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2013年11月13日，美国食品药品管理局（FDA)加速批准了Pharmacyclics公司和强生的Imbruvica（通用名：Ibrutinib，依鲁替尼）上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤（MCL）。
依鲁替尼(Ibrutinib)是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的首创新药, 该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合, 不可逆性地抑制BTK, 从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。
依鲁替尼(Ibrutinib)最早由因绘制“人类基因组图谱”而闻名的美国塞莱拉基因技术公司(Celera Genomics)开发, 2007年由当时在塞莱拉任职的潘峥婴（现为北京大学深圳研究生院特聘研究员）以第一作者发表了研发依鲁替尼的过程，（ChemMedChem 2 (1): 58–61），但由于Celera资金和资源问题，2006年Celera将该药的开发权转让给加州的Pharmacyclics公司。尽管Pharmacyclics公司当时处于十分困难的阶段，股票最低时只有0.64美元，面临摘牌和破产边缘，但公司管理层还是设法募集到资金, 只花了200万美元的首付，外加100万股股票和未来销售提成及里程碑支付的权益金，就拿下了Ibrutinib。2011年，强生旗下子公司杨森制药（Jassen）通过先期支付1.5亿美元而获得与Pharmacyclics公司合作开发的权利,一旦新药临床试验成功并且获批上市，Pharmacyclics制药公司将共计获得9.75亿美元收入，双方还将共同分享销售所得。在交易宣布时，Pharmacyclics股票只有12美元，市值只有几个亿美元。发展至今，它的股票已经是123美元，市值90.5亿美元。
套细胞淋巴瘤（MCL）常见于中老年，是一种罕见但进展迅速的非霍奇金B细胞淋巴瘤（NHL）。在美国，其患者人数占据所有非霍奇金淋巴瘤病例的6％。依鲁替尼（Imbruvica)是获准用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）的第三种药品。之前2006年获批的Velcade（Bortezomib，硼替佐米。中国注册名：万珂。千禧制药/日本武田制药）和2013年获批Revlimid的（Lenalidomide，来那度胺,中国注册名：瑞复美。塞尔基因公司）已被批准用于治疗这种疾病。依鲁替(Imbruvica,Ibrutinib)治疗费用每年将高达13万美元，这也是美国最贵的抗癌药之一， 而塞尔基因公司（celgene)的来那度胺（Revlimid, Lenalidomide, 瑞复美)治疗费用更高， 每年将耗费15万美元。
依鲁替尼(Ibrutinib)于今年2月份被美国FDA授予突破性治疗药物资格。Imbruvica是FDA推出突破性新药新政以来获准的第二个享此待遇的药品。FDA于本月早些时候批准了罗氏（Roche）的Gazyva (obinutuzumab），用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL），是首个获FDA突破疗法认定并获批的药物。
早先有分析师已预测Ibrutinib所有适应症的年销售峰值将会达到大约50亿美元，其最大销售份额可能来自慢性淋巴细胞性白血病适应症(CLL)，而目前该适应症也正在等待FDA批准。
商品名：Imbruvica
通用名：Ibrutinib
别名:PCI-32765,CRA-032765
中文名：依鲁替尼
CAS 登录号:936563-96-1
中文化学名:1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
英文化学名：1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one
适应症：套细胞淋巴瘤。
作用机理：不可逆布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,与Btk活性位点半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合,从而有效灭活BTK活性
药物分类：孤儿药，突破性药物
用法用量：每天口服1次(4粒140mg胶囊)共560mg
费用: 一年13万美元
美国专利号码: 7514444 (下载此专利), 7718662 (下载此专利)
专利有效期: 2026年12月
相关中国专利：CN101610676A, CN101610676B, CN101805341A, CN101805341B, CN102746305A, CN102887900A
年销售峰值(预计): 50亿美元
药物公司：Pharmacyclics, 强生
套细胞淋巴瘤治疗药物依鲁替尼（Imbruvica, Ibrutinib)的合成方法
合成路线I
合成路线II
来源：
1)E·维尔纳, L·霍尼伯格, Z·潘；布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂；药品循环公司；申请日：2006.12.28，公开(公告)号：CN101610676A (下载此专利), CN101610676B, CN101805341A, CN101805341B, CN102746305A, CN102887900A
摘要:本发明公开了与布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,Btk)形成共价键的化合物。本发明也描述了Btk的不可逆抑制剂。本发明还公开了所述化合物的制备方法。本发明也公开了包含所述化合物的药物组合物。本发明还公开了Btk抑制剂单独使用或者与其它治疗药联合使用以治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症的方法
2)Pan, Z; Scheerens, H; Li, SJ; Schultz, BE; Sprengeler, PA; Burrill, LC; Mendonca, RV; Sweeney, MD; Scott, KC; Grothaus, Paul G.; Jeffery, Douglas A.; Spoerke, Jill M.; Honigberg, Lee A.; Young, Peter R.; Dalrymple, Stacie A.; Palmer, James T. (2007). “Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton’s tyrosine kinase”. ChemMedChem 2 (1): 58–61 (文章链接)
3)Celera Genomics Announces Sale of Therapeutic Programs to Pharmacyclics, April 10, 2006
4)Honigberg;Lee,Verner;Erik,Pan; Zhengying; Inhibitors of bruton’s tyrosine kinase, US Patent 7514444 (下载此专利); US 20080108636 A1;CA2663116A1, CN101610676B, CN101805341A, CN101805341B, CN102746305A, CN102887900A, EP2081435A2, EP2081435A4, EP2201840A1, EP2201840B1, EP2443929A1, EP2526771A1, EP2526933A2, EP2526933A3, EP2526934A2, EP2526934A3, EP2529621A1, EP2529622A1, EP2530083A1, EP2532234A1, EP2532235A1, US7514444, US7732454, US7825118, US7960396, US8008309, US8088781, US8158786, US8232280, US8236812, US8399470, US8476284, US8497277, US8501751, US8552010, US20080076921, US20080108636, US20080139582, US20090181987, US20100004270, US20100022561, US20100041677, US20100324050, US20100331350, US20110008257, US20110039868, US20110184001, US20110257203, US20110281322, US20120088912, US20120095026, US20120108612, US20120115889, US20120122894, US20120129821, US20120129873, US20120135944, US20120214826, US20120252821, US20120252822, US20120277254, US20120283276, US20120283277, US20130005745, WO2008039218A2, WO2008039218A3
5)Buggy,Joseph J.and Chang, Betty Y.;Methods and compositions for inhibition of bone resorption, PCT Int. Appl., WO2013003629, 03 Jan 2013
6)Wei Chen,David J. Loury,Tarak D. Mody;Preparation of pyrazolo-pyrimidine compounds as inhibitors of Bruton’s tyrosine kinase; US patent number 7718662 (下载此专利), 18 May 2010; Also published as CA2776543A1, CN102656173A, EP2393816A2, EP2393816A4, EP2650294A1, US7741330, US20110086866, WO2011046964A2, WO2011046964A3
7)Wei Chen, David J. Loury, Tarak D. Mody;Inhibitors of bruton’s tyrosine kinase;WO2013010136 A3
8)John C. Byrd, et al.;Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia;N Engl J Med 2013; 369:32-42
9)Michael L. Wang, M.D., et al.,Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma;N Engl J Med 2013; 369:507-516 |
