急性间歇性卟啉病
(间歇性急性卟啉病；瑞典卟啉病；吡咯卟啉病)
一种由于PBG脱氨酶(HMB合成酶)活性缺乏所致的常染色体显性遗传病,在多数国家是常见的急性卟啉病.
急性间歇性卟啉病(AIP)的所有组织中PBG脱氨酶.酶3)活性大约为正常的一半.多数有此遗传异常的个体从不发病,称为AIP携带者.
发病率
所有种族都可患AIP,但北欧更多见.美国和其他多数国家AIP和其他急性卟啉病的发病率约为5/100万.精神病人群的发病率会增高.本病在青春期后才有临床症状,且女性较男性更常见.某些女性在月经周期后半段时间发病.有报道存在AIP纯合子,儿童期发病.
促发因素
病情可被另外因素促发,包括激素,药物和饮食.药物如巴比妥酸盐,其他抗癫痫药,磺胺药.低热量低碳水化合物饮食,大量饮酒,孕酮和有关激素亦可促发本病.对本病和其他急性卟啉病有害的大多数药物和激素具有诱导肝脏ALA合成酶和细胞色素P-450酶的作用.有时感染,其他疾病,手术和精神病与本病有关.发作与多因素有关,有些因素无法确定.
症状和体征
发作时症状可持续数小时,数天或数周或更长,是由于对神经系统作用,皮肤不受影响.
腹痛最常见,其严重程度可被误诊为急腹症.其他腹部症状包括恶心,呕吐,便秘和腹泻.麻痹性肠梗阻可引起腹胀.腹部症状是由于对内脏神经的作用.同样膀胱亦可受累,可见有尿潴留,尿失禁,排尿困难和尿频.因为没有炎症,故腹部压痛和反跳痛不明显,体温正常或略高.因此,体征不如症状明显.
心动过速,高血压,出汗,烦躁不安常见.这可能是由于作用于植物神经系统及儿茶酚胺释放入血过多所致.运动神经病变常见,尤其是长期发作或病情严重时,表明运动神经轴突受到损伤.肌肉无力常始于肩部和手臂,可涉及到任何运动神经元,包括颅神经.可出现严重麻痹,呼吸功能不全,死亡少见.可出现震颤和癫痫.其他中枢神经系统症状包括精神障碍,如易激动,幻觉.由于下丘脑的病变,不适当ADH分泌可导致水潴留和低钠血症,可引起癫痫.在几天内病情可好转,但严重肌无力可持续数月或数年,特别是延误诊治时.高血压可持续存在,可能与肾脏受损有关.慢性肝脏异常常见,存在无法解释的肝细胞癌发病率升高.
诊断
严重腹痛和神经症状与其他常见病相似,因此,排除常见病后,应疑诊AIP和其他急性卟啉病.病情发作时,病人尿,血浆的ALA,PBG水平明显升高,尿PBG常为50~200mg/d(221~884μmol/d),正常参考值0~4mg/d(0~17.7μmol/d)；尿ALA常介于20~100mg/d(145.2~726.2μmol/d),正常参考值0~7mg/d(0~53.4μmol/d).反复发作病人血或尿ALA,PBG仍维持高水平.这些异常升高对急性卟啉病有诊断价值；而病情发作期间检测结果正常可排除急性卟啉病.ALA,PBG是无色的,但PBG高浓度时可非酶促反应形成尿卟啉,也可降解成胆色素.肝脏产生过多ALA也可在其他组织代谢为胆色素.过多的卟啉,胆色素可分别使尿呈红色,棕色,特别是放置在阳光下后.由于将尿置于阳光下时,尿中其他物质颜色也可改变,因此不能仅靠尿颜色来诊断.粪卟啉常正常或轻度升高,借此与遗传性粪卟啉病及肝卟啉病相鉴别.尿中尿卟啉及粪卟啉,红细胞原卟啉都可升高,但不具有特异性.与肝卟啉病不同,AIP病人血卟啉正常或轻微升高.通过增加甘氨酸负荷或给予诱导药物如苯巴比妥使PBG升高以帮助诊断是危险的和不可靠的.
大多数AIP病人红细胞PBG脱氨酶活性约是正常人50%.这对伴有血浆或尿PBG升高病人的确诊有帮助.但是对怀疑AIP病人,红细胞PBG脱氨酶测定不是有用的首选试验,原因如下：(1)AIP病人的测定结果与正常人有交叉.(2)早期红细胞酶活性高,且在120天红细胞寿命中随成熟越来越低.因此,伴有溶血时酶活性升高,其他引起红细胞生成增多的情况下,早期红细胞比正常增多,酶活性亦增高.(3)引起AIP的某些基因突变存在于PBG脱氨酶基因的特定区域(在15个外显子中的第1外显子区或附近),这种红系特异性酶正常,而非红系组织(包括肝脏)中酶活性降低.(4)不同实验室方法间差异可影响试验特异性,样品处理和运送过程中困难可使结果偏低.(5)其他急性卟啉病酶活性并不降低,这对诊断AIP很重要.(6)有卟啉病症状的病人,其PBG脱氨酶活性下降并不表明症状是由卟啉病引起的,因为临床潜伏期和发作期AIP病人,其PBG脱氨酶活性都降低.
家族中如有PBG脱氨酶活性下降时,测定红细胞PBG脱氨酶对家属进行筛查是有用的.与伴有新发症状的病人不同,无症状但红细胞PBG脱氨酶活性低下的家属,其尿PBG不会升高.在对家属进行筛查时,应同时测定红细胞PBG脱氨酶和尿PBG,因为任何一个试验也不能完全检测出所有该病的携带者.
对有AIP遗传性基因突变的家属,DNA检测是最敏感和最特异的方法,但只适用于在基因突变已明确的情况下.可进行产前诊断,但几乎是无意义的,因为多数PBG脱氨酶缺乏病人其结果并无异常发现.
治疗,预防和预后
急性卟啉病的治疗基本是相同的.急性发作需要住院来控制症状(见下文).应注意观察神经并发症.严重发作需要用血红素治疗,只能静脉用药.标准治疗方案是每日3mg/kg,连用4天.血红素被肝脏摄取后,抑制了ALA合成酶的合成,使血和尿ALA,PBG迅速下降.通常在几天内症状缓解.若血红素治疗延误,神经损伤便进展加快,病情好转延缓,且常常难以完全好转.
在美国上市的静脉用血红素制剂是冻干羟高铁血红素(hematin,血红素氢氧化物),用无菌水溶解.这样处理,羟高铁血红素(正铁血红素)不稳定,迅速形成降解产物,常引起注射部位静脉炎,并有一过性抗凝作用.因此,推荐用人白蛋白与羟高铁血红素重组,形成血红素白蛋白(hemealbumin),这样羟高铁血红素会很稳定.Hemearginate是高浓度血红素产品,需用无菌盐水稀释,静脉用药,在其他国家上市,美国没有上市.血红素白蛋白和hemearginate几乎不引起静脉炎,亦无抗凝作用.
尿PBG明显升高诊断卟啉病发作后,应尽早用血红素治疗.血红素治疗几天后,PBG水平迅速下降,会给诊断带来困难.
对症治疗十分重要.疼痛可用麻醉性止痛药.恶心,呕吐,焦虑,不安可用小剂量或中等剂量的吩噻嗪治疗(好转后,不再用吩噻嗪继续治疗).水合氯醛可用以治疗失眠.短效苯二氮作做住
类药物可用于镇静(但巴比妥类及其他不用).膀胱扩张需插管引流.有毒药物.应禁用,应鉴别并改正其他引起发作的因素.
因腹胀和肠梗阻不能饮食时,应改用静滴葡萄糖(300g/d)或完全肠外营养.对经常复发或持续轻度发作病人,可不必住院.
有些急性卟啉病病人出现长期疼痛和其他慢性症状.血红素治疗和碳水化合物负荷常无效.
癫痫治疗是困难的,因为所有抗癫痫药物(溴化物,加巴喷丁除外)都会加重病情.卟啉病发作期间的癫痫可直接由卟啉病引起,亦可继发于低钠血症.某些病人卟啉病和特发性癫痫可共同存在.癫痫与卟啉病急性发作有关,病情好转后可终止抗癫痫药物.
在急性卟啉病发作期间心动过速和高血压可用β-阻滞剂来控制,但β-阻滞剂对低血容量病人是危险的,因为儿茶酚胺分泌增多可能是重要的代偿机制.
预防卟啉病发作是重要的,应是个体化原则,包括以下几方面：(1)应对家庭成员进行筛查,以建立预防措施,发现潜在病人.(2)应避免有毒药物.3)应避免禁食,甚至短时间饥饿(如术后或疾病间歇),在卟啉病临床缓解期的肥胖病人饮食疗法应逐渐使体重减轻.(4)血红素治疗可预防频繁复发,但没有标准治疗方案.现在研究主张每周1次或2次血红素治疗.(5)对经常在月经前发作病人,促性腺激素释放激素类似物及小剂量雌激素替代治疗可以预防,但尚待研究.口服避孕药有时有效,但孕酮有加重卟啉病的危险.因为卵巢切除是无法恢复的,对周期性发作病人不用卵巢切除术预防,除非有其他临床适应证.
PBG脱氨酶缺乏病人的预后很好.绝大多数病人不再出现症状,尤其是其尿卟啉前体水平处于正常的话.尽管这些病人对诱发药物敏感性不如有卟啉病前驱症状伴ALA,PBG持续升高的病人,但预防措施同急性发作卟啉病病人相同.潜在AIP病人不应当作健康危险对象,以此拒绝其健康生命保险.
20年来病情发作病人预后有所改善.由于可以早期得到诊断,较好地进行治疗,鉴别和去除诱因,卟啉病发作已几乎没有生命危险.虽然有些病人会复发和难以控制,但不会在成年期持续发作,病程亦很少有进展.
迟发型皮肤卟啉病
(症状性卟啉病；卟啉病皮肤症状；特异反应性卟啉病)
最常见的卟啉病是由于尿卟啉原脱羧酶缺乏.
迟发性皮肤卟啉病(PCT)的特征是当皮肤暴露于日光时产生光过敏和皮肤慢性水疱.大多数PCT患者未见有尿卟啉原脱羧酶基因的突变.我们认为是酶活力降低,如仅局限在肝脏,则称为PCTⅠ型,可能是获得性的.少数(＜20%)患者有遗传性尿卟啉原脱羧酶缺乏,在出生时该酶在所有组织中的量仅是正常的一半.这些病人归为PCTⅡ型,除了发病早外,它的临床表现与Ⅰ型无明显不同.Ⅰ型和Ⅱ型的促发因素,治疗方法是相同的.在Ⅰ或Ⅱ型PCT出现临床表现以前肝脏的尿卟啉原脱羧酶活力已是正常的一半以下.除了尿卟啉原脱羧酶缺乏外,该酶底物的氧化物(尿卟啉,7羧基,6羧基,5羧基原卟啉原)也参与PCT形成机制.
流行病学
在所有的卟啉病中PCT可能最为常见,其确切的发病率并不清楚.该病遍及全世界及所有民族.发病在男性更为多见,但最近由于妇女使用口服避孕药,绝经后服用雌激素和酒精增加,其发病率也随之增加.在某些地区,有近80%的患者同时有丙型肝炎.
促发因素
PCT的促发因素与急性间隙性卟啉症是不同的.它们包括铁,酒精,丙肝病毒,雌激素和氯化的碳氢化合物(例如六氯苯).吸烟也可能是一个因素,HIV很少同时存在.这些因素,尤其是与铁结合,可能在肝脏损坏氧元素使原卟啉原脱羧酶失活或氧化它的底物.大量的卟啉逐渐积聚在肝脏,通过血浆运输到皮肤.
症状和体征
接触光部位的皮肤如脸,手臂,手背发生水疱和大水疱.皮肤特别是手部皮肤脆性增加或出现皮损,随之结痂和瘢痕,愈合很慢常发生色素沉着过高或过低,多毛症(尤其是脸)和假硬皮样变.肝损常发生可能部分由于卟啉,丙肝病毒的慢性感染或过量酒精.肝脏组织病理学常常包括血铁过多,脂肪改变,坏死和慢性炎症改变.肝硬化和肝细胞癌可能最终发生.
PCT患者铁的贮存是正常的或增加的.杂合子或纯合子血色病家系的人易患PCT.
诊断
接触光部位的皮损有慢性水疱,结疤是PCT的特征.皮肤活检能支持PCT的诊断但不是特异的.其他的卟啉症(特别是多样化卟啉症)也能引起相同的皮损.某些药物和原因不明的光致敏者能引起假性卟啉症,它的皮肤损害和PCT相似,但卟啉并不增加.
卟啉分析对于诊断是必要的：所有引起皮损的卟啉将升高血浆中卟啉的浓度.PCT,尿中卟啉增加明显而粪中较少是它的特征性分布.尿中的卟啉常常是尿卟啉和7羧基卟啉,较少增加粪卟啉,5和6羧基卟啉.小量的异粪卟啉可在血浆或尿中测到,但在粪中常有大量的卟啉排泄；粪中异粪卟啉增加(或增加异粪卟啉/粪卟啉比例)是PCT的有效诊断.这些异常的4羧基卟啉源于5羧基卟啉的积聚,它是由于尿卟啉原脱羧酶缺乏引起的,然后部分被粪卟啉原氧化酶代谢产生异粪卟啉.
PCTⅡ型在红细胞中的尿卟啉原氧化酶降低,同时有PCT的特征卟啉过多.应在放血术前测定该酶,因为增加红细胞生成能增加在红细胞中的此酶,它将给检测缺乏带来困难.发现酶活力降低不能改变治疗.家族遗传性PCT患者在红细胞有正常的尿卟啉原脱羧酶,它归类于PCTⅢ型,但是它的遗传性状不明.
治疗
PCT是最容易治疗的卟啉症,首要的治疗方法是识别和避免促发因素.放血通常可有效地诱导临床缓解.每1~2周放掉473ml的血,通常需放血5~6次.通过放血排掉肝脏的铁使病人处于轻微的缺铁状态.当血清铁稍低于正常时,放血术就停止.过多的放血可引起贫血.有强有力的证据证明放血具有减少体内铁贮存的有益作用.随着治疗,尿和血浆中的卟啉逐渐降低,和铁的降低相平行.皮肤损害逐渐改善到正常.临床缓解后,就没有必要进行治疗或保持低铁浓度.当疾病复发可再行放血术.避免酒精有利于保持缓解状态.放血术后可恢复雌激素疗法,特别是绝经后的妇女,很少引起复发.
低剂量的氯喹或羟氯喹,半片(分别125mg或100mg每周2次口服),当放血不方便时它是一种有效的方法.这些药物能从肝脏排除过多的卟啉.高剂量除去卟啉太快,可引起暂时的卟啉症恶化和损害肝脏.缓解后低剂量法可停止.氯喹疗法的效果和放血相似.
家族性和非家族性的PCT对放血术和低剂量氯喹的反应是一致的,但是其他类型的卟啉症并不这样.因此,在治疗前的正确诊断是重要的.
当病人并发肾功能衰竭时,PCT的诊断和治疗是困难的.因为肾脏很少或几乎不能排泄卟啉,而卟啉又很难透析,因此血浆卟啉浓度非常高.由于高卟啉水平,皮肤也很严重.诊断基本是测定血浆和粪中的卟啉浓度.由于贫血(通常由于红细胞生成素缺乏)而禁止放血,氯喹和羟氯喹都无效.替代的疗法是应用红细胞生成素刺激生成红细胞,动员过多的铁,支持放血术,而使这些PCT的患者得到缓解.
红细胞生成性原卟啉病
(原卟啉症；红细胞肝性原卟啉症)
红细胞生成性原卟啉症(EPP)与亚铁螯合酶活性降低有关,以常染色体显性方式进行遗传,是卟啉症中第三种最常见的疾病.
EPP,亚铁螯合酶缺乏引起原卟啉在骨髓和红细胞中积聚.这种积聚物进入血浆,通过肝脏排泄到胆汁和粪便.该病的特征是在儿童期发病,皮肤光过敏,皮肤暴露于日光后,主要是疼痛,红和炎性肿胀.EPP的发病率尚未确定.无民族或性别倾向.
不同家系的EPP的亚铁螯合酶基因有许多不同的突变.EPP患者的严重性变化不一,这些变化可发生在同一家系,这些个体有相同的突变但是某些个体并没有增加在红细胞中的原卟啉.因此EPP的严重度不一不能完全用不同突变的性质来解释.它可能由于一个遗传性状导致正常的亚铁螯合酶基因表达低下,因此,有EPP临床表现的患者亚铁螯合酶活力可能低于正常的一半以下,它们属于常染色体显性遗传.
症状和体征
症状一般始发于儿童时期.接触阳光后不久(有时在几分钟内)皮肤产生疼痛性灼热感,痒感,红斑和水肿(和血管神经性血肿相似).这些症状和其他卟啉症没有特异性.手背的皮肤似皮革样增厚,轻度瘢痕和指甲改变可在经常暴露于阳光时发生,但是水疱和严重的瘢痕并不常见.病人可发生包含原卟啉的胆石,表现为在胆汁中有高浓度的原卟啉.
患者也可有轻度肝功能异常,慢性肝病,虽然不常见,但可以是严重的.肝功能衰竭不多见,但发展很快.EPP进行性肝功能不全与在肝,血浆和红细胞中原卟啉原浓度增加和光过敏的恶化相一致.肝脏损害可能部分由于毒素和大量原卟啉在肝脏的胆汁淤积作用.假如肝脏状态是好的,肝功能衰竭可能逆转.否则治疗通常是无效的,肝移植可能是必需的.严重的光过敏皮损和烧伤相似(尤其暴露于手术室灯光后),当原卟啉肝脏疾病进展时运动神经病可发生.
诊断
在儿童期有皮肤光过敏虽然没有水疱和瘢痕也应怀疑有EPP.家族史阴性是常见的.原卟啉浓度在红细胞和血浆显著增加而尿中卟啉却阴性.红细胞中原卟啉增加没有特异性,它能发生于铁不足,导致中毒和许多红细胞疾病,可表现在任何常染色体阴性卟啉症和某些常染色体显性急性卟啉症.除了卟啉症引起皮肤光过敏外很少发生血浆卟啉水平增高.
除EPP以外的红细胞原卟啉增加的所有状况,包括某些卟啉症,在红细胞中过量的卟啉与锌络合,然而EPP锌是游离的.在大多数实验室红细胞中络合的锌和游离的锌不能分别测定.EPP粪便中原卟啉显著增加.测定在红细胞,血浆和粪便中的卟啉是筛查有关疾病的有效手段.假如先证病例精确的突变已被肯定,则测定亲属的遗传性亚铁螯合酶突变可能便利.
治疗和预后
光过敏的治疗是避免阳光.β胡萝卜素大量摄入引起皮肤轻微黄染,能特异地治疗这种卟啉症；每日120~180mg口服在许多病人能增加对光的耐受性.推荐血清β胡萝卜素水平是600~800μg/dl；典型的在治疗开始1~3个月后即有效果.排泄在胆汁中的原卟啉部分在小肠被吸收回到血液进入肝脏.应用树脂和其他的粘合剂来阻滞这种肠肝循环也取得某些成功.对肝卟啉症有害的药物似乎并没有恶化红细胞生成性卟啉症,但作为谨慎应避免.铁不足会影响亚铁螯合酶的活力应予治疗.
和肝卟啉症不同,EPP病程很长,除了有肝并发症外,在血浆和红细胞中原卟啉水平很少变化.治疗原卟啉性肝功能衰竭是复杂的,可能需要肝移植.