

 

    （2）　注意研究结构变幅更大的喹诺酮：①7位 C-C键喹诺酮与多环喹诺酮：近年上市的帕珠沙星 (pazufloxacin)、鲁利沙星(prulifloxacin)结构与一般喹诺酮有很大不同，前者的主核7-位与环丙基的碳相连（C-C键），后者1，2位与含硫四元环并联。但其性能总体而言与一般第三代喹诺酮无明显差异，前者的t1/2为0.2～0.25 h，后者为7.7～8.9h。 ②非氟喹诺酮：格林沙星（garenoxacin，BMS- 284756，T-3811）抗肺炎链球菌、溶血性链球菌、MRSA 等活性比环丙沙星、莫西沙星、哌拉西林／他唑巴坦、氨苄西林／舒巴坦、亚胺培南强，具有良好的药动学胜质，口服200 mg，Tmax 12 h，Cmax 2μg/mL, t1/2 13～17 h，以原形药物从尿中排出20%～50%，已进入Ⅲ期临床试验。PGE-9262932对环丙沙星、喹诺酮高度耐药的MRSA，青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP），喹诺酮耐药肺炎链球菌（QRSP）有很强的活性。对屎肠球菌的MIC90＞2.0μg/mL，在试验过的43 种600株临床分离菌（包括革兰阳性与阴性菌）中有 85.3%能被≤1μg/mL的PGE-9262932抑制，药动学性质与已应用的氟喹诺酮相似，但毒性低于相应的氟喹诺酮。DX-619对耐甲氧西林、万古霉素与喹诺酮的金黄色葡萄球菌有作用，据MIC90比较，其抗菌活性比环丙沙星、左氧氟沙星强32倍，比加替沙星、莫西沙星强16倍，已完成Ⅰ期临床试验。 ③2-吡酮类（2-Pyridone）化合物：ABT-719对MRSA、耐环丙沙星的金葡菌、表葡菌和肠球菌等有很强活性，对耐环丙沙星的铜绿假单胞菌、耐万古霉素的屎肠球菌和脆弱拟杆菌亦有较强作用。正在研究中的 A-165753与A-170568抗菌谱广，对需氧菌与厌氧菌包括脆弱拟杆菌都有较强活性。

 

    7.　主要抗MRSA等革兰阳性耐药菌的药物

 

    （1）糖肽类抗生素：万古霉素，去甲万古霉素与替考拉宁等糖肽类抗生素是控制 MRSA等革兰阳性耐药菌重症感染 “最后选择的”药物。在结构修饰研究中发现：①欧利万星（orita- vancin，LY-333328）对VRE、MRSA与 PRSP有较强的抗菌活性，t1/2较长， AUC比万古霉素大10倍。②达巴万星（dalbavancin, V-glycopep- tide，BI-397）对VRE、MRSA与PRSP 亦有较强作用，t1/2长达174 h。 ③泰拉万星（telavancin，TD- 6424）为亲水性的万古霉素衍生物，体内抗MRSA，VRE活性强，特点是肝肾组织分布率低。④上世纪后叶，曾筛选出十余种天然糖肤，性能大体与万古霉素相仿或稍好，但都与万古霉素交叉耐药，仅对雷莫拉宁（ramoplanin）进行了较深入研究。雷莫拉宁是游动放线菌（Actinoplanes ATCC 33076）产生的多组分抗生素， A2 为主组分（占80%），抑制细胞壁肽聚糖合成，但作用位点不同于万古霉素。对需氧性与厌氧性革兰阳性细菌有强大杀菌作用，对耐万古霉素的屎肠球菌也有作用， MIC为0.5～4μg/mL。分子较大，口服吸收不良，有望用作外用制剂和治疗胃肠道粘膜表面感染。

 

    （2）酯肽类抗生素：达托霉素（daptomycin）能改变细菌细胞膜电位，阻断细胞膜输送氨基酸。对MRSA、VISA、VRE有强大杀菌作用。t1/2 8.5～9h，24 h尿中排出 60%，血清蛋白结合率92%。2003 年美国FDA批准的适应证为革兰阳性菌、MRSA、VRE引起的皮肤感染，尚未批准系统用药。

 

    （3）链阳霉素类抗生素：继合杀菌素（synercid，奎奴普定／达福普定）之后，正在研究中的有二：①RPR-106972为RPR-106950 与RPR-112808的55：45（W/W）的混合物：②XRP 2868为RPR- 202868与RPR-132552的30:70 (W/W)的混合物。此二混合物的抗菌活性都比奎奴普汀／达福普汀强，而且都可口服，后者已进入Ⅰ期临床试验.

 

    （4）寡糖类抗生素：晚霉素（evernimicin，Ziracin）抗MRSA 与VRE活性优于万古霉素与合杀菌素(synercid)，静脉给药，t1/2 1.2～ 2h，正在进行Ⅲ期临床试验。十七糖的糖霉素（saccharo-mycins）具有较强的抗MRSA与VRE活性。

 

    （5）噁唑酮类抗菌药：上世纪末问市的利奈唑酮（linezolid）为新噁唑烷酮（oxazolidinone）类化合物，作用于50S核糖体亚基，抑制细菌蛋白质合成中的“起始复合物”形成，抗菌作用与万古霉素相似，对粪肠球菌、屎肠球菌有强大抗菌活性，对MRSA、PRSP和万古霉素耐药肠球菌（VRE）仍然保持高度活性。在进一步研究中发现一些活性更强和对革兰阴性菌也有一定作用的化合物，如 AZD-2563、DA-7867、PUN-171933、 PUN-179954、Ranbezolid（RBX 7644）与VEC-3783等。其中AZD- 2563抗菌活性强，PUN-171933对流感杆菌、粘膜炎莫拉氏菌亦有作用，两者已进入临床试验。DA- 7867活性很强，抗MRSA的 MIC为≤ 0.06～0.25μg/mL（利奈唑酮为1～ 2μg/mL），抗粪肠球菌与屎肠球菌的MIC为0.06～0.12μg/mL（利奈唑酮为0.5～2μg/mL）。

 

    （6）其他合成抗菌药：①新二氢叶酸还原酶抑制剂克拉普林（iclaprim, AR-100）抗革兰阳性菌（包括MRSA等耐药菌）活性较强，Ⅱ期临床试验有效率90％以上，革兰阳性菌清除率80％～90% （万古霉素为72％），正在进行Ⅲ期临床试验。②螺异噁唑衍生物 KY-9抗MRSA活性强，且与阿贝卡星有协同作用。③新喹啉-吲哚衍生物：SEP-32196与SEP- 132617抗金葡菌与MRSA的MIC90 为1.56μg/mL。

 

    8．抗结核药物

 

    （1）抗结核抗生素：报道新抗结核抗生素10种：阿齐斯霉素 A，B（azicemicin A，B），卡普拉霉素A, B（caprazamycin A, B），美菌素（eulicin），扁枝衣霉素（everninomicin），蔷薇菲林（roseoferin），硫内醋霉素 (thiolactomycin)，结核内酯霉素（tubelactomicin）与抗生素 GE2270A。其中卡普拉霉素B结构新颖，抑制分枝杆菌的细胞壁合成，抗包括多重耐药性结核杆菌在内的分枝杆菌，对细胞内的分枝杆菌与鸟分枝杆菌亦有良好活性，对其它病原性细菌几无作用。在小鼠肺结核实验模型上显示出优异疗效，小鼠静注＞200 mg/kg 未现毒性，病理组织学检查亦未见细胞毒性，正在进一步研究开发中。从利福霉素噁嗪衍生物中筛选出的利福拉吉（Rifala- zil，KRM-1648）抗结核与鸟分枝杆菌活性比利福平强，对利福平的耐药菌亦有一定作用，t1/2长达60 h，肺部实验疗效超过利福平与利福布丁，正在进行B期临床试验。

 

    （2）合成抗结核药：①硝基咪唑并吡喃类化合物：PA-824具有双重作用机制，既抑制结核杆菌的蛋白质合成，又抑制细胞壁霉菌酸（mycolic acid）合成。对增殖期的与发育休止期的结核杆菌都有杀菌作用，与现有的抗结

 

    核药不交叉耐药，抗多重耐药性结核杆菌的活性与敏感性结核杆菌相同。在小鼠与豚鼠结核杆菌感染模型上进行短期与长期口服治疗试验中，都获得与异烟肼相同或更好的疗效，正在进行临床试验。②二芳基喹啉类化合物：TM-207（8207910， JNJ-16175328)作用于向分枝杆菌生长提供能量的三磷酸腺苷合成酶质子泵，能抑制所有的分枝杆菌，并不与临床应用的抗结核药包括莫西沙星等交叉耐药，在大鼠模型上单药治疗与目前标准三联（利福平一异烟肼-吡嗪酰胺）治疗同样有效。③二胺类化合物： SQ-109（DUP 226769）在小鼠试验模型上1 mg/kg有明显疗效，其强度相当于100 mg/kg乙胺丁醇。④ 被纳入新结核药物管线（New TB drug pipeline）研究开发的品种还有：吡咯类化合物BM-212、LL- 3858、二氢咪唑并恶唑类化合物OPC-67683、二哌啶类化合物SQ-609、长链磺酰胺类化合物N-辛磺酰基乙酰胺(N-octansulfonylacetamide）与苯并［c］菲啶（benzo［c］phenanthridine）类化合物苄卡利铵（benzylcarinium）与乙卡利铵（ethylcarinium）等。

 

    9．具有新作用机制的抗生素探索

 

    微生物对作用机制相同的或化学结构相似的抗生素都有交叉耐药性，探索开发具有全新作用机制或全新结构的化合物是克服现有抗生素耐药性的重要的途径之一。汲取新理论，采用新技术，建立新模型，进行高通量筛选，可获得具有新作用机制的天然物，但往往因活性、毒性、溶解性、生物利用度等问题，需适当进行结构修饰，以期优化成新药。

 

    近年颇受关注的报道有：①肽脱甲酰基酶抑制剂研究：肽脱甲酰基酶（peptide deformylase）为细菌必要的金属酶，催化新合成细菌蛋白的N-甲酰甲硫氨酸脱去甲酰基，是原核细胞蛋白合成的关键一步，但对哺乳动物细胞蛋白合成无影响，为一良好筛选靶位。放线菌产生的Actinonin活性强，但不吸收，不能应用，而合成的BB-3497、BB-38698、LBM 415（NVP-PDF386，VRC1887）、VRC-3324与VRC- 4887等多种异羟肟酸与N-甲酰羟胺类化合物对呼吸道革兰阳性细菌包括耐喹诺酮、青霉素的肺炎链球菌与MRSA等有良好抗菌作用，其中LMB 415与BB- 38698已进入临床试验。②硫内酯霉素（thiolac- tomycin）抑制细菌脂肪酸合成途径中的FabB、FabF 与FabH酶，在体内外都有较强的抗结核杆菌作用，分子量低，是一良好的药物化学先导物。③近年在国内外抗微生物药物与化疗学术会议上还报道了 2。余种作用于新靶位的化合物的筛选与其产物的结构修饰，但研究大都处于初始阶段。

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