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2013年1-4月FDA批准的新分子实体和新适应症

ID号：667 发布日期： 2013-08-17 截止日期：不限地区：全国浏览次数：3

1. 新分子实体
1.1 Nesina：苯甲酸阿格列汀片
阿格列汀（alogliptin）是Takeda研发的新型DPP-4抑制剂，用于治疗II型糖尿病，已获得FDA批准的同类药物还有西他列汀（sitagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、利拉利汀（Linagliptin），另外维格列汀（vildagliptin）已在欧洲上市。此外，FDA还一同批准了两个含阿格列汀的复方制剂，即Oseni（阿格列汀/吡格列酮）和Kazano（阿格列汀/二甲双胍）。在14项涉及8500名II型糖尿病患者的临床试验中，相比于安慰剂，Nesina能额外降低糖化血红蛋白（HbA1c）0.4%-0.6%。在4项涉及2500名II型糖尿病患者的临床试验中，相比于二甲双胍，Kazano能额外降低HbA1c 0.5%。在4项涉及1500名II型糖尿病患者的临床试验中，相比于吡格列酮，Kazano能额外降低HbA1c 0.4%-0.6%。
1.2 Kynamro：米泊美生钠注射液
米泊美生（mipomersen）是Genzyme研发的一种合成的硫代磷酸寡核苷酸，被FDA批准用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolemia，FoFH）。作为反义核酸类药物，米泊美生通过与Apo B-100蛋白mRNA的编码区互补配对，抑制Apo B-100蛋白（LDL和VLDL的主要载脂蛋白）的翻译合成，降低FoFH患者的LDL-C、TC、Non-HDL-C水平。在为期26周涉及56名FoFH的多国随机对照试验中，治疗组平均LDL-C、TC、Apo B、Non-HDL-C、TG水平分别降低25、21、27、25、18 mg/dL，平均HDL-C水平增加15，而安慰剂组各项指标变化均在5 mg/dL以内。值得注意的是，该药说明书中有一黑框警告，须警惕肝毒性。
1.3 Pomalyst：泊马度胺胶囊
泊马度胺（pomalidomide）是继沙利度胺（thalidomide）、来那度胺（lenalidomide）后的第三个度胺类药物，被FDA批准用于其他药物（如来那度胺、硼替佐米）无效的多发性骨髓瘤患者。如同2012年的Kyprolis（卡非佐米），Pomalyst也是经FDA加速批准程序上市，批准依据是一项II期临床研究结果。在这一多中心随机开放标签临床试验中，221名其他药物无效的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者被随机分成两组，其中一组单独使用Pomalyst，另一组使用Pomalyst和低剂量地塞米松，单独使用Pomalyst组的客观缓解率（objective response rate， ORR）为7.4%，联合使用Pomalyst和低剂量地塞米松组的客观缓解率为29.2 %，中位缓解时间为7.4个月。Pomalyst的副作用较多，药品说明书中有黑框警告，警惕胚胎-胎儿毒性、血液毒性、神经系统毒性以及第二原发性恶性肿瘤风险。
1.4 Kadcyla：ado-trastuzumab emtansine粉针剂
ado-trastuzumab emtansine别名T-DM1，是继Adcetris（brentuximab vedotin）之后第二个被FDA批准上市的新一代抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC），用于治疗晚期HER2阳性乳腺癌。近年HER2阳性乳腺癌药物研究取得了较大进展，已上市曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗等靶向药物，除拉帕替尼由GlaxoSmithKline研发外，另三个新药均在Genentech旗下。T-DM1由曲妥珠单抗、DM1和连接子三部分组成，曲妥珠单抗能够靶向HER2的胞外部分，DM1是美坦辛（maytansine）衍生物，能够与微管长春花位点结合，抑制微管蛋白聚集。在一项多中心随机开放标签临床试验中，991名患者被分成两组，一组接受Kadcyla治疗，另一组联合拉帕替尼和卡培他滨治疗，结果显示Kadcyla组的中位无进展生存期（progression-free survival）为9.6个月，中位总生存期（overall survival）为30.9个月，而拉帕替尼和卡培他滨治疗组的中位无进展生存期为6.4个月，中位总生存期为25.1个月。Kadcyla的药品说明书中有黑框警告，提示肝毒性、心脏毒性、胚胎-胎儿毒性，另外还存在肺毒性、神经毒性等不良反应。
1.5 Osphena：奥培米芬片
奥培米芬（Ospemifene）是托瑞米芬的活性代谢产物之一，也是新型选择性雌激素受体调节剂，既具有雌激素作用，也具有抗雌激素作用，表现为组织选择性，FDA批准该药用于治疗更年期女性性交疼痛。更年期女性由于雌激素水平下降，导致阴道萎缩干燥，引起性交疼痛，奥培米芬的雌激素作用能缓解这些症状。三项随机双盲对照临床试验共涉及1889名患者，前两项为期12周的的临床试验显示Osphena与安慰剂存在显著差异，第三项为期24周的临床试验证明长期使用Osphena的安全性，不过说明书中仍有一黑框警告提示子宫内膜癌风险。
1.6 Lymphoseek：technetium Tc 99m tilmanocept注射剂
Lymphoseek是一种新型放射诊断试剂，也是30年来FDA首次批准用于淋巴结定位的新药。该药是一种合成的大分子，含有多个甘露糖和二乙烯三胺五醋酸片段，甘露糖可以识别甘露糖受体，起定位作用，二乙烯三胺五醋酸可以螯合99mTc，起放射显影作用。该药通过淋巴网状内皮细胞表面甘露糖受体（CD206）特异性结合，精确定位原发肿瘤发生转移的前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）。两项临床试验对比了Lymphoseek和上市药物blue dye，共332名恶性黑素瘤或乳腺癌患者参与研究，均注射Lymphoseek和blue dye，结果显示两种药物都定位了大部分淋巴结，但有29%-30%的乳腺癌患者、38%-41%的恶性黑素瘤患者的淋巴结仅被Lymphoseek定位。
1.7 Dotarem：钆特酸葡胺注射剂
钆特酸葡胺（gadoterate meglumine）是FDA批准的第7个含钆造影剂，用于中枢神经系统的磁共振成像（MRI），前6个同类药物分别是Magnevist、Prohance、Omniscan、Optimark、Multihance、Gadavist。在一项多中心临床试验中，共364名成人和38名儿童参与，钆喷酸葡胺（gadopentetate dimeglumine）作阳性对照，最终证明Dotarem有助于核磁共振成像。所有含钆造影剂说明书中都有肾源性系统性纤维化（nephrogenic systemic fibrosis，NSF）风险的黑框警告，Dotarem也不例外。
1.8 Tecfidera：富马酸二甲酯缓释胶囊
富马酸二甲酯（dimethyl fumarate）别名BG-12，被FDA批准用于治疗成人复发型多发性硬化症，这是Biogen Idec研发的第四个抗多发性硬化症药物，并且很可能成为治疗该病的首选口服药物。炎症和氧化应激（oxidative stress）是多发性硬化症的关键病理因子，免疫细胞激活、浸润到中枢神经系统，产生、释放大量活性氧和含氮碎片，导致大范围细胞损伤。BG-12及其活性代谢产物富马酸单甲酯能够激活Nrf2-ARE抗氧化信号通路，抵抗活性氧对细胞的损伤。两项临床试验评价了该药的有效性和安全性，第一项为期2年的随机双盲对照试验中，1234名患者被分成三组，即每天两次240 mg BG-12组、每天3次240 mg BG-12组和安慰剂组，结果显示每天两次240 mg BG-12组的复发率为27%，安慰剂组的复发率为46%，每天3次240 mg BG-12组无额外效益。
1.9 Invokana：卡格列净片
卡格列净（canagliflozin）是FDA批准的首个SGLT2抑制剂，用于治疗成年患者的II型糖尿病。SGLT一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净能抑制SLCT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。由于葡萄糖经肾脏排入尿液，伴随有肾功能损害、症状性低血压、真菌感染等副作用。9项涉及10285名患者的临床试验证明了Invokana的安全性和有效性，既可以单用也可以联合其他降血糖药物。在一项为期26周的双盲对照试验中，584名II型糖尿病患者被分成三组，即100mg卡格列净组、300mg 卡格列净组和安慰剂组，相比于安慰剂，100mg卡格列净组平均额外降低HbA1c 0.91%，300mg卡格列净组平均额外降低HbA1c 1.16%。
2. 新适应症
2.1 Botox：肉毒杆菌素A注射剂
肉毒杆菌素A（onabotulinumtoxin A）是胆碱释放抑制剂，能够阻断神经—肌肉信号传导，从而松弛肌肉。肉毒杆菌素A最初于1989年获得FDA批准，目前用于治疗斜视、眼睑痉挛、腋部多汗、颈肌张力障碍、上肢痉挛、慢性偏头痛、逼尿肌过度活动等疾病。另外，Botox Cosmetic还是临床常用的美容除皱药物。此次FDA批准扩大该药的适应症，用于治疗膀胱过动症，改善尿频、尿急、尿失禁等症状。针对该适应症进行了两项多中心随机双盲对照试验（OAB-1与OAB-2），共1105名患者参与，为期12周，OAB-1试验中治疗组平均每日尿失禁次数减少2.5，安慰剂组减少0.9；OAB-2试验中治疗组平均每日尿失禁次数减少3.0，安慰剂组减少1.1。
2.2 Exjade：地拉罗司片
地拉罗司（deferasirox）是一种口服铁螯合剂，2005年被FDA批准用于治疗输血导致的慢性铁过量（Chronic Iron Overload），此次经FDA批准扩大适应症，治疗非输血依赖性地中海贫血（Non-Transfusion Dependent Thalassemia Syndromes，NTDT）导致的慢性铁过量，Exjade成为首个治疗该适应症的药物。NTDT是一种温和的地中海贫血，不需要频繁输血，但患者即便不输血，也会蓄积过量的铁而损害多种组织器官。针对该新增适应症，进行了两项临床试验：其一为随机双盲对照试验，共166名患者参与，随机分成5 mg/kg/day组、10 mg/kg/day组和安慰剂组，52周后治疗组肝铁浓度（liver iron concentration，LIC）分别降低2.0 mg Fe/g dw、3.8 mg Fe/g dw，安慰剂组增加0.4 mg Fe/g dw；另一项为开放标签试验，共128名患者参与，根据患者初始LIC分为5 mg/kg/day组、10 mg/kg/day组、20 mg/kg/day组，治疗51周后平均LIC分别降低1.5 mg Fe/g dw、2.8 mg Fe/g dw、9.1 mg Fe/g dw。
2.3 Gleevec：甲磺酸伊马替尼片
伊马替尼（imatinib）是Novartis研发的著名酪氨酸激酶抑制剂，2001年FDA批准上市，如今已用于Ph阳性慢性粒细胞白血病、成人Ph阳性急性淋巴细胞白血病、胃肠道间质瘤、骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病、侵犯性全身性肥大细胞增生症、高嗜酸性粒细胞综合征、慢性嗜酸粒细胞白血病、隆凸性皮肤纤维肉瘤等多个适应症，此次被FDA批准用于儿童Ph阳性急性淋巴细胞白血病。儿童是急性淋巴细胞白血病的高危人群，5年无事件生存率（event-free survival，EFS）低于45%，在多中心非随机合作治疗试验中，应用Gleevec联合其他疗法，患者4年无事件生存率预计达70%。
2.4 Ravicti：苯丁酸甘油酯口服液
Ravicti是Hyperion研发的治疗尿素循环障碍（urea cycle disorder）的新药，进入FDA快速通道并获得孤儿药资格。尿素循环是体内氮代谢重要，形成尿素而将血氨排除体外，尿素循环障碍患者不能有效地将血氨排出，造成大脑损伤、昏迷乃至死亡。苯丁酸甘油酯是苯丁酸的前药，在体内释放出苯丁酸并代谢成苯乙酸，然后与谷氨酰胺形成苯乙酰谷氨酰胺排出体外。在一项涉及45名患者的随机双盲对照试验中，比较了Ravicti与上市药物Buphenyl（苯丁酸钠），观察用药后静脉血氨的最大浓度（Cmax）和24小时曲线下面积（AUC），证明两种药物效果相当。另外3项临床试验进一步证明了Ravicti的长期安全性和有效性，而且支持该药用于2岁以上儿童。
2.5 Zortress：依维莫司片
依维莫司（everolimus）是Novartis研发的mTOR抑制剂，2010年被FDA批准用于预防肾移植排斥反应，此次新增适应症用于预防肝移植排斥反应。在一项为期24个月的多国随机开放标签试验中，术后30天符合条件的719名患者被随机分成三组，即依维莫司+减量他克莫司组、Zortress+4个月时停用他克莫司组和标准剂量他克莫司组，结果显示依维莫司+减量他克莫司与标准剂量他克莫司相当，但Zortress+4个月时停用他克莫司组不理想。
2.6 Stivarga：瑞格非尼片
瑞格非尼（regorafenib）是Bayer研发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，2012年被FDA批准用于治疗转移性结直肠癌，此次经FDA优先审评程序扩大适应症，用于治疗晚期不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤，瑞格非尼成为针对该适应症的第三个激酶抑制剂，另两个为伊马替尼和舒尼替尼。针对晚期胃肠道间质瘤，开展了一项多中心随机双盲对照临床试验，199名之前已使用伊马替尼和舒尼替尼的患者被分成两组，均给予最佳支持治疗（best supportive care），其中一组每天口服160mg瑞格非尼，另一组使用安慰剂，结果显示瑞格非尼组中位无进展生存期为4.8个月，安慰剂组中位无进展生存期为0.9个月。
2.7 Amitiza：鲁比前列酮胶囊
鲁比前列酮（lubiprostone）一种氯离子通道激活剂，可活化胃肠道细胞膜上的CIC-2，增加肠液的分泌和肠道的运动性。2006年FDA批准Amitiza治疗慢性特发性便秘，2008年新增适应症便秘型肠易激综合征，此次FDA批准该药用于治疗阿片类药物引起的便秘。三项随机双盲对照试验评价了Amitiza的安全性和有效性，一项关键性的临床试验中，431名患者被分成24μg鲁比前列酮治疗组和安慰剂组，结果显示治疗组的总缓解率为27.1%，安慰剂组为18.9%。
2.8 Actemra：托珠单抗注射剂
托珠单抗（tocilizumab）是一种白细胞介素-6受体抑制剂，2010年被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎，2011年新增适应症全身型幼年特发性关节炎（Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis，SJIA），此次被FDA批准用于治疗多关节型幼年特发性关节炎（Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis，PJIA）。在一项涉及188名患者的临床试验中，采用第40周相对于第16周JIA ACR 30 flare（6项JIA核心标准中至少有3项恶化≥30%，至多有1项改善＞30%）作为临床终点，Actemra治疗组和安慰剂组的恶化率分别为26%和48%。