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Cefozopran(盐酸头孢唑兰静注用，FIRSTCIN INTRAVENOUS）

ID号：633 发布日期： 2013-02-24 截止日期：不限地区：全国浏览次数：16

一、药品名称
    正式品名：盐酸头孢唑兰
    化学名称：[[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-    氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪鎓氢氧化物内盐单盐酸盐
[[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-cn-3-yl]methyl]imidazo[1,2-b]pyridazinium hydroxide, inner salt monohydrochloride
    英文名称：Cefozopran Hydrochloride
    汉语拼音名：Yansuan Toubaozuolan
    分子式：C19H17N9O5S2.HCl
    分子量：551.99
二、药理作用特点及临床应用
    1、抗菌作用
    CZOP对革兰氏阳性和阴性均显示广谱抗菌作用。通过比较CZOP与其它药物对各种临床分离菌株的MIC90发现，CZOP对葡萄球菌等革兰氏阳性菌的抗菌活力与氟氧头孢（flomoxef,FMOX）大致同等，较头孢他啶（CAZ）强，对除普通变形菌以外的革兰阴性肠内细菌的抗菌活力等同或优于CZA及FMOX。CZOP对耐CAZ和FMOX的弗氏柠檬酸细菌、阴沟肠杆菌等也显示出强抗菌活力。对耐FMOX绿脓杆菌也具有与CAZ同等以上的抗菌活力。
    CZOP对金葡菌的青霉素结合蛋白PBP1及2，大肠杆菌、绿脓杆菌的PBP3显示出强结合亲和性，1/2－1MIC以上浓度呈杀菌作用。对各种革兰阳性和阴性菌所致小鼠腹内感染的防御效果，CZOP优于CAZ及FMOX，在呼吸道感染、尿路感染等局部感染试验中，CZOP的疗效至少与CAZ同等。
以上数据表明，CZOP在体外及体内对金葡菌、绿脓杆菌等广范围的细菌均显示强抗菌活力。
2、药代动力学
    药物浓度测定采用生物法及HPLC法。结果，100、250、500、1000及2000mg静滴1h及单次静注时的Cmax、AUC显示出剂量相关性。血中消失半衰期（T1/2β）约1.8－2.0h。24h累计尿回收率约80％－90％，几乎均以原型排泄。本品2000mg每日2次6天（第一天和第六天仅早晨给药一次，计10次）连续给药时，初次给药后与末次给药后的24小时血中动态很类似，24h尿回收率也大致类似，未见体内储积倾向。
与丙磺舒联用，几乎未见本品体内动态受影响，本品肾排泄机制推测主要为肾小球滤过。肾功能障碍病例随障碍程度低下，血中消失半衰期延长，AUC增大，尿排泄减少。推测高龄者体内动态随肾功能的低下而变化。
    本品1000mg静注或静滴时，向腹膜、胆囊壁、上颌窦黏膜、扁桃、女性生殖器等组织及创伤部脓液和渗出液、骨盆死腔液及腹水等的转运浓度均可达到治疗所需浓度。
以上组织转运性表明CZOP可达到与同类药物同等以上的临床效果。

3、临床作用
3.1、内科
3.1.1、一般临床试验
    463例病人参与临床研究，临床效果评价对象421例。其中，呼吸道感染390例（92.6%），尿路感染15例（3.5%），败血症、胆囊胆管炎等感染16例（3.9%）。男266例女155例，60岁以上占62.9%。从剂量、用药天数来看。每日给药1g´2次者占59.9%，给药15日内占95.7%。各种疾病的临床效果呼吸道感染中急性支气管炎有效率92.3%，慢性支气管炎88.1%，支气管扩张（感染时总有效率85.4%尿路感染、胆囊胆管炎、败血症及其他干扰那有效率87.1%，总有效率85.5%。对呼吸道感染每日不同剂量临床效果：肺炎每日1g有效率83.9%，每日2g89.3%；慢性呼吸道感染每日1g有效率73.2%，每日2g81.9%。各种致病菌的细菌学效果：消失率75.8%，肺炎链球菌95.5%，革兰氏阳性菌总消失率89.2%；大肠杆菌、肺炎杆菌、流感嗜血菌消失率均为100%，绿脓杆菌52.5%，革兰氏阴性菌总消失率83.5%。
3.1.2、剂量试验
    为研究CZOP用于慢性呼吸道感染的最佳剂量，以CAZ为对照，采用随机法对CZOP进行剂量试验。剂量分CZOP0.5´2/d（L组），1.0g´2/d（H组）及CAZ1.0g´2/d（C组）三组。总给药病例40例中可评价病例36例，结果表明L组有效率91.7%（11/12），H组91.7%（11/12），C组83.3%（10/12）。致病菌消失率：L组90.9%（10/11），H组100%（8/8），C组90.0%（9/10）。副作用：L组发疹1例，H组发热1例。临床检查值异常：L组、H组和C组各出现3例。均未见严重症状，以上表明CZOP用于慢性呼吸道感染最佳剂量为1.0g´2/d。
3.1.3第Ⅲ期临床实验比较
    采用随机法比较了CZOP和CAZ对细菌性肺炎及慢性呼吸道感染的有效性、安全性及有用性。CZOP、CAZ均每日1g╳2次静滴给药，细菌性肺炎为CZOP组122例，CAZ组121例，有效评价病例为CZOP组105例，CAZ组101例，两组间患者背景无显著差异。临床效果，CZOP组有效率90.5％，CAZ组96.0％，两组有效率无明显差异。副作用：CZOP组出现7例，CAZ组4例，临床检查值异常：CZOP组出现30例，CAZ组出现37例，两组间均无明显差异。慢性呼吸道感染为CZOP组134例，CAZ组130例，有效评价病例为CZOP组111例，CAZ组120例。两组患者背景未见明显差。临床效果，CZOP组有效率91.0％，CAZ组88.3％，未见显著差异，副作用：CZOP组8例，，CAZ组3例。临床检查值异常：CZOP组33例，，CAZ组25例，两组间均未见显著差异。
   上述一般临床试验、剂量试验、比较试验结果证明，CZOP系对革兰阳性及阴性菌致感染均有效的药物，对适用注射剂的感染则可作为首选药物。
3.2泌尿科
3.2.1一般临床试验
    给予CZOP总病例438例中，主治医生判定采用病例408例，其中可以按泌尿感染药效评价基准判定病例338例。主治医生判定总有效率79.2％（323/408），其中，单纯性肾盂肾炎100％（15/15）；在复杂性泌尿感染中，肾盂肾炎69.4％（68/98），膀胱炎82.0％（159/194），前列腺术后感染71.4％（45/63），性器官感染88.9％（16/18）。
    占病例大部分的复杂性泌尿道感染者按泌尿道感染药效评价基准进行的综合临床效果评价结果：有效率80.9％（242/299），脓尿正常化率37.1％（111/299），细菌尿转阴率71.3％（214/299）。对单菌感染有效率82.2％（166/202），对混合感染有效率78.4％（76/97）。细菌学效果中的菌消灭率89.0％（374/420），其中革兰阳性菌消失率90.1％（127/141），革兰阴性菌消失率88.5％（247/279）。在革兰阳性菌中，表葡菌消失率100％（23/23），粪肠球菌86.0％（49/57），在革兰阴性菌中，大肠杆菌消失率100％（50/50），绿脓杆菌80.6％（58/72）。
3.2.2剂量试验
以非导管留置的复杂性尿路感染患者为对象，以CAZ1000mg╳2/d（C组）为对照药，对CZOP500mg╳2/d（L组）及1000mg╳2/d（H组）作了比较研究。结果，按泌尿道感染药效评价基准判定的综合临床效果（包括CAZ非敏感菌种）为L组有效率66.7％（6/9），H组100％（7/7），C组62.5％（5/8）；菌消失率L组78.6％（11/14），H组100％（13/13），C组75.0％（9/12），效果排列次序均依次为H组、L组、C组；第5天CZOP组均消失率91.7％（200/218），CAZ组86.1％（173/201），两组间未见显著差异，肠球菌消失率CZOP组均良好，副作用发生率：CZOP组1.5％（2/135），CAZ组9.0％（12/134），CZA组15.2％（20/132），两组间均未见显著差异。
    以上表明，给予CZOP1000mg2/d可达到早期菌消失效果。可以认为，本品与CAZ一样系对尿路感染有用性高的药物。CZOP对单纯性尿路感染的日剂量为0.5-1g，对复杂性尿路感染为1-2g，对性器官感染为2-4g。
    由于本品对现有头孢菌素作用弱的粪肠球菌有良好的作用，故认为对复杂性尿路感染是更有用的药物。
3.3外科
    外科累积病例266例，其中有效性评价对象251例。1g╳2/d静滴者占82.9％（208/251），给药10日内者最多。
    肝脓肿有效率100％（6/6），胆道感染98.1％（53/54），腹膜炎85.7％（54/63），腹内感染68.4％（26/38），创伤感染78.1％（57/73），浅表化脓性感染90.9％（10/11），总有效率83.7％（210/251）。
    单菌感染的革兰阳性菌消失率74.4％（29/39），革兰阴性菌77.8％（21/27），厌氧菌100％（19/19）；混合感染的菌消失率69.4％（59/85），总消失率75.3％（128/170）。另外，在总检出菌303株中消失249株，消失率高达82.2％。
    以上表明，给予本品1g╳2/d，可获得良好的临床效果及细菌学效果，系对外科感染有用的药物。
3.4耳鼻喉科
    以耳鼻喉科感染220例为评价对象，有效率84.1％，菌消失率93.1％。220例中虽215例为中型以上病例，但对除副鼻窦炎以外的病例每日给药1.0-2.0g，均获得良好的效果。对各种分离菌的效果也良好，对金葡菌等革兰阳性菌，绿脓杆菌等革兰阴性菌均有良好效果。

三、适应症
适应为败血症、外伤创口感染、以及由G+、G-和绿脓杆菌等引起的各种感染。

四、市场前景
    目前，全球医药经济发展迅速，其中抗感染用药占总份额的13%。而头孢菌素类药物近10年来一直稳居抗感染用药的第一位。根据国外报道，头孢菌素类药物的销售额占全部抗感染用药的45%，年销售额约为230亿美元。在国内，近三年来头孢类产品连续稳定地占据了抗生素市场接近一半的市场份额，2002年头孢类在抗生素市场中占据了48.5%的市场份额。而其中，头孢曲松、头孢呋辛、舒巴坦钠／头孢哌酮钠的年销售额均超过了10亿元人民币。头孢曲松为三代头孢类抗生素，在抗革兰氏阳性菌和绿脓杆菌等方面均不及头孢唑兰。作为第四代头孢类抗生素，头孢唑兰表现出比三代头孢类抗生素更强劲的发展势头。
目前我国还无第四代头孢菌素原料生产，开发本品不仅可以改变头孢菌素品种的结构，而且由于其良好的抗菌活性及较高的疗效，从而改变患者的医疗质量。作为初期感染的首选药物必然会取得良好的经济效益。