图1 2型糖尿病的病理生理学

    单药治疗不能完全针对2型糖尿病的复杂机制

     胰岛素抵抗的机制也相当复杂,涉及肝脏、肌肉、脂肪和胰岛等多种组织。要想完全缓解胰岛素抵抗,需要多种药物联合治疗。例如:马来酸罗格列酮(文迪雅)是噻唑烷二酮类(TZD)抗糖尿病药物,主要作用是增加脂肪组织和骨骼肌等外周组织对胰岛素的敏感性,并可通过对β细胞的直接或间接作用来改善β细胞功能,但降低肝脏葡萄糖输出的作用较弱。而二甲双胍的降糖机理主要是减少肝脏内源性葡萄糖的产生,不仅提高肝脏对胰岛素的敏感性,降低肝脏对糖新生底物的吸收,还可降低肝糖原的分解,但其对外周组织胰岛素抵抗的改善作用相对较弱。两者联用,才能强强联手,最大程度缓解胰岛素抵抗。而磺脲类药物直接作用于β细胞,虽使胰岛素分泌增加,但保护β细胞功能的作用不如TZD,联合治疗才更有助于血糖长期稳定控制。α糖苷酶抑制剂则主要通过抑制小肠内的糖苷酶,延缓胃肠道碳水化合物的消化和吸收达到降低血糖目的(图2)。显然,单个药物并不能满意地完全针对2型糖尿病的发病机制。

图2 当前国内常用的口服降糖药无法针对2型糖尿病根本病因

    非复方联合用药依从性差

     根据英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结果,使用磺脲类、胰岛素和二甲双胍等传统抗糖尿病药物单药治疗,不能保持血糖控制的长期达标。虽然增加单药治疗的用药剂量在短期内可增强血糖控制效果,但并不能阻止长期治疗过程中血糖控制效果的减退。而且,药物剂量越大,不良反应的发生风险也就越大,从而降低患者对治疗的依从性。据统计,单药治疗3年后,需联合治疗的患者比例约为50%,9年后该比例升至75%。这些数据提示,随着时间的延长,大多数患者需通过多种药物联合治疗才能使血糖控制达标。此外,与单药治疗相比,联合治疗降糖幅度较大,有助于提高患者的血糖控制达标率,进一步降低糖尿病并发症的发生风险。

     2型糖尿病是一种常见的慢性疾病,大部分患者需要终身用药。有资料显示,糖尿病患者对降糖治疗的依从性随方案复杂性的增加而下降,依从性越差,患者的血糖控制情况通常也就越差,反之亦然。因此,用药次数的减少可提高患者对降糖治疗的依从性,进而促进血糖的控制,改善患者的长期预后。

    

    固定复方制剂是2型糖尿病治疗趋势

     马来酸罗格列酮+二甲双胍复方制剂(文达敏)是国内第一个引进的复方口服降糖药,含有马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍,两药作用机制互补,既增强了降糖疗效,又能相互减轻不良反应,代表了2型糖尿病治疗的新理念(图3)。

     一项在468例血糖未得到满意控制[糖化血红蛋白(HbA1c)>7.5%]的2型糖尿病患者中进行的为期32周的多中心、双盲研究显示,马来酸罗格列酮+二甲双胍复方制剂在降低HbA1c和空腹血糖方面明显优于马来酸罗格列酮或二甲双胍单药治疗。这项研究中,马来酸罗格列酮、二甲双胍及其复方制剂的初始剂量分别为4 mg、500 mg和(2+500)mg,逐步调整至最大剂量8 mg、2000 mg和(8+2000)mg。至研究终点,3组的HbA1c水平分别比基线时下降了1.6%、1.8%和2.3%,空腹血糖分别比基线时下降了2.6 mmol/L、2.8 mmol/L和4.1 mmol/L,均有显著差异(图4)。复方制剂组中,达到HbA1c≤6.5%和<7%的患者比例分别为60%和77%,明显高于二甲双胍组(39%和57%)及马来酸罗格列酮组(35%和58%),具显著差异。另一项有63个研究中心参与的为期24周的多中心、双盲、随机研究——EMPIRE研究显示,亚剂量二甲双胍(1000 mg/d)加马来酸罗格列酮(4~8 mg/d)在降低HbA1c和空腹血糖,提高HbA1c达标率方面的疗效明显优于增加二甲双胍用量治疗(在1000 mg/d基础上,增加500~1000 mg/d)。

     文达敏不仅能有效改善胰岛素抵抗和β细胞功能,而且疗效持久。对两项开放延长期研究的汇总分析表明,二甲双胍(2500 mg/d)+马来酸罗格列酮(8 mg/d)治疗3个月后,即可观察到胰岛素抵抗和β细胞功能的改善,且在治疗的2年半时间里,这一改善作用持续存在,甚至有所增强。

     文达敏的另一个临床优势是可以显著提高患者对治疗的依从性。一项纳入16928例2型糖尿病患者,评价和比较服用马来酸罗格列酮、二甲双胍独立片剂和固定复方制剂依从性的回顾性数据分析显示,固定复方制剂可明显改善患者服药的依从性。该研究采用坚持服药比率(MPR)来评价患者用药依从性(MPR越高代表依从性越好),结果发现,为期1年的治疗过程中,固定复方制剂治疗组的MPR仅降低了4.6%,明显低于两种成分作为独立片剂同时给药治疗组的MPR(降低了12.4%),差异有显著性(图5)。研究人员认为,治疗方案的简化及服用药物剂型的简易化是提高患者依从性的主要原因,文达敏这一固定复方制剂有助于患者坚持用药。

     在马来酸罗格列酮和二甲双胍作为独立片剂同时给药的研究中,两药安全性已明确。文达敏这种复方制剂在控制血糖的同时,减少了两药的用量,使单一足量用药时的不良反应(如呕吐、腹泻、水肿、低血糖等)发生率有所减少。

图3 文达敏可同时作用于外周和肝脏,具有互补降糖作用。

图4 罗格列酮与二甲双胍联合初始治疗可明显降低HbA1c和空腹血糖(FPG)水平

图5文达敏显著改善患者依从性

     总之,文达敏在中国的上市代表了2型糖尿病当前和未来治疗的新理念和新趋势,即“四化”治疗。一是强化治疗,尽量使HbA1c<7%;二是优化治疗,尽量采用有效的联合;三是简化治疗,尽量采用固定复方制剂;四是个体化治疗,尽量针对特殊病理状况采取不同的灵活治疗措施。目前在中国上市的固定复方制剂的剂型为(2+500)mg(2 mg马来酸罗格列酮+500 mg盐酸二甲双胍),建议每日用药两次,进餐时服用。