马来酸罗格列酮片

[品名和结构式]
正式品名： 马来酸罗格列酮片

商品名： ®
英文名： Rosiglitazone Maleate Tablets

　本品主要成分是马来酸罗格列酮，其化学名为 (±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(Z)-2-丁烯二酸盐。

化学结构式：

 C18H19N3O3S·C4H4O4 473.52

[性状]
　　2毫克规格的本品为粉色薄膜包衣异型片，除去包衣为白色或类白色。
　　4毫克规格的本品为橙色薄膜包衣异型片，除去包衣为白色或类白色。

[药理作用]
　　本品属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体g(PPARg)的激动剂，通过提高胰岛素敏感性而控制血糖水平。其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARg核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。

[吸收、分布与排泄]
以下为国外文献资料报道的研究结果

药代动力学和药物代谢
　　在治疗剂量范围内，本品的血浆峰浓度(Cmax)与药-时曲线下面积(AUC)随 剂量增加而成比例增加(见表1)，消除半衰期为3-4小时，与剂量无关。

　　表1 单剂口服罗格列酮的平均(SD)药代动力学参数(n=32人)

* CL/F = 口服药物清除率

吸收
　　本品的绝对生物利用度为99%。血药浓度达峰时间(Tmax)为1小时。进食不改变本品的AUC值，但可引起Cmax下降约28%及Tmax延迟至1.75小时，此改变无明显临床意义，故本品在空腹或进餐时服用均可。

分布
　　群体药代动力学分析表明，本品的平均口服分布容积(Vss/F)大约为17.6升
(±30%)。约99.8%的罗格列酮与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合。

代谢
　　本品可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其主要代谢途径为N-脱甲
基和羟化后与硫酸和葡萄糖醛酸结合。由于在循环中所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故对胰岛素增敏作用甚微。
体外研究表明，本品主要经P450同功酶CYP2C8代谢，经CYP2C9代谢仅占很小部分。

排泄
　　口服或静脉给予[14C]马来酸罗格列酮后，约64%从尿中排出，约23%从粪便中排出。[14C]相关物质的血浆半衰期范围为103-158小时。

2型糖尿病患者群体药代动力学
　　共642名男性和405名女性2型糖尿病患者(年龄35-80岁)参加了3项大样本的临床试验，其群体药代动力学结果表明，本品药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响。口服清除率及口服稳态分布容积均随体重增加而增加。若患者体重在50-150公斤范围内，其口服清除率和稳态分布容积的变化 不大于1.7倍和2.3倍。此外，本品的口服清除率受体重和性别的影响，女性患者大约低15%。

特殊人群
年龄：
　　群体药代动力学分析结果表明(716名受试者年龄小于65岁；331名受试者大于65岁)，本品的药代动力学不受年龄的影响。

性别：
　　相同体重下，女性患者(405人)的平均口服清除率较男性患者(642人)低大约6%。
　　本品单服或与二甲双胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。本品与二甲双胍合用时的疗效不存在性别差异。
　　单服本品，女性患者的疗效较男性显著，究其原因，在相同体重指数(BMI)下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶点PPARg在脂肪组织中表达，因而至少可部分解释本品在女性患者中疗效显著的原因。而肥胖患者则不存在此性别差异。由于糖尿病患者的治疗应个体化，故毋需根据性别进行剂量调整。

肝损害患者：
　　与健康受试者相比，伴中、重度肝脏疾患的2型糖尿病患者服用本品后，未结合药物的口服清除率明显降低，由此导致血中未结合药物的峰浓度(Cmax)和AUC0-inf分别增加了2和3倍，且消除半衰期亦延长2小时。
　　若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高(ALT>正常上限的2.5倍)时，则不应服用本品。(详见注意事项章节)。

肾损害患者：
　　对轻至重度肾功能损害或需血液透析的患者，本品的药代动力学参数与肾功正常者相比，无显著临床差异，故毋需进行剂量调整。因肾损害患者禁服二甲双胍，故对此类患者本品不可与二甲双胍合用。

种族：
　　对白种人、黑种人和其他种族人群的研究表明，本品的药代动力学参数不受种族的影响。

儿童使用：
　　目前，尚无儿童使用本品的有效性及安全性资料。

[用法与用量]
　　糖尿病的治疗应个体化。
　　本品的起始用量为4毫克/日，每日1次或分2次(早、晚各1次)服用，经12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至8毫克/日。不同剂量和用法的血糖降低情况详见临床作用和临床试验章节。
　　本品可于空腹或进餐时服用。

单药治疗
　　本品的起始用量为4毫克/日，可单次或分2次服用。临床试验表明，服用4毫克/次、每日2次可更明显降低患者的空腹血糖和HbA1c水平。

与磺酰脲类药物或二甲双胍合用
　　在使用抗糖尿病药物的同时加服本品，毋需改变原二甲双胍或磺酰脲类药物的治疗剂量。

与磺酰脲类药物合用
　　与磺酰脲类药物合用时，本品的起始用量为4毫克/日，可单次或分2次服用。如患者出现低血糖，需减少磺酰脲类药物用量。

与二甲双胍合用
　　与二甲双胍合用时，本品的起始用量通常为4毫克/日，可单次或分2次服用。在合并用药期间，不会发生因低血糖而需调整二甲双胍用量的情况。

最大推荐剂量
　　本品最大推荐剂量为8毫克/日，可单次或分2次服用。临床研究表明，此剂量单药服用或与二甲双胍合用均安全有效。目前尚无本品以4毫克以上剂量与磺酰脲类药物合用的足够临床试验资料。临床试验表明，8毫克/日剂量降低空腹血糖和HbA1c最明显。
　　老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。
　　肾损害患者单用本品毋需调整剂量；因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。
　　若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高(ALT> 正常上限2.5倍)，则不应服用本品。(详见吸收、分布、排泄-肝损害患者章 节)。在开始服用本品前，推荐患者检测肝酶，之后需定期监测肝功。(详见注意事项章节)。
　　目前，尚无18岁以下患者服用本品的资料，故不推荐儿童患者服用本品。
　　本品单片不可掰开服用。

[不良反应]
据国外研究资料报道：
　　在临床试验中，约4600名2型糖尿病患者接受本品治疗，其中3300人治疗达6个月以上，2000人治疗达12个月以上。
　　本品单用和与其它口服降糖药合并用药的研究
　　单用本品治疗，不良反应的发生率及类型见表2。
表2: 双盲试验中罗格列酮单药治疗的不良反应发生情况*

　　本品与二甲双胍合用，贫血的发生率为7.1%，明显高于单用本品或与磺酰脲类药物合用，这可能与该组病人基线血红蛋白/血球压积水平较低有关(参见实验室结果异常-血液学部分)。

实验室结果异常
血液学：
　　本品可致患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关(个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1g/dL和3.3%)。单用本品或与二甲双胍/磺酰脲类药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。本品与二甲双胍合用组患者贫血的发生率较高，可能与本品治疗前患者血红蛋白和血球压积水平较低有关。本品亦可致白细胞计数轻度下降。血液学指标降低可能与本品可增加血容量有关。

血脂：
　　本品可使患者血脂指标发生改变(见临床作用部分)。

血清转氨酶：
　　在多项临床试验中，共有4598例患者接受本品治疗，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或谷丙转氨酶水平升高发生。
　　在安慰剂或阳性药物对照试验中，谷丙转氨酶水平超过正常上限3倍的可逆性升高的发生率分别为：罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。高胆红素血症的发生率分别为：罗格列酮组0.3%，安慰剂组0.9%，阳性对照组 1%。
　　在长期开放的临床试验中，谷丙转氨酶的升高超过正常上限3倍的发生率分别为：罗格列酮组0.35/100病人年,安慰剂组为0.59/100病人年，阳性对照组为0.78/100病人年。
　　本品上市前的临床试验中，无一例特发性药物反应性肝功能衰竭。(详见
　　注意事项章节。

[禁忌症]

　　本品禁用于已知对本品或其中成分过敏者。

[药物相互作用]

　　与其它药物的相互作用及其它形式的相互作用

　　经细胞色素P450代谢的药物体外药物代谢试验表明，在临床使用剂量下，罗格列酮不抑制主要的P450酶。体外试验资料证实，罗格列酮主要通过CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。
　　尼莫地平和口服避孕药(炔雌醇和炔诺酮)主要经CYP3A4途径代谢，因此与本品(4毫克，每日2次)合用，不会对上述二药物产生具有临床意义的药代动力学影响。
格列本脲：
　　对于服用格列本脲后病情稳定的糖尿病患者，本品(2毫克/次,每日2次)与格列本脲(3.75毫克/日至10毫克/日)合用7天，不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。
二甲双胍：
　　对于健康受试者，本品(2毫克/次，每日2次)与二甲双胍(500 毫克/次，每日2次)合用4天，不会改变本品及二甲双胍的稳态药代动力学参数。
阿卡波糖：
　　健康受试者服用阿卡波糖(100毫克/次，每日3次)7天，对单剂口服本品的药代动力学参数无影响。
地高辛：
　　健康受试者连服本品(8毫克/次，每日1次)14天，对地高辛(0.375毫克/次，每日1次)的稳态药代动力学参数无影响。
华法林：
　　连续服用本品对华法林对映体的稳态药代动力学参数无影响。
乙醇：
　　服用本品的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇，不会增加其急性低血糖发生的危险性。
雷尼替丁：
　　健康受试者服用雷尼替丁(150毫克/次，每日2次)4天，不会改变罗格列酮单剂口服或静脉给药的药代动力学参数。该结果表明胃肠道pH值升高不影响本品的口服吸收。

配伍禁忌：
　　无已知配伍禁忌。

[注意事项]

　　鉴于罗格列酮仅在胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。

　　本品与胰岛素或其它口服降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。

排卵
　　本品同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵。随着胰岛素敏感性的改善，女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能。
　　虽然临床前研究发现本品可致激素水平失调(见致癌性、致突变性和对生育力的影响章节)，但此改变的临床意义尚不清楚。一旦出现月经紊乱，则应权衡是否继续使用本品。

血液学
　　本品单药治疗或与二甲双胍合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降(个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1.0g/dL和3.3%)。此改变主要出现于服药开始的4-8周，而后相对保持恒定。服用本品患者可见轻度白细胞计数减少。上述改变可能与血容量增加有关，无临床意义。(详见不良反应 实验室异常章节)。

水肿
　　水肿患者应慎用本品。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用本品8毫克/日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加(1.8mL/kg)，且具有统计学意义。
　　2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，有出现轻至中度水肿的报道。(详见不良反应章节)。
　　鉴于噻唑烷二酮类药物可引起液体潴留,有加重充血性心衰的危险。对有心衰危险的患者(尤其是合用胰岛素治疗者)应严密监测其心衰的症状和体征。(见心功能不全部分)。

心功能不全
　　临床前研究表明噻唑烷二酮类药物(包括本品)可引起血容量增加，以及由于前负荷增加所致的心脏肥大。两项超声心动图研究，以评估罗格列酮对2型糖尿病患者心脏的影响，结果表明患者无心脏结构和功能的异常改变。其中一项试验为服用本品4毫克/次，每日2次，连续服用52周(共86人)，另一项试验为服用本品8毫克/次，每日1次，连续服用26周(共90人)。试验的终点指标为左心室容积的改变是否等于或大于10%。心功能3级和4级(NYHA分级)患者未参加该试验，故本品不推荐用于这类病人,除非其服用本品的预期疗效超过其潜在危险。
　　本品上市初期，有与血容量增加相关的不良反应报道(如：充血性心衰和肺水肿)。 (见水肿部分)。

肝脏反应
　　另一种噻唑烷二酮类化合物--曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，在其上市后临床使用中，曾有极少数病例出现肝功衰竭、肝移植或死亡。在上市前对照临床试验中，与安慰剂相比，2型糖尿病患者在曲格列酮组出现有临床意义的肝酶升高(ALT>正常上限3倍)的发生率高，且有极少数病例出现可逆性黄疸。 多项临床试验中，共有4598例患者接受罗格列酮治疗，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或ALT水平升高发生。在本品上市初期，有极少的肝功异常(主要为肝酶升高)的报道。造成肝功异常的原因尚不确定。
　　在对照试验中，ALT水平超过正常上限3倍的发生率分别为：罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。服用罗格列酮患者的ALT升高均为可逆性，且与服用本品的因果关系尚不确定。
　　尽管临床试验无证据表明本品引起肝脏毒性或谷丙转氨酶水平升高，但罗格列酮在化学结构上与曲格列酮相似，而曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，曾有极少数病例出现肝功衰竭、肝移植或死亡。鉴于尚无一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后大量临床应用的安全性资料以明确罗格列酮的肝脏安全性，故推荐服用本品的患者定期监测肝功。病人开始服用本品前，应检测肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高(ALT>正常上限的2.5倍)时，则不应服用本品。对于肝酶基线正常的患者，建议在开始服用本品后的12月内，每两个月检测一次肝功，之后定期检查。对于本品治疗前或治疗中肝酶略高(ALT为正常上限的1-2.5倍)的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者， 服用本品应慎重，适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值3倍以上时，则应停止服用本品。
　　尚无资料显示对于那些服用曲格列酮后出现肝脏病变、肝功异常或黄疸的患者服用本品是否安全。服用曲格列酮后出现黄疸的患者不宜服用本品。对于服用曲格列酮后肝酶正常的患者改服本品时，建议在服用本品前有一周的清洗期。
　　如患者出现疑示肝功异常症状(不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食和/或尿色加深)时，需检测肝酶。患者是否继续服药取决于实验室检测结果。若出现黄疸，则应停止服药。

实验室检查
　　患者应定期检查血糖和HbA1c。
　　病人开始服用本品前，应检测肝酶，之后宜定期检测。

妊娠和哺乳
　　致癌性、致突变性和对生育力的影响
　　致癌性：在对CD-1小鼠2年的致癌试验中，本品使用剂量为0.4，1.5和6毫克/公斤/日，掺食，最高剂量约为人日服最大推荐剂量AUC的12倍左右。在另一项SD大鼠2年的致癌试验中，本品使用剂量分别为0.05，0.3和2毫克/公斤/日(最高剂量约为人日服最大推荐剂量AUC的10-20倍)。
　　罗格列酮对小鼠无致癌性。1.5毫克/公斤/日（约为人日服最大推荐剂量AUC的2倍）以上剂量可引起小鼠脂肪组织增生。0.3毫克/公斤/日(约为人日服最大推荐剂量AUC的2倍）以上剂量可明显增加大鼠良性脂肪瘤的发生率。上述增生反应与药物对脂肪组织的药理作用有关。
　　致突变性：在体外细菌基因突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、体内小鼠微核试验及体内、外UDS试验中均未发现罗格列酮的致突变性或致染色体断裂作用。在小鼠淋巴瘤体外试验中，代谢活化条件下可见突变率轻度增加(约2倍)。
　　对生育力的影响：给予雄性大鼠罗格列酮达40毫克/公斤/日(约为人日服最大推荐剂量AUC的116倍)，对其交配和生育力无影响。给予雌性大鼠罗格列酮2毫克/公斤/日可改变其动情周期，40毫克/公斤/日可使其生育力下降，并伴血中孕酮和雌二醇水平降低。上述剂量分别约为人日服最大推荐剂量AUC的20和200倍。而0.2毫克/公斤/日剂量(约为人日服最大推荐剂量AUC的3倍)未引起上述改变。给予猴罗格列酮0.6和4.6毫克/公斤/日剂量时(分别约为人日服最大推荐剂量AUC的3和15倍)，可降低其卵泡期血清雌二醇的水平，继而使黄体激素水平下降，致黄体期孕酮水平下降，并出现闭经。这可能与本品直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。

动物毒理学
　　给予小鼠(3毫克/公斤/日)，大鼠(5毫克/公斤/日)和狗(2毫克/公斤/日)罗格列酮可引起上述3种动物的心脏重量增加。这些剂量分别相当于人日服最大推荐剂量AUC的5，22和2倍。形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。

妊娠
　　妊娠分类C
　　给予妊娠早期的大鼠罗格列酮，对着床或胚胎无影响，但在妊娠中晚期给药，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长迟滞。分别给予大鼠和家兔罗格列酮3毫克/公斤和100毫克/公斤(分别相当于人日服最大推荐剂量AUC的20和75倍)，未发现致畸作用。
　　给予大鼠罗格列酮3毫克/公斤/日可引起其胎盘病变。在大鼠妊娠和哺乳期间连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠成活力下降和出生后生长迟缓，但生长迟滞可于青春期后改善。罗格列酮0.2毫克/公斤/日和15毫克/公斤/日分别为对大鼠和家兔的胎盘、胚胎/胎仔及子代无影响剂量，该剂量约相当于人日服最大推荐剂量AUC的4倍。
　　由于缺乏妊娠妇女用药资料，因此，除非所获利益大于对胎儿的潜在危险，否则妊娠妇女不应服用本品。
　　现有资料表明，妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率，为此大多数专家推荐在妊娠期使用胰岛素，以尽可能保持血糖正常。

对分娩的影响
　　尚无罗格列酮对人分娩影响的资料。

对哺乳的影响
　　大鼠乳汁中可检测出药物相关物质，但本品是否经人乳汁排出尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁排出，因此哺乳妇女不宜服用本品。

对汽车驾驶和机器操作的影响
　　服用本品不会产生瞌睡和镇静作用，且不会引起低血糖，因此服用本品不会影响汽车驾驶和机器操作。

药物过量
　　目前尚缺乏人体药物过量的资料。健康受试者单剂口服本品最高达20毫克，仍可很好耐受。一旦发生药物过量，应根据病人的临床表现给予相应的支持治疗。

病人须知
· 饮食控制是2型糖尿病治疗的措施之一。限制热量、减轻体重和增加运动可提高胰岛素的敏感性，故其不仅是2型糖尿病的基本治疗，且可有效地保持药物疗效。
· 2型糖尿病患者应按要求控制饮食，并定期监测血糖和糖化血红蛋白。告知患者，开始服用本品前需抽血检测肝功，而后在服药的最初12月内，每2个月检测一次，然后定期检测。患者若出现不明原因的症状，如恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应立即就诊。
· 本品可于空腹或进餐时服用。
· 应对患者及其家属说明，本品与其它口服降糖药合用可能发生低血糖的危险性、低血糖症状及处理、以及易引起低血糖发生的原因。
· 本品可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵，因此建议患者服用本品时，需采取避孕措施。

[临床作用]
以下为国外的研究结果：
　　临床试验结果显示，本品可有效地改善空腹和餐后血糖控制，降低HbA1c水平。同时，降低血循环中空腹和餐后的胰岛素及C肽水平。这与作为胰岛素增敏剂的罗格列酮作用机制相一致。本品血糖控制作用持久，且其疗效稳定可达 52周。本品每日最大推荐剂量为8毫克。治疗剂量选择试验表明，日服剂量12毫克并未增加益处。

　　本品与二甲双胍或磺酰脲类药物合用可明显降低高血糖，疗效优于单一用药，这与合并用药对血糖控制的协同作用相一致。

　　血糖降低可伴有体重增加。疗程为26周的临床试验表明:单一服用本品4毫克/日和8毫克/日，患者体重平均增加了1.2公斤和3.5公斤；与二甲双胍合用，本品4毫克/日组和8毫克/日组体重平均增加了0.7公斤和2.3公斤；与磺酰脲类药物合用，本品4毫克/日组体重平均增加了1.8公斤。而单独服用安慰剂或二甲双胍，体重平均下降约1公斤；单独服用磺酰脲类药物，患者体重无明显改变。疗程为52周的格列本脲对照试验表明:服用本品4毫克/日组体重平均增加 1.75公斤，8毫克/日组体重平均增加2.95公斤，而格列本脲组体重平均增加1.9公斤。

　　在罗格列酮临床试验中，不排除血脂异常的患者。疗程为26周的对照试验显示，在推荐剂量范围内，单用本品可增加总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)的含量，同时减少游离脂肪酸。上述改变与安慰剂或格列本脲组相比，均具有显著的统计学差异 (见表3)。试验发现，低密度脂蛋白(LDL)的升高主要出现在服用本品的最初1-2月内,其后始终保持在高于基线水平；与之相反，高密度脂蛋白(HDL)则呈持续上升趋势。服用本品2个月后，LDL/HDL比率达到最高，继后则呈下降趋势。由于血脂变化和用药时间长短有关，疗程为52周的罗格列酮(4毫克/次，每日2次)与格列本脲对照研究，以评估长期应用罗格列酮对血脂变化的影响。结果显示罗格列酮组在基线、26周及52周的LDL/HDL比值分别为3.1,3.2和3.0;而格列本脲组该比值分别为3.2,3.1和2.9。与基线比，52周时两组LDL/HDL比值具有显著的统计学差异。

　　本品与二甲双胍或磺酰脲类合用时，LDL和HDL的改变与单一服用本品的总体规律相似。 罗格列酮治疗组的甘油三酯有不同程度的变化，且与安慰剂或格列本脲对照无统计学差异。
　　表3. 26周罗格列酮与安慰剂对照和52周单用罗格列酮与格列本脲对照试验的平均血脂变化

* 每日一次或二次的病例合计在一起.

临床试验

单药治疗
　　有2315名经饮食控制或抗糖尿病药物治疗的2型糖尿病患者，参加了六个罗格列酮单一治疗的双盲临床试验。在服用罗格列酮2-4周前，患者即停止服用原有抗糖尿病药物，开始服用安慰剂。
　　这些试验包括：2个疗程为26周的安慰剂对照试验，1个疗程为52周的格列本脲对照试验，以及3个疗程为8-12周的不同剂量的罗格列酮与安慰剂对照试验。
　　在2个26周安慰剂对照双盲试验中，入选血糖控制不佳的2型糖尿病患者(平均基线空腹血糖值为228mg/dL，平均基线HbA1c值为8.9%)。与基线值和安慰剂相比，本品可有效地降低空腹血糖和HbA1c水平，且均具有统计学意义(详见表4)。
　　相同日剂量，罗格列酮每日2次较单次服用降低空腹血糖和HbA1c明显。但 4毫克/日单次与分2次相比，HbA1c的下降无显著的统计学差异。
　　52周的罗格列酮与格列本脲双盲对照试验，以评估本品的远期疗效。2型糖尿病患者随机服用本品[2毫克/次，一日2次(195例)或4毫克/次，一日2次(189例)]或格列本脲(202例)。格列本脲采用剂量递增，选择患者个体最佳治疗剂量，继而保持该剂量恒定，其起始用量为2.5毫克/日或5.0毫克/日，在随后的12周内以2.5毫克/日的剂量递增，最大剂量为15毫克/日。
　　格列本脲的中位剂量为7.5毫克/日。与基线相比，所有治疗组血糖降低均有显著的统计学差异(见图1和图2)，治疗52周，罗格列酮4毫克/次(一日2次)组空腹血糖下降40.8mg/dL，HbA1c下降0.53%；罗格列酮2毫克/次，一日2次组空腹血糖下降25.4mg/dL，HbA1c下降0.27%；格列本脲用药组空腹血糖下降30.0mg/dL，HbA1c下降0.72%；罗格列酮4毫克/次(一日2次)组与格列本脲组间HbA1c下降无统计学差异。用药初期，格列本脲组空腹血糖的下降较罗格列酮组明显,但格列本脲的这一作用并不持久。罗格列酮4毫克/次(一日2次)组26周时的降糖疗效可保持至52周(参见下图1，2)。
　　低血糖的发生率分别为：格列本脲组12.1%，罗格列酮2毫克/次(一日2次)组0.5%；4毫克/次(一日2次)组1.6%。血糖控制改善伴平均体重增加分别为：罗格列酮2毫克/次(一日2次)组1.75公斤；4毫克/次(一日2次)组2.95公斤；格列本脲组1.9公斤。
　　服用本品组，C-肽、胰岛素、胰岛素原和胰岛素原裂解产物随服药剂量增加而显著下降，而格列本脲组上述指标则呈上升趋势。
　　表4. 26周罗格列酮与安慰剂对照试验中血糖参数改变

*与安慰剂相比P<0.0001.

与双胍类合并用药

　　670名2型糖尿病患者参加了2个26周随机、双盲、安慰剂或阳性药物对照试验，以评价本品与二甲双胍合用的疗效。入选已服用二甲双胍达最大剂量(2.5克/日)，且血糖控制不佳者，合并服用罗格列酮每日1次或2次。
在其中一项试验中，患者(平均空腹血糖为216mg/dL，HbA1c为8.8%)在服用二甲双胍的基础上，随机给予每日1次本品4毫克、8毫克或安慰剂。结果表明，本品4毫克和8毫克组的空腹血糖和HbA1c下降较安慰剂组具有明显的统计学差异(见表5)。
　　表 5. 26周罗格列酮合并用药试验血糖参数改变

　　在另一项试验中，105例2型糖尿病患者在服用二甲双胍的基础上，加用本品4毫克/次，每日2次。26周时，与单用二甲双胍相比，患者的平均空腹血糖下降56mg/dL，HbA1c下降0.8%，其下降均具有明显的统计学意义。本品与二甲双胍合用降低血糖及HbAlc优于单一用药。
　　对使用二甲双胍2.5克/日，而血糖控制仍不理想的患者，转为单用本品后,不能有效地控制血糖，且出现空腹血糖和HbA1c升高。同时该组患者的低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白亦升高。

与磺酰脲类合并用药
　　1216名2型糖尿病患者参加了3项疗程为26周随机、双盲、安慰剂或阳性药物对照的试验，以评估本品与磺酰脲类合并用药的疗效。入选已服用磺酰脲类药物，且血糖控制不佳患者，加用本品2毫克或4毫克/日，每日1次或2次。
　　在两项安慰剂对照的临床试验中，服用格列本脲疗效不佳的患者随机加用本品每日一次2毫克或4毫克，或仍单用格列本脲。二项试验结果表明，本品与磺酰脲类药物合用，空腹血糖及HbA1c下降明显优于单用磺酰脲类药物，且具有明显的统计学差异(见表6)。
　　在第三项试验中，录用单一或联合使用抗糖尿病药物(包括服用最大剂量的格列本脲20毫克/日)而疗效仍不佳的2型糖尿病患者，合并服用本品2毫克/次,每日2次。结果表明:98例磺酰脲类药物与本品合用组患者空腹血糖平均下降31 mg/dL，HbA1c平均下降0.5%，而99例磺酰脲类药物与安慰剂合用组患者空腹血糖平均升高24mg/dL,HbA1c平均升高0.9%，故本品与磺酰脲类药物合用降糖作用优于单一用药。对格列本脲用量达20毫克/日(最大剂量)的患者，改用本品2毫克/次，每日二次，亦可出现空腹血糖和HbA1c升高。
　　表6. 26周罗格列酮合并用药试验的血糖参数改变

[规格] (1) 2毫克 (2) 4毫克(按罗格列酮计)
[贮藏] 密封、30°C以下干燥处保存
[包装] 铝塑包装
[有效期]暂定二年。
[批准文号](1) 2毫克：国药试字X20000012；(2) 4毫克：国药试字X20000013
[生产厂家]史克必成（天津）有限公司

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