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——Invokana(canagliflozin)片-为新类治疗糖尿病的治疗药物
2013年3月29日美国食品和药品监督管理局(FDA)批准Invokana(canagliflozin)片，在有2型糖尿病成年中与食物和运动使用，改善血糖控制。
2型糖尿病是疾病最常见形式，在美国影响约24百万人和占被诊断糖尿病病例的90%以上。随时间，高血糖水平可能增加严重并发症，包括心脏病，失明，和神经及肾功能损伤风险。
FDA 药物评价和研究中心代谢和内分泌产品部主任Mary Parks，M.D.说：“Invokana是在一种新类型药物已知为钠-葡萄糖共-转运蛋白2(SGLT2)抑制剂糖尿病治疗中被批准的第一个，”“我们继续以提供另外的治疗选泽影响公众健康的慢性疾病新类药物的批准推动创新。”
Invokana作用是通过阻断经肾葡萄糖再吸收，增加葡萄糖排泄，和在有血糖水平升高糖尿病中降低血糖水平。在九项临床试验涉及超过10,285例有2型糖尿病患者中评价其安全性和有效性。试验显示血红蛋白A1c水平(血糖控制的测量)和空服血浆糖(血糖)水平改善。
Invokana 曾被作为单独治疗和与其他2型糖尿病治疗包括二甲双胍[metformin]，磺脲类[sulfonylurea]，吡格列酮 [pioglitazone]，和胰岛素[insulin]联用研究。Invokana不应被用于治疗1型糖尿病；有血或尿酮体增加(糖尿病酮症酸中毒)；或有严重肾受损，终末肾病，或正在透析患者。
FDA正在要求对Invokana进行5项上市后研究：一项心血管结果试验；加强药物监察计划 监视for 恶性病，严重胰腺炎病例，严重超敏性反应，光敏性反应，肝脏异常，和不良妊娠结果；一项骨安全性研究；和两项儿童研究公平法案(PREA)下儿童研究，包括一项药代动力学和药效动力学研究和一项安全性和疗效研究。
Invokana的最常见副作用是阴道酵母菌感染(外阴阴道念珠菌病)和尿路感染。因为Invokana伴利尿作用，可能致血管内血容量减低导致体位性低血压(当站立时血液突然下降)。这可能导致症状例如头晕或昏晕，而在治疗的头3个月最常见。
Invokana是由新泽西州泰特斯维尔Janssen Pharmaceuticals公司制造。
http://www.janssenpharmaceuticalsinc.com/assets/invokana_prescribing_info.pdf
批准日期：2013年3月29javascript:;日；公司：Janssen Research & Development，LLC
INVOKANA(canagliflozin)片，为口服使用
适应证和用途
INVOKANA是一种钠-葡萄糖共-转运蛋白2(SGLT2)抑制剂适用作为对食物和运动的一种辅助在有2型糖尿病成年中改善血糖控制(1)
使用的限制：
● 不为1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗(1)
剂型和给药方法
（1）推荐开始剂量是100 mg每天1次服药天第一餐前服用(2.1)
（2）在耐受INVOKANA 100 mg每天1次患者有eGFR为60 mL/min/1.73 m2或大于和需要额外的血糖控制剂量可以增加至300 mg每天1次(2.1)
（3）在有eGFR为45至小于60 mL/min/1.73 m2患者INVOKANA被限制至100 mg每天1次(2.2)
（4）开始INVOKANA前评估肾功能。如eGFR低于45 mL/min/1.73 m2不要开始INVOKANA (2.2)
（5）终止INVOKANA如eGFR下降低于45 mL/min/1.73 m2 (2.2)
剂型和规格
片：100 mg，300 mg (3)
禁忌证
（1）对INVOKANA严重超敏性反应史(4)
（2）严重肾受损，肾病终末期ESRD，或正在透析(4)
警告和注意事项
（1）低血压：开始INVOKANA前，评估容积状态和在有肾受损患者，老年人，在有低收缩压患者，或如用利尿药，ACEi，或ARB纠正低血容量。治疗期间监视体征和症状(5.1)
（2）肾功能受损：治疗期间监视肾功能。有eGFR低于60 mL/min/1.73 m2患者中建议更频监视(5.2)
（3）高钾血症：有肾功能受损患者和易患高钾血症患者中监视钾水平(5.3)
（4）低血糖：考虑较低剂量胰岛素[insulin]或胰岛素促分泌素[secretagogue]以减低当与INVOKANA联用低血糖风险(5.4)
（5）生殖器真菌感染：如指示监视和治疗(5.5)
（6）超敏性反应：终止INVOKANA和监视直至体征和症状解决(5.6)
（7）LDL-C增加：监视LDL-C和用标准医护治疗(5.7)
不良反应
伴INVOKANA最常见不良反应(发生率5%或更大)：女性生殖器真菌感染，尿路感染，和排尿增加(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Janssen Pharmaceuticals，Inc.电话1-800-526-7736或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
药物相互作用
（1）UGT诱导剂(如，利福平[rifampin])：Canagliflozin暴露减低。考虑增加剂量从100 mg至300 mg (2.3，7.1)
（2）地高辛[Digoxin]：监视地高辛水平(7.2)
特殊人群中使用
（1）妊娠：在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。妊娠期间使用只有如潜在获益公正地胜于对胎儿潜在风险(8.1)
（2）哺乳母亲：终止药物或哺乳(8.3)
（3）老年医学：与血管内血容量减少相关不良反应的较高发生率(5.1，8.5)
（4）肾受损：与血管内血容量减低和肾功能相关不良反应的较高发生率( 2.2，5.2，8.6)
（5）肝受损：有严重肝受损不建议使用(8.7)
完整处方资料
1 适应证和用途
INVOKANA™(canagliflozin)是适用在有2型糖尿病成年中作为一种对食物和运动辅助改善血糖控制[见临床研究(14)]。
使用的限制
不建议INVOKANA在患者1型糖尿病或为糖尿病酮症酸中毒治疗。
2 剂型和给药方法
2.1 推荐剂量
INVOKANA(canagliflozin) 推荐开始剂量是100 mg每天1次服药天第一餐前服。耐受INVOKANA 100 mg每天1次eGFR 60 mL/min/1.73 m2或更大和需要增加血糖控制患者，剂量可以增加至300 mg每天1次[见警告和注意事项(5.2)，临床药理学(12.2)，和患者咨询资料(17)]。
在有容积耗尽患者，INVOKANA开始前建议纠正这种情况[见警告和注意事项(5.1)，在特殊人群中使用(8.5和8.6)，和患者咨询资料(17)].
2.2有肾受损患者
轻度肾受损患者(eGFR of 60 mL/min/1.73 m2或以上)无需调整剂量。
中度肾受损与eGFR 45至低于60 mL/min/1.73 m2患者INVOKANA剂量限于100 mg每天1次。
有eGFR低于45 mL/min/1.73 m2患者不应开始INVOKANA。
INVOKANA开始治疗前和其后定期建议评估肾功能。当eGFR持续地低于45 mL/min/1.73 m2应终止INVOKANA[见警告和注意事项(5.2)和在特殊人群中使用(8.6)]。
2.3 与UDP-葡萄糖醛酸转移(UGT)酶诱导剂同时使用
如一种UGTs的诱导剂(如，利福平，苯妥英钠[phenytoin]，苯巴比妥[phenobarbital]，利托那韦[ritonavir])与 INVOKANA共同给药，在目前耐受INVOKANA 100 mg每天1次有eGFR 60 mL/min/1.73 m2或更大和需要增加血糖控制患者考虑增加剂量至300 mg每天1次[见药物相互作用(7.1)]。有eGFR 45至低于60 mL/min/1.73 m2同时接受一种UGT诱导剂治疗患者考虑另一种降糖药。
3 剂型和规格
● INVOKANA 100 mg片是黄色，胶囊形，薄膜包衣片一侧有“CFZ”和另一侧“100”
● INVOKANA 300 mg片是白色，胶囊形，薄膜包衣片一侧有“CFZ”和另一侧“300”
4 禁忌证
● 对INVOKANA严重超敏性反应史[见警告和注意事项(5.6)]。
● 严重肾受损(eGFR低于30 mL/min/1.73 m2)，肾病终末期或正在透析患者[见警告和注意事项(5.2)，和在特殊人群中使用(8.6)]。
5 警告和注意事项
5.1 低血压
INVOKANA 酯血管内血容量收缩。INVOKANA开始后可能发生症状性低血压[见不良反应(6.1)]尤其是在肾功能受损患者(eGFR less than 60 mL/min/1.73 m2)，老年患者，患者用或利尿药或干扰肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物(如，血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂 [ARBs])，或患者有低收缩压。开始INVOKANA前患者有1种或更多这些特征，容积状态应被评估和纠正。开始治疗后监视体征和症状。
5.2 肾功能受损
INVOKANA增加血清肌酐和减低eGFR。有低血容量患者可能对这些变化更敏感。INVOKANA开始后可能发生肾功能异常[见不良反应(6.1)]。建议有eGFR低于60 mL/min/1.73 m2患者更频繁监视肾功能。
5.3 高钾血症
INVOKANA 可能导致高钾血症。有中度肾受损患者服用干扰钾排泄药物，例如保钾利尿药，或干扰肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物更容易发生高钾血症[见不良反应 (6.1)]。有肾功能受损患者和由于药物或其他医学情况易患高钾血症患者INVOKANA开始后定期监视血清钾水平。
5.4 低血糖与胰岛素和胰岛素促泌剂同时使用
胰岛素和胰岛素促分泌剂已知致低血糖。当与胰岛素或某种胰岛素促分泌素联用时INVOKANA可能增加低血糖风险[见不良反应(6.1)]。因此，可能需要较低剂量胰岛素或胰岛素促分泌素缩小当与INVOKANA联合使用时低血糖的风险。
5.5 生殖器真菌感染
INVOKANA增加生殖器真菌感染的风险。有生殖器真菌感染史和未切除包皮男性患者更容易发生生殖器真菌感染[见不良反应(6.1)]。适当监视和治疗。
5.6 超敏性反应
用INVOKANA治疗报道超敏性反应(如，全身性荨麻疹)，有些严重；这些反应一般发生开始INVOKANA后当天几小时内。如发生超敏性反应，终止使用INVOKANA；每标准的护理治疗和监视直至体征和症状解决[见禁忌证(4)和不良反应(6.1)]。
5.7 低-密度脂蛋白(LDL-C)增加
用INVOKANA发生剂量-相关LDL-C增加[见不良反应(6.1)]。开始INVOKANA后监视LDL-C和每标准的护理治疗。
5.8 大血管结果
尚无临床研究确定用INVOKANA或任何其他降糖药大血管风险减低的结论性证据。
6 不良反应
在说明书下面和别处描述以下重要不良反应：
● 低血压[见警告和注意事项(5.1)]
● 肾功能受损[见警告和注意事项(5.2)]
● 高钾血症[见警告和注意事项(5.3)]
● 低血糖与胰岛素和胰岛素促分泌剂同时使用[见警告和注意事项(5.4)]
● 生殖器真菌感染[见警告和注意事项(5.5)]
● 超敏性反应[见警告和注意事项(5.6)]
● 低-密度脂蛋白(LDL-C)增加[见警告和注意事项(5.7)]
6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
安慰剂-对照试验的合并
表 1中数据来自四项26-周安慰剂-对照试验。在一项INVOKANA试验使用作为单药治疗和三项试验INVOKANA被使用作为添加治疗[见临床研究 (14)].。这些数据对INVOKANA反应1667例暴露患者和对INVOKANA暴露平均时间24周。患者接受INVOKANA 100 mg(N=833)，INVOKANA 300 mg (N=834)或安慰剂(N=646)每天1次。人群平均年龄为56岁和2%为大于75岁。人群的50%为男性和72%为高加索人，12%为亚裔，和5% 为黑人或非裔美国人。在基线时有糖尿病人群平均7.3年，有均数HbA1C 8.0%和20%有确定的糖尿病的微血管并发症。基线肾功能为正常或轻度受损(均数eGFR 88 mL/min/1.73 m2)。
表1显示伴随使用INVOKANA常见不良反应。在基线时不存在这些不良反应，用INVOKANA比用安慰剂更常发生，和用或INVOKANA 100 mg或INVOKANA 300 mg治疗至少2%患者发生。
服用INVOKANA 100 mg患者(1.8%)，300 mg(1.7%)比服用安慰剂患者(0.8%)也更常报道腹痛。
安慰剂-和阳性-对照试验的合并
参加安慰剂-和阳性-对照试验的较大合并患者中也评价不良反应的发生。
八项临床试验联合数据[见临床研究(14)]和反映6177例患者对INVOKANA的暴露。对INVOKANA暴露平均时间为38周有1832例个体暴露于INVOKANA大于50周。患者接受INVOKANA 100 mg(N=3092)，INVOKANA 300 mg(N=3085)或对比药(N=3262)每天1次。人群平均年龄为60岁和5%为大于75岁。人群的58%为男性和73%为高加索人，16%亚裔，和4% 黑人或非裔美国人。在基线时，人群有糖尿病平均11年，有均数HbA1C 8.0%和33%有确定的糖尿病微血管并发症。基线肾功能为正常或轻度受损(均数eGFR 81 mL/min/1.73 m2)。
表1中列出了八项临床试验的合并观察到常见不良反应类型和频数。在这个合并中，INVOKANA也伴随疲乏不良反应(对比药1.7%，用INVOKANA 100 mg为2.2%，和用INVOKANA 300 mg为2.0%)和丧失力量或能量(即，虚弱)(对比药0.6%，用INVOKANA 100 mg为0.7%和用INVOKANA 300 mg为1.1%)。
八项临床试验的合并，胰腺炎发生率(急性或慢性)对对比药，INVOKANA 100 mg，和INVOKANA 300 mg分别为0.9，2.7，和0.9每1000 患者-年暴露。
八项临床试验的合并对INVOKANA平均暴露较长时间(68周)，骨折的发生率对比药，INVOKANA 100 mg，和INVOKANA 300 mg分别为14.2，18.7，和17.6每1000患者年暴露。用INVOKANA比对比药上肢骨折发生更常见。
八 项临床试验的合并中超敏性-相关不良反应(包括红斑，皮疹，瘙痒，荨麻疹，和血管水肿) 接受对比药，INVOKANA 100 mg和INVOKANA 300 mg患者分别发生3.0%，3.8%，和4.2%。5例患者经受用INVOKANA严重超敏性不良反应，其中包括4患者有荨麻疹和1例患者有弥漫皮疹和荨麻疹发生在暴露至INVOKANA几小时内。这些患者中，2例患者终止INVOKANA。1例有荨麻疹患者当再次开始INVOKANA时曾复发。
光敏性-相关不良反应(包括光敏性反应，多形性日光爆发，和晒斑)接受对比药，INVOKANA 100 mg，和INVOKANA 300 mg患者分别发生0.1%，0.2%，和0.2%。
用INVOKANA比用对比药发生更频的其他不良反应如下：
容积耗竭-相关不良反应
INVOKANA 导致一种渗透性利尿，可能导致血管内容积减低。在临床研究中，用INVOKANA治疗伴有容积耗竭-相关不良反应发生率依赖剂量增加(如，低血压，体位性头晕，体位性低血压，昏厥，和脱水)。用300 mg剂量患者中观察到发生率增加。伴随容积耗竭-相关不良反应最大增加的三个因子为使用袢利尿剂[loop diuretics]汤教授住：袢利尿剂是作用于肾脏中亨利氏上市环的利尿药，实例呋噻米[Furosemide]等，中度肾受损(eGFR 30至低于60 mL/min/1.73 m2)和年龄75岁和以上(表2)[见剂型和给药方法(2.2) 警告和注意事项(5.1)，和 在特殊人群中使用(8.5和8.6)].
肾功能受损
INVOKANA伴随依赖剂量血清肌酐增加和伴随估计GFR下降(表3)。在基线时有中度肾受损患者有较大平均变化。
四 项安 慰剂-对照试验的合并中基线肾功能正常或轻度受损患者，经受至少肾功能显著下降1次事件患者的比例，被定义为eGFR低于80 mL/min/1.73 m2和30%低于基线，用安慰剂为2.1%，用INVOKANA 100 mg为2.0%，而用INVOKANA 300 mg为4.1%。 治疗结束时，用安慰剂0.5%，用INVOKANA 100 mg 0.7%，而用INVOKANA 300 mg 1.4%肾功能显著下降。
在有中度肾受损有基线eGFR 30至低于50 mL/min/1.73 m2(均数基线eGFR 39 mL/min/1.73 m2)患者中进行一项试验[见临床研究(14.3)]，经受至少1次显著肾功能下降事件，被定义为eGFR 30%低于基线患者的比例，用安慰剂为6.9%，18%用INVOKANA 100 mg，和用INVOKANA 300 mg为22.5%。治疗结束时，用安慰剂4.6%，用INVOKANA 100 mg为3.4%，和用INVOKANA 300 mg为3.4%有显著肾功能下降。有中度肾受损患者合并群(N=1085)有基线eGFR 30至小于60 mL/min/1.73 m2(均数基线eGFR 48 mL/min/1.73 m2)，这些事件总体发生率低于专用试验但依赖剂量增加显著肾功能下降发作的发生率与安慰剂比较仍被观察到。
INVOKANA使用伴有肾-相关不良反应发生率增加(如，增加血肌酐，肾小球滤过率减低，肾受损，和急性肾衰)，尤其是在中度肾受损患者。
在 有中度肾受损合并患者分析，肾-相关不良反应的发生率用安慰剂3.7%，用INVOKANA 100 mg 8.9%，和用INVOKANA 300 mg 9.3%。用安慰剂1.0%由于发生肾-相关不良事件终止， with INVOKANA 100 mg 1.2%，和用INVOKANA 300 mg 1.6% [见警告和注意事项(5.2)]。
生殖器真菌感染
四项安慰剂-对照临床试验合并中，女性生殖器真菌感染(如，霉菌性外阴阴道感染，外阴阴道念珠菌病，和外阴阴道炎)用安慰剂，INVOKANA 100 mg，和INVOKANA 300 mg治疗分别发生3.2%，10.4%，和11.4%女性。有生殖器真菌感染史患者对INVOKANA更容易发生生殖器真菌感染。用INVOKANA发生生殖器真菌感染的女性患者更容易经受复发和需要用口服或局部抗真菌药物和抗微生物药物治疗[见警告和注意事项(5.5)]。
四项安慰剂-对照临床 试验的合并，男性生殖器真菌感染(如，念珠菌龟头炎，包皮龟头炎)用安慰剂，INVOKANA 100 mg，和INVOKANA 300 mg治疗分别发生0.6%，4.2%，和3.7%男性。在未切除包皮男性生殖器真菌感染和龟头炎或包皮龟头炎既往史男性更常发生。用INVOKANA发生生殖器真菌感染男性患者更容易经受复发感染(用INVOKANA22%相比安慰剂无)，和比用对比药患者需要用口服或局部抗真菌药物和抗微生物药物治疗。在8项对照试验合并分析中，未切除包皮用INVOKANA治疗男性患者的0.3%报道包茎和0.2%需要包皮切除治疗包茎[见警告和注意事项 (5.5)]。
低血糖
在 所有临床试验中，低血糖被定义为任何事件不管症状，其中被记录生化低血糖(任何葡萄糖值低于或等于70 mg/dL)。严重低血糖被定义为一个与低血糖符合的事件其中患者需要另一人帮助恢复，丧失意识，或经受突然发作(不管是否得到低葡萄糖值生化记录)。在个别临床试验[见临床研究(14)]中，当INVOKANA与胰岛素或磺脲类共同给药时低血糖的发作发生更高率(表4)[见警告和注意事项(5.4)]。
实验室检验
血清钾增高
在一项有中度肾受损患者的试验中INVOKANA开始后早期观察到(即，3周内)剂量-相关，短暂血清钾均数增高[见临床研究(14.3)。在这项试验中，用安慰剂，INVOKANA 100 mg，和INVOKANA 300 mg治疗患者中血清钾增高大于5.4 mEq/L和高于基线15%分别发生16.1%，12.4%，和27.0%。更严重升高(即，等于或大于6.5 mEq/L)用安慰剂，INVOKANA 100 mg，和INVOKANA 300 mg治疗患者分别发生1.1%，2.2%，和2.2%。在有中度肾受损患者中，在基线时钾升高患者和in those 使用减低钾排泄药物患者，例如保钾利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂，和血管紧张素受体阻滞剂患者中更常见钾增高[见警告和注意事项(5.2和5.3)]。
血清镁增高
INVOKANA 开始后早期(6周内)观察到剂量-相关血清镁增高和治疗自始至终保持升高。四项安慰剂-对照试验的合并中，血清镁水平均数变化用INVOKANA 100 mg和INVOKANA 300 mg分别为8.1%和9.3%，与之比较与安慰剂-0.6%。在一项有中度肾受损患者试验[见临床研究(14.3)]，用安慰剂，INVOKANA 100 mg，和INVOKANA 300 mg，血清镁水平分别增加0.2%，9.2%，和14.8%。
血清磷增高
用 INVOKANA观察到血清磷水平剂量-相关增加。在四项安慰剂对照试验的合并中，用INVOKANA 100 mg和INVOKANA 300 mg血清磷水平均数变化分别为3.6%和5.1%，与之比较用安慰剂1.5%。在一项中度肾受损患者试验[见临床研究(14.3)]，用安慰剂，INVOKANA 100 mg，和INVOKANA 300 mg，血清磷均数水平分别增加1.2%，5.0%，和9.3%。
低-密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和非-高-密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)增加
四 项安慰剂-对照试验的合并中，观察到用INVOKANA后LDL-C剂量-相关增加。相对于安慰剂，用INVOKANA 100 mg和INVOKANA 300 mg LDL-C从基线均数变化(变化百分率)分别为4.4 mg/dL(4.5%)和8.2 mg/dL(8.0%)。跨越治疗组基线LDL-C均数水平为104至110 mg/dL[见警告和注意事项(5.7)]。
观察到用 INVOKANA非-HDL-C剂量-相关增加。相对于安慰剂用INVOKANA 100 mg和300 mg，非-HDL-C从基线均数变化(变化百分率)分别为2.1 mg/dL(1.5%)和5.1 mg/dL(3.6%)。跨越治疗组非-HDL-C水平均数基线为140至147 mg/dL。
血红蛋白增高
四 项安慰剂-对照试验的合并中，血红蛋白从基线均数变化(变化百分率)用安慰剂为-0.18 g/dL (-1.1%)，用INVOKANA 100 mg 0.47 g/dL(3.5%)，和用INVOKANA 300 mg 0.51 g/dL(3.8%)。跨越治疗组均数基线血红蛋白值约14.1 g/dL。治疗结束时，用安慰剂，INVOKANA 100 mg，和INVOKANA 300 mg治疗患者有血红蛋白超过正常上限分别0.8%，4.0%，和2.7%。
7 药物相互作用
7.1 UGT酶诱导剂
利 福平：Canagliflozin与利福平的同共给药，一种几种UGT酶，包括UGT1A9，UGT2B4，的非选择性诱导剂减低 canagliflozin曲线下面积(AUC) 51%。这个对canagliflozin暴露减低可能减低疗效。如一种这些UGTs诱导剂(如，利福平，苯妥英钠，苯巴比妥，利托那韦)必须与 INVOKANA(canagliflozin)共同给药，如患者目前耐受INVOKANA 100 mg每天1次，有eGFR大于 60 mL/min/1.73 m2，和需要增加血糖控制考虑增加剂量至300 mg每天1次。在有eGFR 45至低于60 mL/min/1.73 m2同时接受治疗用UGT诱导剂和需要增加血糖控制患者考虑其他降血糖治疗[见剂型和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]。
7.2 地高辛
当与INVOKANA 300 mg共同给药时，地高辛的面积AUC和药物均数峰浓度(Cmax)增加(分别20%和36%) [见临床药理学(12.3)]。INVOKANA与地高辛同时服用患者应适当监视。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
致畸胎效应
妊娠类别C
在 妊娠妇女中没有INVOKANA的适当和对照良好研究。根据来自大鼠研究结果，canagliflozin 可能影响肾发育和成熟。在一项青春期大鼠研究，增加肾重量和肾盂和小管扩张明显在大于或等于来自300 mg剂量临床暴露0.5倍[见非临床毒理学(13.2)]。
发生这些结果动物发育阶段期间用药物暴露相应于人发育后第二和第三个三个月。During 妊娠期间考虑适当的另外治疗，特别是妊娠的第二和第三个三个月期间。只有如果潜在获益胜过对胎儿潜在危害时才应在妊娠期间使用INVOKANA。
8.3 哺乳母亲
不知道INVOKANA是否排泄在人乳汁中。INVOKANA被分泌在哺乳大鼠乳汁达水平比母体血浆较高1.4倍。青春期大鼠直接暴露于INVOKANA显示成熟期间对发育中肾的风险(肾盂和小管扩张)。因为人肾脏成熟发生在子宫内和在生命的头2年期间当可能发生哺乳暴露时，对发育中人肾可能有风险。因为许多药物排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自INVOKANA的潜在严重，应做出决策是否终止哺乳或终止INVOKANA，考虑药物对母亲的重要性[见非临床毒理学(13.2)]。
8.4 儿童使用
尚未确定INVOKANA在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在九项INVOKANA临床试验中2034例患者是65岁和以上，而345例患者75岁和以上被暴露于INVOKANA[见临床研究(14.3)]。65岁和以上患者与较轻患者比较，有相关于血管内血容量减少用INVOKANA的较高发生率不良反应(例如低血压，体位性头晕，体位性低血压，昏厥，和脱水)，尤其是用300 mg每天剂量；75岁和以上患者见到发生率更为突出增加[见剂型和给药方法(2.1)和不良反应(6.1)]。用INVOKANA 相对于安慰剂见到在老年人HbA1C较小的减低(相对于安慰剂65岁和以上；用INVOKANA 100 mg为-0.61%和用INVOKANA 300 mg为-0.74%)与较年轻患者比较(相对于安慰剂用INVOKANA 100 mg为-0.72%和用INVOKANA 300 mg为-0.87%)。
8.6 肾受损
在 一项研究包括中度肾受损患者(eGFR 30至小于50 mL/min/1.73 m2)评价INVOKANA的疗效和安全性[见临床研究(14.3)]。与轻度肾受损或正常肾功能(eGFR大于或等于60 mL/min/1.73 m2) 患者比较，这些患者有较低总体血糖疗效和有相关于血管内容积减低的不良反应，肾-相关不良反应，和GFR减低较高发生；用INVOKANA 300 mg治疗患者更可能经受钾增高[见剂型和给药方法(2.2)，警告和注意事项(5.1，5.2，5.3)，和不良反应(6.1)]。
尚未确定在有严重肾受损(eGFR低于30 mL/min/1.73 m2)，肾病终末期ESRD，或接受透析患者中INVOKANA的疗效和安全性。不期望INVOKANA在这些患者群中有效[见禁忌证(4)和临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
轻或中度肝受损患者无需调整剂量。尚未研究有严重肝受损患者中INVOKANA的使用和因此不建议使用[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
在INVOKANA (canagliflozin)临床开发计划期间没有过量的报告。
在过量事件中，联系美国中毒控制中心。应用通常支持性措施也是合理的。如，从胃肠道去除未吸收物质，应用临床监视，和通过患者的临床状态支配的研究所的支持治疗。在4-小时血液透析期间去除的Canagliflozin可忽略不计。预计Canagliflozin不是腹膜透析可透析的。
11 一般描述
INVOKANA(canagliflozin) 含canagliflozin，一种钠-葡萄糖共-转运蛋白2(SGLT2)的抑制剂，转运蛋白负责再吸收被肾脏滤过的葡萄糖大多数。 Canagliflozin，INVOKANA的活性成分，化学上称为(1S)-1,5-anhydro-1-[3-[[5-(4- fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]-4-methylphenyl]-D-glucitol 半水和其分子式和分子量分别为C24H25FO5S•1/2 H2O和453.53。Canagliflozin结构式为：
Canagliflozin实际上不溶于从pH 1.1至12.9水介质。
INVOKANA以薄膜包衣片为口服给药供应，在每种片规格中含102和306 mg canagliflozin，分别相当于100 mg和300 mg canagliflozin (无水)。
核心片的无活性成分是交联羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，无水乳糖，硬脂酸镁，和微晶纤维素。硬脂酸镁是蔬菜来源。用商品买到片薄膜包衣由以下赋形剂组成完成：聚乙烯醇(部分羟基化)，二氧化钛，聚乙二醇/PEG，滑石，和氧化铁黄，E172(仅100 mg片)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
钠 -葡萄糖共-转运蛋白2(SGLT2)，在近端肾小管内表达，负责来自肾小管官腔被过滤葡萄糖多数的再吸收。Canagliflozin是一种SGLT2 的抑制剂，通过抑制SGLT2，canagliflozin减低被过滤葡萄糖的再吸收和减低对葡萄糖阈值(RTG)，而从而增加尿葡萄糖排泄。
12.2 药效动力学
有 2型糖尿病患者单次和多次口服给予canagliflozin后，观察到对葡萄糖肾阈(RTG)依赖剂量减低和尿葡萄糖排泄增加。从RTG开始值约240 mg/dL，canagliflozin 100 mg和300 mg每天1次24小时内自始至终抑制RTG。在1期研究2型糖尿病患者用300 mg每天剂量跨越24小时内均数RTG的最大抑制至约70至90 mg/dL。2型糖尿病患者给予100 mg至300 mg每天1次跨域16-天给药阶段，观察到跨域给药阶段RTG减低和尿葡萄糖排泄增加。在这项研究，给药第1天内血浆葡萄糖以依赖剂量方式下降；在健康和 2性糖尿病受试者单剂量研究，在混合餐前用canagliflozin 300 mg治疗延迟肠葡萄糖吸收和减低餐后葡萄糖。
心脏电生理
在 一项随机化，双盲，安慰剂-对照，阳性-对比药，4-水平交叉研究，60例健康受试者被给予单次口服canagliflozin300 mg，canagliflozin 1,200 mg (最大推荐剂量4倍)，莫西沙星[moxifloxacin]和安慰剂。用或推荐剂量300 mg或1,200 mg剂量均未观察到QTc间期有意义变化。
12.3 药代动力学
健 康受试者和2型糖尿病患者canagliflozin的药代动力学相似。单剂量口服给予100 mg和300 mg INVOKANA后，canagliflozin的血浆峰浓度(中位Tmax)发生在给药后1至2小时内。从50 mg至300 mg时canagliflozin的血浆Cmax和AUC以依赖剂量方式增加。对100 mg和300 mg剂量，表观末端半衰期(t1/2)分别为10.6小时和13.1小时。用canagliflozin 100 mg至300 mg每天1次给药4至5天后达到稳态。Canagliflozin不表现出时间-依赖性药代动力学和100 mg和300 mg多次剂量后血浆积蓄达36%。
吸收
Canagliflozin 的平均绝对生物利用度约65%。高脂肪餐与canagliflozin共同给予对canagliflozin的药代动力学没有影响；因此，INVOKANA可有或无食物服用。但是，根据减低餐后血浆葡萄糖偏离的潜能由于延迟肠葡萄糖吸收，建议在当天第一餐前服用INVOKANA[见剂型和给药方法(2.1)]。
分布
健 康受试者单次静脉输注后canagliflozin的均数稳态分布容积为119 L，提示广泛组织分布。Canagliflozin在血浆与蛋白广泛结合 (99%)，主要与白蛋白。蛋白结合与canagliflozin血浆浓度无关。有肾或肝受损患者中血浆蛋白结合无有意义变化。
代谢
对canagliflozin O-葡萄糖醛酸结合是主要代谢消除通路，主要被UGT1A9和UGT2B4葡萄糖醛酸化至两个无活性O-葡糖醛酸化代谢物。
Canagliflozin在人中CYP3A4-介导的(氧化)代谢小(约7%)。
排泄
健康受试者单次口服给予[14C]canagliflozin后，在粪中以canagliflozin，羟基化代谢物，和O-葡糖醛酸化代谢物分别回收41.5%，7.0%，和3.2%的给予放射性剂量。Canagliflozin肠肝循环可忽略不计。
给予放射性剂量的约33%在尿中被排泄，主要以O-葡糖醛酸化代谢物(30.5%)。小于1%剂量在尿中以未变化canagliflozin排泄。Canagliflozin 100 mg和300 mg剂量的肾清除范围从1.30至1.55 mL/min。
健康受试者静脉给予Canagliflozin后均数全身清除约192 mL/min。
特殊人群
肾受损
一项在受试者有不同程度肾受损(用MDRD-eGFR公式分类)与健康受试者比较单剂量，开放研究评价200 mg canagliflozin的药代动力学。
肾 受损不影响canagliflozin的Cmax。与健康受试者比较(N=3；eGFR大于或等于90 mL/min/1.73 m2)，在有轻度(N=10)，中度(N=9)，和严重(N=10)肾受损受试者canagliflozin的血浆AUC分别约增加15%，29%，和 53%(eGFR分别为60至小于90，30至小于60和15至小于30 mL/min/1.73 m2)，但对终末肾病ESRD(N=8)受试者和健康受试者相似。Canagliflozin AUC的增加大小不认为有临床意义。随肾受损严重程度增加对canagliflozin的药效动力学反应下降[见禁忌证(4)和警告和注意事项 (5.2)]。
通过血液透析去除Canagliflozin可忽略不计。
肝受损
给 予单次300 mg剂量canagliflozin后，相对于有正常肝功能受试者，有Child-Pugh类别A (轻度肝受损)受试者对canagliflozin的Cmax和AUC∞几何均数比值分别为107%和有Child-Pugh类别B (中度肝受损)受试者分别为110%而96%和111%。
这些差别不认为有临床意义。在Child-Pugh类别C(严重)肝受损患者中没有临床经验[见在特殊人群中使用(8.7)]。
年龄，体重指数(BMI)/体重，性别和种族的药代动力学影响
根据用从1526例受试者收集数据的群体PK分析，年龄，体重指数(BMI)/体重，性别，和种族对canagliflozin的药代动力学没有临床意义影响[见在特殊人群中使用(8.5)]。
儿童
尚未在儿童患者进行canagliflozin的药代动力学特征的研究。
药物相互作用研究
体外评估药物相互作用
在人肝细胞培养中Canagliflozin不诱导CYP450酶表达(3A4，2C9，2C19，2B6，和1A2)。Canagliflozin不抑制 CYP450同工酶(1A2，2A6，2C19，2D6，或2E1)和根据体外研究用人肝微粒体较弱地抑制CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，和 CYP3A4。Canagliflozin是P-gp弱抑制剂。
Canagliflozin也是药物转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和MRP2的底物。.
在体内药物相互作用的评估
13 非临床毒 理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
癌发生
在CD1小鼠和Sprague-Dawley大鼠中进行2-年研究评价致癌性。在小鼠给予Canagliflozin剂量10，30，或100 mg/kg(小于或等于来自300 mg临床剂量暴露14倍)不增加肿瘤发生率。
在雄性大鼠在所有受试剂量(10，30，和100 mg/kg) 睾丸间质细胞瘤显著增加，被认为继发于促黄体激素(LH)增加。在一项12-周临床研究，在canagliflozin治疗男性中LH未增加。
在 雄性和雌性大鼠给予100 mg/kg，或来自300 mg临床剂量暴露的约12-倍肾小管腺瘤和癌显著增加。还有给予100 mg/kg，雄性肾上腺嗜铬细胞瘤显著增加和雌性数值上增加。伴随高剂量canagliflozin碳水化合物吸收不良被认为大鼠中出现肾和肾上腺肿瘤是必要的近期事件。临床研究在人中在canagliflozin剂量高达推荐临床剂量300mg暴露约2-倍，未显示碳水化合物吸收不良。
突变发生
在有或无代谢激活Ames试验中Canagliflozin不是致突变剂。在体外有但不是没有代谢激活的小鼠淋巴瘤试验中Canagliflozin是致突变剂。在大鼠体内口服微核试验和大鼠体内口服Comet试验中Canagliflozin不是致突变或致染色体断裂畸变剂。
生育能力受损
Canagliflozin 对大鼠交配和繁殖能力无影响或至高剂量100 mg/kg (300 mg临床剂量在雄性和雌性分别约14倍和18倍)维持窝大小，虽然在最高给予剂量时一些生殖参数有次要变化(精子运动速度减低，增加异常精子数，黄体略微较少，植入部位较少，和窝大小较小)。
13.2 生殖和发育
在 一项青春期毒性研究canagliflozin被直接给予青春期大鼠从出生后第21天(PND)至PND 90天在剂量4，20，65，或100 mg/kg，报道所有剂量水平肾脏重量增加和发生率与肾盂和肾小管扩张严重程度剂量-相关增加。在最低受试剂量暴露是大于或等于最大临床剂量300 mg的0.5被。青春期动物在恢复期1个月内观察到的肾盂扩张不能完全逆转。当在器官形成期给予canagliflozin至妊娠大鼠或兔或during a 一项研究其中母大鼠被给予从怀孕天(GD)第6天至出生后第21天和幼崽在子宫内和哺乳自始至终被间接暴露，发育肾未见相似影响。
在大鼠和兔胚胎-胎儿发育研究中，canagliflozin被给予时间间隔正好与在人中第一个三个月非肾器官形成期。在任何受试剂量未见发育毒性除了在伴有母体毒性剂量时，约为人暴露至canagliflozin在300 mg临床剂量的19倍，有骨化减低胎儿数增加。
14 临床研究
INVOKANA(canagliflozin) 曾作为单药治疗，与二甲双胍，磺脲类，二甲双胍和磺脲类，二甲双胍和一种噻唑烷二酮([thiazolidinedione]即，吡格列酮)联用，和与胰岛素联用(有或无其他降糖药)被研究。INVOKANA的疗效与二肽肽酶-4(DPP-4)抑制剂(西他列汀[sitagliptin])和一种磺脲类 (格列美脲[glimepiride])比较。还在成年55至80岁和中度肾受损患者中评价INVOKANA。
在有2型糖尿病患者中，用INVOKANA治疗与安慰剂比较产生HbA1C临床上和统计显著改善。跨越包括年龄，性别，种族，和基线体重指数(BMI)子组观察到HbA1C减低。
14.1 单药治疗
总共584例用食物和运动控制不良的2型糖尿病患者参加一项26-周，双盲，安慰剂-对照研究评价INVOKANA的疗效和安全性。年龄均数为55 岁，44%患者为男性，和均数基线eGFR为87 mL/min/1.73 m2。患者用其他降糖药(N=281)终止药物和进行8-周冲洗接着一个2-周，单盲，安慰剂磨合期。不用口服降糖药患者(N=303)直接进入2-周，单盲，安慰剂磨合期。安慰剂磨合期后，患者被随机化至INVOKANA 100 mg，INVOKANA 300 mg，或安慰剂，给予每天1次共26周。
治疗结束时，INVOKANA 100 mg和300 mg每天1次与安慰剂比较导致HbA1C统计显著改善(对两剂量p-值<0.001)。INVOKANA 100 mg和300 mg每天1次与安慰剂比较还导致更大比例患者实现HbA1C小于7%，空服血浆糖(FPG)显著减低，餐后葡萄糖(PPG)改善，和体重百分率减低(见表 7)。用INVOKANA 100 mg和300 mg，收缩压从基线平均变化相对于安慰剂统计显著(对两剂量p<0.001)分别为-3.7 mmHg和-5.4 mmHg。
14.2 联合治疗
添加与二甲双胍联合治疗
总 共1284例用二甲双胍单药治疗控制不良的2型糖尿病患者(大于或等于2,000 mg/day，或至少1,500 mg/day如较高剂量不能耐受)参加在一项26-周，双盲，安慰剂-和阳性-对照研究评价INVOKANA与二甲双胍联用的疗效和安全性。年龄均数为 55岁，47%患者为男性，和基线均数eGFR为89 mL/min/1.73 m2。早已用需要的二甲双胍剂量患者(N=1009)完成一项2-周，单盲，安慰剂磨合期后被随机化。用小于需要的二甲双胍剂量患者或用二甲双胍与另一降糖药联用患者(N=275)对进入2-周，单盲，安慰剂磨合至少8周前，被转至二甲双胍单药治疗(在上述剂量)。安慰剂磨合期后，患者被随机化至 INVOKANA 100 mg，INVOKANA 300 mg，西他列汀100 mg，或安慰剂，给予每天1次作为添加治疗至二甲双胍。
治疗 结束时，INVOKANA 100 mg和300 mg每天1次当添加至二甲双胍与安慰剂比较导致HbA1C 统计显著改善(对两剂量p-值<0.001)。INVOKANA 100 mg和300 mg每天1次当添加至二甲双胍与安慰剂比较，还导致更大比例患者实现HbA1C小于7%，显著减低空服血浆糖(FPG)，餐后葡萄糖(PPG)改善，和体重百分率减低(见表8)。相对于安慰剂用INVOKANA 100 mg和300 mg收缩压从基线平均变化统计显著(对两剂量p<0.001)分别为-5.4 mmHg和-6.6 mmHg。
INVOKANA与格列美脲两者作为添加与二甲双胍联用的比较
总 共1450例用二甲双胍单药治疗控制不良的2型糖尿病患者(大于或等于2,000 mg/day，或至少1,500 mg/day如较高剂量不能耐受)参加至一项52-周，双盲，阳性-对照研究评价INVOKANA与二甲双胍联用的疗效和安全性。年龄均数为56 岁，52%患者为男性，和基线均数eGFR为90 mL/min/1.73 m2。患者耐受最大需要二甲双胍剂量(N=928)完成一项2-周，单盲，安慰剂磨合期后被随机化。其他患者(N=522)被转至二甲双胍单药治疗(在上述剂量)对至少10周，然后完成2-周单盲磨合期。在2-周磨合期后，患者被随机化至INVOKANA 100 mg，INVOKANA 300 mg，或格列美脲(52-周研究自始至终允许滴定调整至6或8 mg)，给予每天1次作为添加治疗至二甲双胍。
如同在表9和图1所示，当添加至 二甲双胍治疗，在治疗结束时，INVOKANA 100 mg与格列美脲比较提供相似的从HbA1C基线减低。INVOKANA 300 mg与格列美脲比较提供HbA1C从基线更大减低，和相对治疗差别为-0.12%(95% CI：−0.22；−0.02)。如在表9中所示，用INVOKANA 100 mg和300 mg每天治疗相对于格列美脲提供体重变化百分率更大改善。
图1：在每个时间点(完成者)和在第52周用最末观察结转法均数HbA1C变化(修饰的意向人群)
与磺脲类添加联合治疗
总共127例用磺脲类单药治疗控制不良2型糖尿病患者参加一项18-周，双盲，安慰剂-对照子-研究评价INVOKANA与磺脲类联用的疗效和安全性。年龄均数为65岁，57%患者为男性，和基线均数eGFR为69 mL/min/1.73 m2。患者用磺脲类单药在稳定方案指定剂量治疗(大于或等于50%最大)对完成一项2-周，单盲，安慰剂磨合期至少10周。磨合期后，有血糖控制不良患者被随机化至INVOKANA 100 mg，INVOKANA 300 mg，或安慰剂，作为添加给予每天1次至磺脲类。
如表10中所示，治疗结 束时，INVOKANA 100 mg和300 mg每天相对于安慰剂当添加至磺脲类提供HbA1C统计显著(对两剂量p<0.001)改善。INVOKANA 300 mg每天1次与安慰剂比较导致更大比例患者实现HbA1C小于7%，(33%相比5%)，空服血浆糖更大减低(-36 mg/dL相比+12 mg/dL)，和体重减轻患者更大百分率(-2.0%相比-0.2%)。
与二甲双胍和磺脲类添加联合治疗
总 共469例用二甲双胍(大于或等于2,000 mg/day或至少1,500 mg/day如较高剂量不能耐受)和磺脲类(最大或接近-最大有效剂量)联用控制不良的2型糖尿病患者参加入一项26-周，双盲，安慰剂-对照研究评价 INVOKANA与二甲双胍和磺脲类联用的疗效和安全性。年龄均数为57 岁，51%患者为男性，和基线均数eGFR为89 mL/min/1.73 m2。患者早已用方案指定剂量的二甲双胍和磺脲类(N=372)进入一项2-周，单盲，安慰剂磨合期。其他患者(N=97)被要求进入2-周磨合期前是用稳定方案-指定剂量的二甲双胍和磺脲类对至少8周。此磨合期后，患者被随机化至INVOKANA 100 mg，INVOKANA 300 mg，或安慰剂，给予每天1次作为添加至二甲双胍和磺脲类。
治疗结束时，INVOKANA 100 mg和300 mg每天1次当添加至二甲双胍和磺脲类与安慰剂比较导致HbA1C统计显著改善(对两剂量p<0.001)。当添加至二甲双胍和磺脲类 INVOKANA 100 mg和300 mg每天1次与安慰剂比较还导致更大比例患者实现HbA1C小于7%，空服血浆糖(FPG)，和体重减低百分率显著减低(见表11)。
INVOKANA与西他列汀比较，两者均作为与二甲双胍和磺脲类添加联合治疗
总 共755例用二甲双胍(大于或等于2,000 mg/day或至少1,500 mg/day如较高剂量不能耐受)和磺脲类(接近-最大或最大有效剂量)联用控制不良的2型糖尿病患者参加入一项52-周，双盲，阳性-对照研究 INVOKANA 300 mg相比西他列汀100 mg与二甲双胍联用和磺脲类比较疗效和安全性。年龄均数为57岁，56%患者为男性，和基线均数eGFR为88 mL/min/1.73 m2。患者早已用方案-指定剂量的二甲双胍和磺脲类(N=716)进入一项2-周单盲，安慰剂磨合期。其他患者(N=39)被要求进入2-周磨合期前是稳定方案-指定剂量的二甲双胍和磺脲类对至少8周。磨合期后，患者被随机化至 INVOKANA 300 mg或西他列汀100 mg作为添加至二甲双胍和磺脲类。
如表12和图2中所示，结束时，当添加至二甲双胍和磺脲类治 疗，与西他列汀100 mg比较INVOKANA 300 mg提供更大HbA1C减低(p<0.05)。INVOKANA 300 mg导致体重从基线平均变化百分率为-2.5%与西他列汀100 mg比较为+0.3%。用INVOKANA 300 mg观察到收缩压从基线平均变化为-5.06 mmHg与之比较用西他列汀100 mg为+0.85 mmHg.
图2：在各个时间点(完成者)和第52周用末次观察结转法平均变化(修饰的意向人群)
与二甲双胍和吡格列酮添加联合治疗
总 共342例用二甲双胍(大于或等于2,000 mg/day或至少1,500 mg/day如较高剂量不能耐受)和吡格列酮(30或45 mg/day)联用控制不良的2型糖尿病患者参加入一项26-周，双盲，安慰剂-对照研究评价INVOKANA与二甲双胍和吡格列酮联用的疗效和安全性。患者早已用方案-指定剂量的二甲双胍和吡格列酮(N=163)进入一项2-周，单盲，安慰剂磨合期。其他患者(N=181)被要求是进入2-周磨合期前用稳定方案-指定剂量二甲双胍和吡格列酮对至少8周。此磨合期后，患者被随机化至INVOKANA 100 mg，INVOKANA 300 mg，或安慰剂，给予每天1次作为添加至二甲双胍和吡格列酮。
当添加至二甲双胍和吡格列酮在治疗结束时，INVOKANA 100 mg和300 mg每天1次与安慰剂比较导致HbA1C统计显著改善(对两剂量p<0.001)。当添加至二甲双胍和吡格列酮，INVOKANA 100 mg和300 mg每天1次与安慰剂比较还导致更大比例患者实现HbA1C小于7%，空服血浆糖(FPG)显著减低和体重减轻百分率(见表13)。用INVOKANA 100 mg和300 mg相对于安慰剂。收缩压从基线平均变化统计显著(对两剂量p<0.05)分别为-4.1 mmHg和-3.5 mmHg。
与胰岛素(有或无其他降糖药)添加联合治疗
总 共1718例用胰岛素大于或等于30 单位/day或胰岛素与其他降糖药联用控制不良的2型糖尿病患者参加一项18-周，双盲，安慰剂-对照研究的心血管子研究评价INVOKANA与胰岛素联用的疗效和安全性。年龄均数为63岁，66%患者为男性，和基线均数eGFR为75 mL/min/1.73 m2。患者用基础，推注，或基础/推注胰岛素对至少10 周进入一项2-周，单盲，安慰剂磨合期。约70%患者是用背景基础/推注胰岛素方案。在磨合期后，患者被随机化至INVOKANA 100 mg，INVOKANA 300 mg，或安慰剂，给予每天1次作为添加至胰岛素。在基线时平均每天胰岛素剂量为83单位，跨越治疗组相似。
当 添加至胰岛素，在治疗结束时，INVOKANA 100 mg和300 mg每天1次与安慰剂比较导致HbA1C统计显著改善(对两剂量p<0.001)。与安慰剂比较INVOKANA 100 mg和300 mg每天1次还导致更大比例患者实现HbA1C小于7%，空服血浆糖(FPG)显著减低，和体重减低百分率(见表14)。INVOKANA 100 mg和300 mg收缩压从基线平均变化相对于安慰剂统计显著(对两剂量p<0.001)分别为-2.6 mmHg和-4.4 mmHg。
14.3 在特殊人群中研究
55至80岁成年
总共714例对当前糖尿病治疗(或单独食物和运动或用口服或非肠道药物联用)控制不良的2型糖尿病老年患者参加一项26-周，双盲，安慰剂-对照研究评价 INVOKANA与当前糖尿病治疗联用的疗效和安全性。年龄均数为64岁，55%患者为男性，和基线均数eGFR为77 mL/min/1.73 m2。患者被随机化至加入INVOKANA 100 mg，INVOKANA 300 mg，或安慰剂，给予每天1次。治疗结束时，INVOKANA相对于安慰剂提供HbA1C从基线统计显著改善(对两剂量p<0.001) 对INVOKANA 100 mg为-0.57%(95% CI：-0.71；-0.44)和对INVOKANA 300 mg为-0.70% (95% CI：-0.84；-0.57)。在这项研究中还观察到相对于安慰剂空服血浆糖(FPG)和体重从基线统计显著减低(对两剂量p<0.001)[见在特殊人群中使用(8.5)]。
中度肾受损
总 共269例2型糖尿病和基线eGFR 30 mL/min/1.73 m2至小于50 mL/min/1.73 m2 inadequately 对照对当前糖尿病治疗控制不良的患者参加一项26-周，双盲，安慰剂-对照临床研究评价INVOKANA与当前糖尿病治疗联用(饮食或降糖药治疗，有 95%患者用胰岛素和/或磺脲类)的疗效和安全性。年龄均数为68岁，61%患者为男性，和基线均数eGFR为39 mL/min/1.73 m2。患者被随机化至添加INVOKANA 100 mg，INVOKANA 300 mg，或安慰剂，给予每天1次。
治疗结束 时，INVOKANA 100 mg和INVOKANA 300 mg每天相对于安慰剂提供HbA1C更大减低(分别为-0.30%[95% CI：-0.53；-0.07]和-0.40%[95% CI：-0.64；-0.17])[见警告和注意事项(5.2)，不良反应(6.1)，和在特殊人群中使用(8.6)]。
16 如何供应/贮存和处置
可得到以下强度和包装的INVOKANA (canagliflozin)片：
100 mg片是黄色，胶囊形，薄膜包衣片一侧有“CFZ”和另一侧“100”。
NDC 50458-140-30 30片瓶；NDC 50458-140-90 90片瓶；NDC 50458-140-50 500片瓶
NDC 50458-140-10 泡包装含100片(10泡各卡含10片)
300 mg片为白色，胶囊形，薄膜包衣片一侧有“CFZ”和另一侧“300”
NDC 50458-141-30 30片瓶；NDC 50458-141-90 90片瓶；NDC 50458-141-50 500片瓶
NDC 50458-141-10 泡包装含100片(10泡各卡含10片)
贮存和处置
贮存在25°C (77°F)；外出允许至15至30°C (59至86°F)。
17 患者咨询资料
见FDA-被批准的患者说明书(用药指南)。
指导
指导患者开始INVOKANA(canagliflozin)治疗前阅读用药指南和每次处方时再阅读。
告知患者INVOKANA的潜在风险和获益和另外治疗模式。还告知患者关于坚持每日饮食指导，定期身体活动，定期血糖监测和HbA1C测试，识别和处理低血糖和高血糖，和评估糖尿病并发症的重要性。劝告患者当应急期间例如发热，创伤，感染，或手术及时寻求医学建议，因可能需要改变药物。
指导患者只是处方才服用INVOKANA。如丢失一次剂量，建议患者记起来马上服用除非几乎下一次剂量时间，在这种情况患者应跳过丢失剂量和按定期计划时间服药。建议在相同时间患者不要服用兩剂INVOKANA。
告知患者伴INVOKANA最常见不良反应是生殖器官霉菌感染，尿路感染，和增加排尿。
告知育儿年龄女性患者未曾在人中研究妊娠期间使用INVOKANA，而妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险才应使用INVOKANA。指导患者尽可能马上报告妊娠至其医生。
告知哺乳母亲终止INVOKANA或哺乳，考虑药物对母亲的重要性。
实验室检验
由于其作用机制，服用INVOKANA 患者对尿中葡萄糖检验将阳性。
低血压
告知患者用INVOKANA可能发生症状性低血压和建议他们如经受这类症状联系他们的医生[见警告和注意事项(5.1)]。告知患者脱水可能增加低血压风险，和摄入足够的液体。
女性中生殖器真菌感染 (如，外阴阴道炎)
告知女性患者可能发生阴道酵母菌感染和提供她们阴道酵母菌感染体征和症状的资料. 建议她们治疗选择和寻求医学建议[见警告和注意事项(5.5)]。
男性中生殖器真菌感染(如，龟头炎或包皮龟头炎)
告知男性患者可能发生阴茎酵母菌感染(如，龟头炎或包皮龟头炎)，尤其是在未切除包皮和有既往史患者。提供他们龟头炎和包皮龟头炎的体征和症状的资料(皮疹或龟头或阴茎包皮发红)。建议他们治疗选择和寻求医学建议[见警告和注意事项(5.5)]。
超敏性反应
告知患者用INVOKANA曾报道严重超敏性反应例如荨麻疹和皮疹。建议患者任何体征或症状提示过敏反应或血管水肿立即报告，和在咨询医生前不要用更多药物。
尿路感染
告知患者对尿路感染的潜能。提供他们对尿路感染症状资料。建议他们如发生这类症状寻求医学建议。
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