磷酸氟达拉滨(Fludarahine, Flu)为嘌呤类似物（该药现已在中国上市，商品名：福达华），通过抑制核搪核苷酸还原酶、DNA聚合酶抑制DNA合成，并抑制RNA聚合酶影响蛋白质合成。因此，Flu是一种细胞毒药物，具有抗白血病和免疫抑制作用。现将其在治疗低度恶性非霍奇金淋巴瘤中的应用现状作一简述。
一、氟达拉滨治疗慢性琳巴细胞白血病（CLL）
嘌呤类似物应用于CLL及其它低度恶性B淋巴细胞淋巴瘤的治疗，是近年来淋巴瘤治疗上重要进展之一。目前，Flu是一种在CLL中应用最为广泛，作用最好的嘌呤类似物
（一）Flu治疗经治CLL病人
Flu应用于CLL的治疗，最初是由Grever等首先报道的。这是由SWOG发起的一项11期研究，32例经治CLL患者入选．这些患者表现骨髓衰竭或进展期疾病。Flu的使用剂量一般为25－30mg/m2，静注 (IV)，连续5天。尽管只有4例（13%）患者获得完全缓解（CR）．但另有15例（47%）息者显示出不同程度的临床改善。这项充满希望的结果，导致对其作用的深入研究。
1989年，Keating等在MD Anderson癌症中心报道了经治患者的大宗病案研究结果．共计78例患者进入疗效统计，完全缓解率(CRR)可达14%,总反应率(ORR)为58％。在接受治疗后随访3年，反应患者中无进展时间为21个月，既往难治的患者，中位生存为9个月，非难治患者，中位生存为29个月。
目前最大的一项研究是NCI研究组C在1989年发起的一项研究。共计791例Rai分期中、高危的患者登记入选。其人选标准为，患者对苯丁酸氮芥或环磷酰胺治疗无效。在该项研究中，724例患者实际上接受Flu治疗，703例进入疗效评估。21例患者（3%）获得CR ，205例（29%）获得部分缓解 (PR)．截止1995年，中位随访时间为59个月。在所有患者中，中位无进展时间是7.5个月；中位生存期为12.6个月；中位反应持续时间为13个月。虽然结果并不令人满意，但是值得指出的是，该项研究相当一部分患者疾病处于晚期或终末期。
最近口服剂型Flu已研制成功，并在欧洲已上市，用于治疗原先经烷化剂治疗后无效或复发的CLL病人时，用法为40mg/m2/d，口服5d,每4周为1个疗程，连用6-8个疗程，结果显示，ORR为51% (CR18%, PR33%)。与静脉剂型比较，口服Flu除胃肠道副作用有所增加外，其他副作用两者相似。
（二）Flu治疗初治CLL病人
Flu在经治CLL患者中的成功应用，为临床提出一个问题：将Flu作为一线治疗方案，是否可以提高患者反应率，并延长患者的生存。
M.D.Anderson癌症中心最早进行了I期临床试验。在一项早期研究中，35例初治CLL患者入选（15例Ⅲ或Ⅳ期，20例0期,Ⅰ或Ⅱ期患者，疾病处于进展阶段）这些患者的CRR可达37%, ORR为80%。中位反应持续时间为33个月，但从开始治疗起，中位生存时间不超过3年。总的来说，将Flu作为一线方案治疗，与既往文献比较，反应率和反应持续时间均有所提高。
法国协作组发起了一项多中心临床试验，以比较CAP方案（环磷酰胺、阿霉素和强的松）和Flu的疗效。入选患者为进展期CLL, Binet分期为B或C。在经治组，48例患者接受Flu, 48例患者为CAP方案，疗效如下：CRR, 13％比6%; PRR, 35％比21%。 Flu的ORR (48%)明显高于CAP方案 (27%, P=0.036)。但在中位随访34个月后，两个治疗组的中位反应特续时间和中位生存无显著性差异。在初治患者中，52例接受Flu, 48例接受CAP。两组的反应率无显著性差异，Flu和CAP的疗效分别如下：CRR, 23％比，7%；部分缓解率(PRR)，48％比43％但是Flu组反应持续时间明显延长（P<0.001）：在中位随访34个月后，CAP组的中位反应持续时间为208天，而Flu组尚未达到。截止作者报道日期，尽管随访时间尚不够长，但已经显示Flu组患者生存相对较长（P=0. 087）。
CALGB, SWOG、加拿大NCI临床试验组C和ECOG也发表了随机化试验的结果。所有入选患者均为初治CLL，疾病处于进展期。他们随机接受Flu和苯丁酸氮芥。16例接受Flu, 173例接受苯丁酸氮芥，疗效分别如下（Flu比苯丁酸氮芥）：CRR, 25％比3%; PRR, 43%比40%, ORR, 70％比43%。 Flu组ORR明显较高(P=0.0001)。同时中位反应持续时间和中位疾病无进展时间也明显延长，Flu组分别为33个月和27个月，苯丁酸粗芥组分别为 17个月和17个月（P值分别为0.0002和0.0001)．但在随访30个月后，总生存尚无显著性差异，可能与随访时间尚不够长有关。
Rai等的一个多中心395例初治CLL随机临床研究表明，Flu组(25mg/m2/d ×5d,每4周为1个疗程，共12个疗程)ORR和CRR均明显高于瘤可宁组（40mg/m2, po，每28d 1次），疗效分别如下：ORR： 63%vs37% (P<0.001)；CRR：20%vs4% (P<0.001)。前组的中位缓解期和无进展生存期（PFS）分别为25个月和20个月，后组两者均为14个月，p值均小于0.001
上述CLL治疗的资料显示，单用Flu治疗CLL，可以比使用烷化剂取得更高的缓解率，更长的缓解时间，更有效地减缓疾病的恶化进程。在总体存活率上两者没有太大区别。最近有研究表明，CLL病人是否存在p53基因突变直接影晌其对Flu的疗效反应，无p53基因缺失的CLL病人，用Flu治疗，56％有效，而有p53基因缺失的病人均无效，并且，Flu治疗后复发的病人有p53基因异常，因此对于有p53基因突变的CLL病人，应研究应用其它不涉及p53信号传导系统的药物，作到治疗个体化，以提高CLL治疗的总体疗效．
（三）Flu的毒副反应
Flu的主要毒副作用是骨髓抑制和免疫抑制，在大剂量使用时会出现严重粒缺。淋巴细胞迅速下降，甚至达到AIDS患者的水平，而且CD4细胞减少持续较长的时间。CD8细胞、B细胞、单核细胞和NK细胞也会下降，但恢复较快。临床上，这些细胞减少往往导致机体对病原菌的易感性，尤其是对机会致病菌，可出现致命性的感染。神经毒性是Flu的另一主要毒副作用，当使用大于推荐剂14倍以上的剂量时（96mg/m2/d），可出现严重的、不可逆的神经毒性。但在推荐剂量下，神经毒性发生率极低。
二、Flu联合其他药物治疗CLL及其他低度非霍奇金淋巴瘤（LG-NHL）
（一）FC方案（Flu+环磷酰胺）
在体外联合应用DNA损伤剂和DNA修复抑制物如Flu具有协同作用。Flinn等对包括17例CLL病人的LG－NHL进行了II期临床试验，以评估这一方法的疗效．方案为：Flu20mg/m2, IV, d1-d5;环磷酰胺(Cy) 600mg, IV, d1; G-CSF 5ug/kg/d, sc，从第8天开始应用，连用10-14d，或直至中性粒细胞恢复正常。每4周为1个疗程。这试验的主要目的是评估治疗反应率和耐受性，其次是评估本方案对以后干细胞移植（SCT）的形响。结果显示，CLL病人的CRR为47%, PRR为53%。 24例病人最后接受了自身SCT (n=20)和异基因SCT，植入较快，并且在移植后早期未观察到因本方案引起的副作用。长期的毒副作用和无病生存时间目前尚不清楚。此后，ECOG在35例初治CLL病人中对本方案进行了验证，结果显示CRR为42%，从而快速启动了比较FC方案与单用Flu的随机3期多中心临床试验。
O Brien等应用另一个方案对联合Flu和Cy治疗128例CLL病人进行了评价。患者分三种治疗方案：全部病人予Flu 30mg/m2/d, IV, dl-d3，先入组病人（n=1 1）加用Cy 500mg/m2/d, d1-d3；由于髓系抑制，对以后入组的病人，Cy剂量减少为：350mg/m2/d(n=26)或300mg/m2/d(n=91)。这一方案对初治和经治病人都有效，ORR分别为80％和38%。初治患者的CRR率为35%，与以往单独应用Flu的患者相比较无显著差异。然而，初治达到CR的患者经流式细胞仪分析，仅有8%发现有残余病灶，并且经过41个月的半数随访后，仍未达到病程半数进展时间。治疗的主要并发症涉及髓系抑制和感染。
Eucker等的一个前瞻性研究显示，用Flu 30mg/m2/d加Cy 250mg/m2/d，连用3天（4周为l个疗程，最多用6个疗程），治疗14例初治和13例经治的LG-NHL病人，ORR为89% (CRR41%, PRR48%)，初治和经治病人的ORR分别为90％和85%,毒副作用轻，以粒细胞减少最常见、无治疗相关死亡。
最近Cohen等报告，用FC方案治疗初治（n=10）和难治或复发（n=20）套细胞淋巴瘤(MCL) , ORR达63％（CRR30％，PRR33％），初治病人ORR达100％，CRR70％，无治疗相关死亡，提示FC方案治疗初治MCL值得进一步研究。
〔二〕Flu＋单抗
在Savage等进行的I/II期临床试验中，有33例病人入组，包括12例CLL和21例其他LG-NHL病人，具体方案为：Flu 30mg/m2, d1-d5, Rituximab (125, 250或375mg/m2)用于d5, 28天为1个疗程，最多用8个疗程．结果显示29例可评估病人的ORR为82.8%, CRR为34.5%。 6/7例CR而未进行SCT的病人随访4-30个月（中位16个月）仍处于CR期。13例初治者和16例经治者的ORR分别为100％ (CRR46.2%)和68.5% (CRR25%)。
在另一随机2期临床试验中，用Flu和抗CD20单抗Rituximab联合治疗104例初治病人，在序贯治疗组，Flu 25mg/m2, d1-d5，每个月1个疗程，连用6个疗程，2个月后用Rituximab 375mg/m2,每周1次，用4周。在同时治疗组，在用Flu同时，加用Rituximab 375mg/m2，在第1疗程于第1、4天，在第2－6疗程于第1天。结果显示，同时治疗组的ORR （CRR47%）为90%，而序贯治疗组为77％(CRR28%)，P=0.049。 3－4级粒细胞减少的发生率在同时治疗组为37%，而在序贯治疗组则为18%。
Kennedy等用抗C D52单抗（Alemtuzumab, 30mg, 3次/周）与Flu (25mg/m2, d1-d3, 28d为1疗程)联合治疗6例原先对Flu及Alemtuzumab单独治疗均无效的CLL病人，5例病人有治疗反应，其中1例达CR, 3例达骨髓细胞形态学CR（包括2例用流式细胞仪检测呈阴性）。1例达PR的病人死于支气管肺炎和败血症。
（三）FCR方案（FC方案+Rtueimab）
Manero Guillermo等用Rituximab 375mg/m2，于d1，FIu25mg/m2，于d2－4, Cy 250mg/m2，于d2－4，治疗167例复治CLL病人的结果显示，102例可评估的病人随访6个月，23％处于CR, 14%nPR, 36%PR, 23%NR，值得注意的是，在13例CR病人中，有5例用PCR测不到IgVH基因重排。
以色列淋巴瘤协作组的一项II期临床试验用FCR方案治疗33例中位年龄为48岁（24-59岁）的晚期滤泡淋巴瘤(FL)病人。具体用法是：Flu 25mg/m2 /d, IV, Cy 250mg/m2/d, IV，连用3d,每4周为1个疗程，用4-6个疗程后达PR或CR的病人，接替用Ridiximab 375mg/m2,每周1次，用4次。对于原先Bcl/IgH阳性的病人，用RT-PCR分析治疗后是否达分子学反应（MR）．中位随访17个月(9-34个月)，ORR为87.9% (CRR： 84.8%, PRR：3%)，76％病人达MR； 12.1％病人在第1－3个FC疗程中疾病进展，8例CR和5例MR病人在中位时间13个月后复发；1年和2年的OS分别为93.9%和89.2%, 1年和2年的DFS分别为72.4％和63.4%，中位OS和DFS尚未到达。30%病人出现血液学毒副作用，I-II度粒缺见于30%病人，III-IV度粒缺见于6％病人，仅1例因粒缺而发热，未见发生自身免疫性溶血性贫血。提示FCR治疗FL既安全又有效。
（四）FN方案（Flu＋米托蒽醌）
SWOG报告FN(Flu 25mg/m2/d×3d, MTN10mg/m2，于d1，用6-8个疗程)治疗78例初治III-IV期LG-NHL的疗效，ORR为94% (CRR44%, PRR50%)；随访中位时间5.5年，中位PFS为32个月，4年PFS为38%;根据IPI分组后显示，高危组总生存期(OS)明显差；FN的疗效与历史以CHOP等方案治疗相似病人的疗效相当，并且也安全。
Seymour等用FN方案（用法同前）治疗29咧复发或难治LG－NHL病人的结果显示，ORR为90％，中位缓解持续时间为11.9月中位生存期为57个月；多个疗程（中位数为4）无骨髓蓄积抑制作用，粒细胞缺乏发生于16％个疗程，10.4％个疗程中发生感染，提示本方案疗效高，感染等毒副作用少。
此外，氟达拉滨＋米托蒽醌＋地塞米松、氟达拉滨＋米托蒽醌+Ridiximab、氟达拉滨十环磷酰胺＋米托蒽醌十Ridiximab等联合治疗方案也有临床报道，并有待于进一步研究．
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