| 2014年6月27日，美国FDA批准速效吸入型胰岛素Afrezza（人胰岛素）吸入粉用以改善糖尿病成人患者的血糖控制。Afrezza是一种速效的吸入型胰岛素，饭前开始使用，或用餐开始后的20分钟内使用。 预计美国有2580万人（或大约8.3%的人口）患有糖尿病，其中包括1880万确诊患者和700万未确诊患者。随着时间的推移，高血糖水平可增加严重并发症风险，包括心脏病、失明及神经和肾脏损伤。 “Afrezza对需要餐时胰岛素的患者来说是一种新的治疗选择，”FDA药品评价与研究中心代谢及内分泌产品部门主任、医学博士Guettier表示说。“今天的批准为胰岛素用药患者的总体管理增加了一种可供使用的餐时胰岛素选择。” 这款药物的安全性及有效性在总共有3017名受试者参与的研究中得到评价，受试者中有1026人属1型糖尿病患者，有1991人属2型糖尿病患者。餐时胰岛素Afrezza的疗效在1型糖尿病成人患者中与餐时门冬胰岛素（速效胰岛素）进行了对比，两款药物均与基础胰岛素合并使用，该试验的周期为24周。在第24周，基础胰岛素与Afrezza的合并用药使HbA1c的下降平均值达到预先规定的差数为0.4%的非劣效目标。Afrezza降低的HbA1c水平低于基础胰岛素，差异有统计学意义。 Afrezza在2型糖尿病成人患者中与口服抗糖尿病药物的合并用药进行了研究；在一项周期为24周的研究中，餐时Afrezza用于2型糖尿病患者的效果与吸入型安慰剂做了对比。在第24周时，Afrezza加口服抗糖尿病药物治疗与安慰剂相比，HbA1c平均下降水平在统计学上有明显更大的差异。 Afrezza不是长效胰岛素的替代药物。Afrezza用于1型糖尿病时必须与长效胰岛素合并使用，这款药物不被推荐用于糖尿病酮症酸中毒或吸烟患者的治疗。 Afrezza有一项黑框警告，提示在哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中发现有急性气管痉挛事件发生。由于存在这种风险，Afrezza不应用于慢性肺疾病患者，如哮喘或COPD。临床试验中，与Afrezza有关的最常见副作用有低血糖、咳嗽和咽喉疼痛或刺激。 FDA批准Afrezza时伴随一项风险评估及减灾策略，包括一项有关Afrezza相关急性气管痉挛严重风险通知卫生保健专业人员的沟通计划。 人胰岛素吸入粉 商品名afrezza 重组人常规胰岛素 吸入器和送药车架餐时用药 批准日期：2014年6月27日；公司：MannKind Corporation 请参阅AFREZZA吸入粉完整处方资料 AFREZZA® (人胰岛素[insulin human])吸入粉 美国初次批准：2014 适应证和用途 ⑴AFREZZA® 是一种迅速作用吸入胰岛素适用在有糖尿病成年患者中改善血糖控制。(1) 重要使用限制： ⑵在有1型糖尿病患者中，必须与一种长效胰岛素使用。 (1) ⑶建议不要为治疗糖尿病酮症酸中毒。 (1) ⑷建议不要治疗吸烟患者。 (1) 剂量和给药方法 ⑴利用一个送药车架[carridge]每单次吸入给药 (2.1) ⑵在进餐开始前给药 (2.2) ⑶必须个体化给药 (2.2) ⑷在所有患者开始前，进行一个详细医疗病史，身体检查，和肺量测定(FEV1)鉴定潜在肺疾病 (2.5) 剂型和规格 可得到AFREZZA为单次使用送药车架：(3) ⑴4单位 ⑵8单位 禁忌证 ⑴低血糖发作期间 (4) ⑵慢性肺疾病，例如哮喘，或慢性阻塞性肺病 (4) ⑶对常规人胰岛素或AFREZZA赋形剂任何组分超敏性。(4 ) 警告和注意事项 ⑴急性支气管痉挛：在有哮喘和COPD患者中曾观察到急性支气管痉挛。在所有患者中开始前，进行肺量测定(FEV1)。在有慢性肺疾病患者中不要使用 (2.5，4，5.1) ⑵胰岛素方案中改变：进行严密医学监督和增加血糖监测频度。(5.2) ⑶低血糖：可能是危及生命。随以下改变增加葡萄糖监测频度：胰岛素剂量，共同给予降低血糖药物，餐模式，体力活动；和有肾或肝受损和未意识到低血糖患者。(5.3,6,7,8.5,8.6) ⑷肺功能减低：开始前，治疗后6个月，和每年，甚至没有肺症状评估肺功能(如，呼吸量测定)。(2.5，5.4) ⑸肺癌：有活动性肺癌患者中不应使用AFREZZA。有肺癌病史或处于对肺癌风险患者，权衡AFREZZA使用获益应胜过潜在风险。 (5.5) ⑹糖尿病酮症酸中毒：在临床试验中用AFREZZA患者经受更多糖尿病酮症酸中毒。对糖尿病酮症酸中毒风险患者，监视和如指示改变胰岛素输送途径。(5.6) ⑺超敏性反应：用胰岛素产品，包括AFREZZA可能发生严重，危及生命，全身过敏，包括过敏性反应。终止AFREZZA，监视和治疗如指示。(5.7) ⑻低钾血症：可能危及生命。处于低钾血症风险患者中监视钾水平和如指示治疗。(5.8) ⑼与噻唑烷二酮类(TZDs)同时使用体液潴留和心衰：观察心衰的征象和症状；如发生心衰考虑减低剂量或终止。(5.9) 不良反应 伴随AFREZZA最常见不良反应(发生率2%或更多)是低血糖，咳嗽，和喉痛或刺激。 (6) 报告怀疑不良反应，联系MannKind公司电话(1-877-323-8505)或FDA电话(1-800-FDA-1088)或www.fda.gov/medwatch. 药物相互作用 ⑴影响葡萄糖代谢药物：可能需要调整胰岛素剂量。 (7.1，7.2，7.3) ⑵抗-肾上腺能药物(如，β-阻滞剂，可乐定[clonidine]，胍乙啶[guanethidine]，和利血平[reserpine])：低血糖征象和症状可能减低或缺乏。(7.3，7.4) 完整处方资料 1 适应证和用途 AFREZZA®是一种迅速作用吸入性胰岛素适用在有糖尿病成年患者中改进血糖控制。 使用的限制： ●AFREZZA不是长效胰岛素替代品。在有1型糖尿病患者中AFREZZA必须与长效作用胰岛素联用。 ●建议AFREZZA 不要治疗糖尿病酮症酸中毒。[见警告和注意事项(5.6)]. ●尚未在吸烟患者中确定AFREZZA的安全性和疗效。不建议在吸烟患者或新近停止吸烟患者中使用AFREZZA。 2 剂量和给药方法 2.1 给药途径 AFREZZA只应利用AFREZZA吸入器通过经口吸入给予。用单次吸入每送药车架给药。 2.2 剂量信息 在开始进餐时给予AFREZZA。 当从另一种胰岛素转用AFREZZA 可能需要剂量调整[见警告和注意事项(5.2)]. 开始进餐剂量： ●未治过个体胰岛素：在每餐时开始用4单位AFREZZA。 ●用皮下进餐时(Prandial)胰岛素个体：利用图1从被注射剂量转换确定每餐适当AFREZZA剂量。 ●利用皮下预先混合胰岛素个体：估算进餐时注射的剂量等于总体每天注射的预先混合胰岛素剂量等于该天三餐除半。利用图1转换每次估算注射进餐时剂量至适当的AFREZZA剂量。给予总体每天射的预先混合剂量的一半为注射的基础胰岛素剂量。 图1. 进餐时AFREZZA剂量转换表 进餐时剂量调整 根据个体代谢需要，血糖监视结果和血糖控制目标调整AFREZZA的剂量。 可能随体力活动变化，进餐模式变化(即，宏营养含量或摄取食物时间)，肾或肝功能变化或急性疾病期间需要剂量调整[见警告和注意事项(5.3)，和特殊人群中使用(8.5，8.6)。 在需要高剂量AFREZZA患者中仔细监视血糖控制。如，在这些患者中，随增加AFREZZA剂量没有实现血糖控制，考虑使用进餐时皮下胰岛素。 2.3 对剂量超过8单位AFREZZA给药 对AFREZZA剂量超过8单位，需要从多个送药车架吸入。为实现进餐时需要总剂量，患者应使用4单位和8单位送药车架的组合。在图1示范对剂量高达24单位送药车架组合的实例。对于剂量24单位以上，可用不同是多个送药车架组合。 2.4 剂量调整由于药物相互作用 当AFREZZA与某些药物共同给药时可能需要剂量调整[见药物相互作用 (7)]。 2.5 给药前肺功能评估 有慢性肺疾病患者禁忌AFREZZA因为在这些患者中急性支气管痉挛的风险。所有患者开始AFREZZA前，进行医病史，身体检查和呼吸量测定(FEV1)已鉴定潜在肺疾病[见禁忌证(4)和警告和注意事项(5.1)]。 2.6 重要给药指导 见患者指导为使用完整给药指导与示范。 保持吸入器水平和白色吹口在顶部和紫色基底部(见下吸入器图)在底部，在一个送药车架已被插入至吸入器后。如果吸入器被转动至颠倒位置，可能发生失去药物效应，握住与吹口指向下，在送药车架已被插入后在给药前摇动(或 dropped)。如果上述任何已发生，送药车架在用前应已被更换。 3 剂型和规格 可得到4单位和8单位单次使用送药车架的AFREZZA(人胰岛素)吸入粉以便只使用AFREZZA吸入器经口吸入给药[见如何供应/贮存和处置(16)]。 4 禁忌证 有以下情况患者禁忌AFREZZA： ● 低血糖发作期间 ● 慢性肺疾病，例如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)，因为急性支气管痉挛的风险[见警告和注意事项(5.1)]。 ●对常规人胰岛素或AFREZZA的任何赋形剂超敏性[见警告和注意事项(5.7)]。 5 警告和注意事项 5.1 有慢性肺疾病患者中急性支气管痉挛 因为急性支气管痉挛的风险，慢性肺疾病例如哮喘或COPD患者禁忌AFREZZA[见禁忌证(4)]。 开始用AFREZZA治疗前，评价所有患者医疗病史，身体检查和呼吸量测定(FEV1)鉴定潜在患有肺疾病。 在有哮喘患者和有COPD患者AFREZZA给药后曾观察到急性支气管痉挛。在一项研究，有和无哮喘诊断患者AFREZZA给药后报道有哮喘，支气管收缩和喘息患者分别29%(5/17)和0%(0/13)。在这项研究中，在有哮喘患者中单次剂量后15分钟观察到FEV1均数下降400 mL。在一项研究有COPD患者(n=8)，在单次剂量AFREZZA后18分钟观察到FEV1均数下降200 mL。尚未确定有慢性肺疾病患者AFREZZA的长期安全性和疗效。 5.2 胰岛素方案中变化 对接受胰岛素治疗患者严密葡萄糖监视是必不可少的。胰岛素强度，制造商，类型，或给药方法中变化可能影响血糖控制和易患低血糖[见警告和注意事项(5.3)]或高血糖。这些变化应在严密医学监督下和血糖监视的频数应增加。可能需要调整同时口服抗糖尿病治疗。 5.3 低血糖 低血糖是伴随胰岛素，包括AFREZZA最常见不良反应。严重低血糖可能致癫痫发作，可能危及生命，或致死亡。低血糖可能削弱集中能力和反应时间；这可能将个体和其他人置于风险情况在那里这些能力是重要的 (如，驾驶或操作其他机械)。 低血糖的时机通常反映给予胰岛素制剂的时间-作用图形。AFREZZA有一个明显时间作用图形[见临床药理学(12)]，影响低血糖的时机。低血糖可能突然发生和跨越个体症状可能不同和在相同个体随时间变化。在有长期糖尿病患者，在有糖尿病神经疾病患者，在用某些药物患者[见药物相互作用(7)]，或在经受复发低血糖患者低血糖的症状性认识可能较不明显。其他因子可能增加低血糖的风险包括餐模式变化(如，宏营养内容或餐时机)，体力活动水平变化，或对共同给药药物变化[见药物相互作用(7)]。有肾或肝受损患者可能处于低血糖较高的风险[见特殊人群中使用(8.5，8.6)]。 对低血糖风险缓解策略 患者和照顾者必须被教育识别和处理低血糖。在预防中自我-监视血糖起必可少作用预防和除了低血糖外。在处于对低血糖较高风险患者和低血糖症状性认识减低患者，建议增加血糖监视频数。 5.4 肺功能中降低 AFREZZA致肺功能当用FEV1测量随时间降低。在临床试验中排除有慢性肺疾病和持续达2年患者，AFREZZA-治疗患者经受一个小[40 mL (95% CI：-80，-1)]但大于对比药-治疗患者FEV1 下降。注意到FEV1下降在头3个月内，和整个治疗期间持续(观察达2年)。在这个人群中，FEV1年下降率没有随使用时间出现变坏增加。尚未确定时间长于2年AFREZZA对肺功能对治疗的影响。在长期研究中数据不够充分不能得出关于终止AFREZZA后对FEV1逆转影响的结论，. 在有1和2型糖尿病患者观察到FEV1变化相似。 在基线时，头6个月治疗后，和其后每年，甚至缺乏肺症状时评估肺功能(如，呼吸量测量)。在有FEV1从基线下降≥ 20%患者中，考虑终止AFREZZA。在有肺症状例如喘息，支气管痉挛，呼吸困难，或持久或复发性咳嗽患者考虑更频监视肺功能。如症状持续，终止AFREZZA。[见不良反应(6)]。 5.5 肺癌 在临床试验中，两例肺癌，一例在对照试验和一例在非对照试验(2例在2,750例患者-年暴露)，被观察到尤其是在参加者暴露至AFREZZA而在对比药未观察到一例肺癌(0例在2,169例患者-年暴露)。在两例中，既往重度烟草使用史被鉴定为对肺癌风险因子。在非吸烟者暴露至AFREZZA附加发生两例肺癌(鳞状细胞)和是由研究者临床试验完成后报道。这些数据对确定AFREZZA是否对肺或呼吸道肿瘤影响是不够充分。在有活动性肺癌患者，肺癌的既往史，或处于肺癌风险患者，考虑AFREZZA使用的获益是否胜过这个潜在风险。 5.6 糖尿病酮症酸中毒 在临床试验中纳入有1型糖尿病受试者，在接受AFREZZA受试者中糖尿病酮症酸中毒(DKA) 是更常见(0.43%；n=13)与之比较接受对比药受试者为(0.14%；n=3)。处于对DKA风险患者中，例如那些有急性病或感染，如指示时增加监视葡萄糖频数和考虑用另外输送胰岛素给药途径[见使用的限制(1)]。 5.7 超敏性反应 用胰岛素产品，包括AFREZZA可能发生严重，危及生命，全身过敏，包括过敏性反应。如发生超敏性反应，终止AFREZZA，用标准医护治疗和监视直至症状和体征解决[见不良反应(6)]。对AFREZZA或其任何赋形剂有超敏性反应患者禁忌AFREZZA[见禁忌证(4)]。 5.8 低钾血症 所有胰岛素产品，包括AFREZZA，致钾从细胞外转移至细胞内间隙，可能导致低钾血症。未治疗低钾血症可能至呼吸麻痹，室性心律失常，和死亡。对处于低钾血症风险患者(如，使用降钾药物患者，用对血清钾浓度敏感药物患者和接受静脉给予胰岛素患者)监视钾水平。 5.9有同时使用PPAR-γ激动剂体液潴留和心力衰竭 噻唑烷二酮类(TZDs)，是过氧化物酶体增殖物激活受体[peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR]-γ激动剂，可能致剂量-相关体液潴留，尤其是当与胰岛素联用时。体液潴留可能导致或加重心衰。用胰岛素治疗患者，包括AFREZZA，和一个PPAR-γ激动剂应观察心衰的症状和征象。如发生心衰，应按照当前标准医护处理和必须考虑终止PPAR-γ激动剂或减低剂量。 6 不良反应 在使用说明书其他地方描述下列严重不良反应： ● 有慢性肺疾病患者中急性支气管痉挛[见警告和注意事项(5.1)] ● 血糖[见警告和注意事项(5.3)] ● 在肺功能下降[见警告和注意事项(5.4)] ● 肺癌[见警告和注意事项(5.5)] ● 糖尿病酮症酸中毒[见警告和注意事项(5.6)] ● 超敏性反应[见警告和注意事项(5.7)] 6.1 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 下面描述数据反映3017例患者对AFREZZA暴露和包括1026例有1型糖尿病患者和1991例有2型糖尿病患者。对总体人群均数暴露时间为8.17个月和对1和2 型糖尿病患者分别为8.16个月和8.18个月。在总体人群中，1874例被暴露于AFREZZA共6个月和724例共大于1年。有1和2型糖尿病患者分别为620例和1254例被暴露于AFREZZA共至6个月。有1和2型糖尿病患者分别38和486例被暴露于AFREZZA共大于一年(中位暴露 = 1.8年)。在安慰剂和阳性-对照试验(分别为n = 3和n = 10)研究AFREZZA。 人群平均年龄为50.2岁和20例患者大于75岁。人群50.8%为男性；82.6%为白种人，1.8%为亚裔，和4.9%为黑种人或非洲美国人，9.7%为西班牙裔。在基线时，1型糖尿病人群有糖尿病平均16.6年和有均数HbA1c 8.3%，而2型糖尿病人群有糖尿病平均10.7年和由均数HbA1c 8.8%。在基线时，33.4%人群报告周边神经病变，32.0%报道视网膜病变和19.6%有心血管病史。 表1显示在2型糖尿病患者中合并对照试验伴随AFREZZA使用除低血糖外常见不良反应。在基线时不存在这些不良反应，AFREZZA比用安慰剂和/或对比药更常发生和用AFREZZA治疗患者发生至少2%的不良反应。 表2显示在1型糖尿病在合并阳性-对照试验伴随AFREZZA使用患者除低血糖外，用AFREZZA比用对比药，和用AFREZZA治疗患者至少发生2%常见不良反应。在基线时不存在这些不良反应。 低血糖 用胰岛素，包括AFREZZA患者中低血糖是最常观察到的不良反应[见警告和注意事项(5.3)]。表3中显示有2型糖尿病患者AFREZZA相比安慰剂严重和非-严重低血糖的发生率。如一例患者报道低血糖症状有或无低血糖一致的血糖值被记录为低血糖发作。严重低血糖被定义为一个事件有症状与低血糖一致需要另一人辅助和伴随或一个血糖值与低血糖一致或对低血糖治疗后促进恢复。 咳嗽 用AFREZZA治疗患者约27%报告咳嗽，与之比较用对比药治疗患者约5.2%。在临床试验中，咳嗽是终止AFREZZA治疗最常见理由(AFREZZA-治疗患者2.8%)。 肺功能下降 在临床试验持续至2年，排除有慢性肺疾病患者，用AFREZZA治疗患者一秒用力呼气量(FEV1)从基线下降40 mL(95% CI：-80，-1)与用对比药治疗患者抗糖尿病治疗比较从基线下降较大。下降发生在治疗头3个月期间和持续跨越2年(图2)。6%的AFREZZA-治疗受试者发生FEV1下降 ≥ 15%与之比较对比药-治疗受试者为3%。 图 2. 对1和2型糖尿病患者FEV1 (立升)从基线均数(+/-SE)变化。 体重增量 用有些胰岛素治疗，包括AFREZZA可能发生体重增量。体重增量归咎于胰岛素对合成代谢的影响和尿糖减少。在一项用2型糖尿病患者临床试验[见临床研究(14.3)]，AFREZZA-治疗患者均数体重增量0.49 kg与之比较安慰剂-治疗患者体重减轻均数1.13 kg。 抗体生成 用AFREZZA治疗患者曾观察到抗-胰岛素抗体浓度增加。用AFREZZA比用皮下注射进餐时胰岛素观察到抗-胰岛素抗体增加更频。抗体存在与减低疗效不相关，因为通过测定HbA1c和空腹血糖，或特异性不良反应. 7 药物相互作用 7.1 可能增加低血糖的风险药物 伴随AFREZZA与抗糖尿病药物，ACE抑制剂，血管紧张素系统II受体阻断剂丙吡胺[disopyramide]，贝特类药物，氟西汀[fluoxetine]，单胺氧化酶抑制剂，己酮可可碱[pentoxifylline]，普兰林肽[pramlintide]，丙氧芬[propoxyphene]，水杨酸类[salicylates]，生长抑素类似物(如，奥曲肽[octreotide])，和磺胺类抗生素使用低血糖的风险可能增加。当AFREZZA与这些药物共同给药可能需要剂量调整和增加葡萄糖频数。 7.2 可能减低AFREZZA血糖降低效应的药物 AFREZZA当与非典型抗精神病药物(如，奥氮平[olanzapine]和氯氮平[clozapine])，皮质激素类，达那唑[danazol]，利尿药，雌激素，胰高血糖素，异烟肼[isoniazid]，烟酸，口服避孕药，吩噻嗪类，孕激素类 (如，在口服避孕药)，蛋白酶抑制，生长激素，拟交感神经作用药(如，沙丁胺醇，肾上腺素[epinephrine]，特布他林[terbutaline])和甲状腺激素共同给药时葡萄糖降低效应可能减低。当AFREZZA与这些药物共同给药时可能需要剂量调整和增加葡萄糖监视频度。 7.3 可能增加或减低AFREZZA的降低血糖影响的药物 当与酒精，β-阻断剂可乐定，和锂盐共同给药时，AFREZZA的葡萄糖降低效应可能增加或减低。喷他脒[Pentamidine]可能致低血糖，有时候接着是高血糖。当AFREZZA与这些药物共同给药时可能需要剂量调整和增加葡萄糖监视频度。 7.4 可能影响低血糖征象和症状药物 当β阻断剂，可乐定，低，胍乙啶，和利血平与AFREZZA共同给药时血糖的征象和症状可能变得迟钝。 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠致畸胎效应：妊娠类别C 尚未在妊娠妇女中研究AFREZZA。妊娠期间不应使用AFREZZA除非潜在获益胜过对胎儿的潜在风险。 妊娠大鼠皮下从妊娠地6天至17天(器官形成期)，给予剂量10，30，和100 mg/kg/day的携带颗粒(无胰岛素媒介物)，直至100 mg/kg/day(根据AUC全身暴露为人最大每天AFREZZA推荐剂量99 mg时全身暴露的14-21倍)未观察到重大畸形。 妊娠兔中从妊娠第7天至第19天(器官形成期)皮下给予剂量2，10，和 100 mg/kg/day携带颗粒(无胰岛素媒介物)在所有剂量组观察到不良母体作用(根据AUC在人AFREZZA剂量99 mg人全身暴露). 在妊娠大鼠皮下给予携带颗粒(无胰岛素媒介物)剂量10，30，和100 mg/kg/day从妊娠第7天至哺乳第20天(断奶)，在 ≥ 30 mg/kg/day(根据AUC全身暴露为人最大每天AFREZZA剂量99 mg全身暴露的6倍).减低附睾和睾丸重量，但是，注意到在幼畜中没有观察到生育力减低，和学习受损。 8.3 哺乳母亲 许多药物被排泄在人乳汁中。大鼠中一项研究表明携带物被排泄在乳汁在约10%母体暴露水平。因此很有可能AFREZZA中胰岛素和携带物被排泄在人乳汁中。应做出决策是否终止哺乳或不用此药物因为AFREZZA未曾在哺乳妇女中被研究。 8.4 儿童使用 尚未在18岁以下更年轻患者中研究AFREZZA。 8.5 老年人使用 在AFREZZA临床研究中，381例患者是65岁或以上，其中20例为75岁或以上。超过 65岁患者和较年轻患者间未观察到安全性或有效性总体差别。 尚未进行药代动力学/药效动力学 研究评估年龄的影响。 8.6 肝受损 尚未研究肝受损对AFREZZA药代动力学的影响。在有肝受损患者对AFREZZA可能需要频繁葡萄糖监视和剂量调整[见警告和注意事项(5.3)].。 8.7 肾受损 尚未研究肾受损对AFREZZA药代动力学的影响。有肾衰竭患者中用人胰岛素某些研究曾显示胰岛素循环水平增加。有肾受损患者中对AFREZZA可能需要频繁监视葡萄糖和调整剂量 [见警告和注意事项(5.3)]。 10 药物过量 过量胰岛素给药可能致低血糖和低钾血症[见警告和注意事项(5.3，5.8)]。 低血糖的轻度发作可通常有口服葡萄糖治疗。可能需要调整药物剂量，餐模式，或锻炼。 有昏迷，癫痫发作，或神经学损伤的低血糖严重发作可用肌注/皮下胰高血糖素或浓缩静脉葡萄糖治疗。从低血糖明显临床恢复后，继续观察和可能需要附加碳水化物摄入避免低血糖复发。必须适当地纠正低钾血症。 11 一般描述 11.1 AFREZZA送药车架[Cartridges] AFREZZA由充填白色含胰岛素(人)粉的一次性使用塑料送药车架组成，只用AFREZZA吸入器通过经口吸入给药。 AFREZZA送药车架含重组人胰岛素，通过重组DNA技术利用一个非-病原性大肠杆菌(K12)实验室株生产。化学上人胰岛素经验式为C257H383N65O77S6 和分子量为5808，人胰岛素有下列一剂氨基酸序列： 胰岛素被吸附至富马酰二酮哌嗪(FDKP) 和聚山梨醇80组成的载体颗粒。 AFREZZA吸入粉是干粉以4单位或8单位送药车架供应。4单位送药车架含0.35 mg胰岛素。8单位送药车架含0.7 mg胰岛素。 11.2 AFREZZA吸入器 AFREZZA吸入器由患者呼吸驱动。当患者通过装置吸入时，粉雾化和输送至肺。输送至肺AFREZZA的量将依赖于患者个体因素。 12 临床药理学 12.1 作用机制 胰岛素通过刺激周边骨骼肌和脂肪葡萄糖摄取降低血糖水平，和通过抑制肝葡萄糖生成。在脂肪细胞中胰岛素抑制脂肪分解，抑制蛋白水解，和增强蛋白合成。 12.2 药效动力学 在图3(A)显示来自在12例有1型糖尿病患者一项研究对口服吸入AFREZZA 8单位相对于皮下给予赖脯胰岛素8单位药效动力学图形。AFREZZA的至最大效应中位时间(用葡萄糖输注峰速率GIR测量)约为53分钟(标准差74分钟)和然后约160分钟效应下降至接近基线水平。 图3. 在1型糖尿病患者中给予AFREZZA或皮下赖脯胰岛素后基线-校正葡萄糖输注率(A)和基线-校正血清胰岛素浓度(B) * 在32例健康受试者的一项研究中，AFREZZA的药效动力学效应，当用来自一个正常血糖钳夹试验葡萄糖输注率-时间曲线下面积测量(AUC-GIR)，以低于剂量正比例方式增加。曾对皮下给予各种胰岛素观察过这个效应，但不知道在较高剂量AFREZZA的药效动力学获益减低是否与皮下给予胰岛素所见平行。 12.3 药代动力学 AFREZZA中含胰岛素是常规人胰岛素。肺吸收后进入全身循环，代谢和消除与常规人胰岛素有可比性。 吸收：在图3(B)中显示来自一项研究在12例有1型糖尿病患者经口吸入AFREZZA 8单位相对于皮下给予赖脯胰岛素8单位药代动力学图形。AFREZZA 8单位吸入后12-15分钟到达最大血清胰岛素浓度和约180分钟血清胰岛素浓度下降至基线。但是，与赖脯胰岛素比较从Afrezza胰岛素吸收较快[见图3(B)]不导致活性较快起效[见图3(A)]。 处置：AFREZZA 4和32单位经口吸入后全身胰岛素处置(中位末端半衰期)为28-39分钟，而对皮下常规人胰岛素15单位为145分钟。 携带颗粒 临床药理学研究显示携带颗粒[见一般描述(11)]在肺吸收后是不被代谢和在尿中不变化被消除。AFREZZA经口吸入后，携带颗粒吸入剂量的均数的39%被分布至肺和剂量的均数7%被吞入。吞入部分不从胃肠道吸收和在粪便中未变化被消除。 药物相互作用：支气管扩张剂和吸入类固醇 在有哮喘患者中沙丁胺醇[Albuterol]增加通过给予AFREZZA胰岛素的AUC 25%。尚未在有哮喘患者评价氟替卡松[fluticasone]对给予AFREZZA后胰岛素暴露的影响；但是，在健康志愿者一项研究中未观察到胰岛素暴露显著变化。对AFREZZA如与沙丁胺醇共同给药可能需要频繁葡萄糖监视和减低剂量。 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 在一项104周致癌性研究，大鼠只通过鼻吸入被给予携带物剂量直至46 mg/kg/day和胰岛素直至1.23 mg/kg/day。在根据跨越种属相对体表面积比较全身暴露等同于胰岛素在最大每天AFREZZA剂量99 mg未观察到肿瘤发生率增加。 在一项26周致癌性研究，转基因小鼠(Tg-ras-H2)给予剂量直至75 mg/kg/day携带物和直至5 mg/kg/day的AFREZZA。未观察到肿瘤发生率增加。 在Ames细菌致突变性试验AFREZZA没有遗传毒性和在染色体畸变试验，用人周边淋巴细胞有或无代谢性激活。在体内小鼠微核试验中单独携带物无遗传毒性。 在雌性大鼠在交配前2周开始直至妊娠第7天给予携带物(媒介物无胰岛素)皮下剂量10，30，和100 mg/kg/day，在剂量直至100 mg/kg/day(根据AUC全身暴露为人最大每天AFREZZA剂量99 mg 全身暴露的14-21倍)对雄性生育力无不良影响，在雌性大鼠中在100 mg/kg/day但不是在30 mg/kg/day(根据AUC为人每天最大AFREZZA剂量99 mg全身暴露较高14-21倍)时雌性大鼠植入前和后丢失增加。 14 临床研究 14.1 AFREZZA对糖尿病的临床研究概观 曾在有1型糖尿病成年研究AFREZZA与基础胰岛素联用。AFREZZA在1型糖尿病患者的疗效与门冬胰岛素[胰岛素 aspart]与基础胰岛素联用比较。曾在AFREZZA有2型糖尿病成年研究与口服抗糖尿病药联用。在2型糖尿病患者中与安慰剂吸入比较AFREZZA的疗效。 14.2 1型糖尿病 控制不佳的有1型糖尿病患者参加一项24-周，开放，阳性-对照研究评价进餐时AFREZZA与一种基础胰岛素联合使用的葡萄糖降低效应。在4-周基础胰岛素优化阶段后，344例患者被随机化至AFREZZA (n=174)或门冬胰岛素(n=170)在该天每餐时给予。对头12周进餐时胰岛素剂量被滴定调整至血糖目标而在研究最后12周时至保持稳定。在24周时，用基础胰岛素和进餐时AFREZZA 治疗提供HbA1c 均数减低符合预先指定非劣效性界限0.4%。AFREZZA较门冬胰岛素提供更低的HbA1c减低，而且差别有统计显著性。在门冬胰岛素组更多受试者实现 HbA1c目标 ≤7% (表4)。 14.3 2型糖尿病 总共479例对只用二甲双胍[metformin]或2或更多口服抗糖尿病(OAD)药优化/最大耐受剂量控制不佳有2型糖尿病成年患，参加一项24-周，双盲，安慰剂-对照研究。一个6-周磨合期后，353例患者被随机化至AFREZZA(n=177)或一个无胰岛素吸入安慰剂粉(n=176)。对头12周胰岛素剂量被滴定调整和研究最后12周保持稳定。OADs剂量被保持稳定。在24周时，用AFREZZA加OADs治疗提供HbA1c均数减低与在安慰剂组中观察到HbA1c减低比较统计显著较大(表5)。 16 如何供应/贮存和处置 AFREZZA(人胰岛素)吸入粉可得到为4单位和8单位一次性-使用送药车架。在泡罩单腔内含三个送药车架。每卡含被穿孔分开的5个泡罩总共15个送药车架。为了方便，穿孔允许用户取出含3个送药车架的单一泡罩条。相同强度送药车架的两卡被包装在铝箔板外包装(30送药车架每个铝箔板外包装)。 送药车架按”。 AFREZZA吸入器各个包装在一个透明的外包装内。吸入器是完整与可移动吹口帽。 AFREZZA吸入器首次使用后可使用至15天。使用15天后，必须移去吸入器和换新吸入器. 可得到以下规格AFREZZA： ●NDC47918-004-02,AFREZZA(人胰岛素[rDNA来源])吸入粉：60 − 4单位送药车架和2吸入器 ●NDC 47918-004-03,AFREZZA(人胰岛素[rDNA来源])吸入粉：90 − 4单位送药车架和2吸入器 ●NDC 47918-008-03.AFREZZA(人胰岛素[rDNA来源])吸入粉：90 − 8单位送药车架和2吸入器 ●NDC 47918-048-12，AFREZZA (人胰岛素[rDNA来源])吸入粉：90送药车架；60 – 4单位送药车架和30 − 8单位送药车架和2 吸入器 ●NDC 47918-048-21，AFREZZA (人胰岛素[rDNA来源])吸入粉：90送药车架；30 – 4单位送药车架和60 − 8单位送药车架和2 吸入器 ●NDC 47918-048-33，AFREZZA (人胰岛素[rDNA来源])吸入粉：180送药车架；90 -4单位送药车架和90 – 8单位送药车架和2 吸入器 贮存 不使用时：冰箱贮存2-8°C(36－46°F）密封(未打开)铝箔板外包装，可贮存至失效日期。如铝箔板外包装不在冰箱贮存，内容必须在10天使用。 使用时：在室温25°C(77°F），外出允许15-30°C(59-86°F）。密封(未打开)泡罩卡＋条，必须在10天使用。打开的条必须在3天内使用。 吸入器贮存： 贮存在2-25ºC (36-77ºF)；外出允许吸入器可能贮存冰箱，但用前在室温。 处置： 使用前，送药车架应在室温共10分钟。 17 患者咨询资料 见FDA-批准的患者使用说明书(医学指南) 指导 开始AFREZZA治疗前指导患者阅读医学指南和每次更新处方再读因为信息可能变化。指导患者如发告知患者AFREZZA潜在风险和获益和治疗的另外模式。告知患者坚持饮食指导，常规体力活动，定期血糖监视和HbA1c测试的重要性，识别和处理低血糖和高血糖，和评估糖尿病合并症。忠告患者应急阶段期间例如发热，创伤，感染，或手术立即寻求医学忠告，因为需要药物可能变化。 指导患者只使用AFREZZA与AFREZZA吸入器。 告知患者伴随使用AFREZZA最常见不良反应是低血糖，咳嗽，和喉痛或刺激。 忠告有糖尿病妇女告知她们的医生如当使用她们AFREZZA时妊娠或正在计划妊娠。 在有慢性肺疾病患者中急性支气管痉挛 忠告患者告知他们的医生如果他们有肺病史，因为AFREZZA不应在有慢性肺疾病(如，哮喘，COPD，或其他各种慢性肺疾病使用[见禁忌证(4)和警告和注意事项(5.1)]. 忠告患者如他们吸入AFREZZA后经受任何呼吸困难，他们应立即报告值他们的医生评估。 低血糖 指导患者有关自我处理方法步骤包括葡萄糖监视，适当吸入技术，和低血糖和高血糖的处理尤其是在AFREZZA治疗开始时。指导患者处置特殊情况例如并发条件(疾病，应激，或情绪障碍)，一个不适当或跳过胰岛素剂量，无心给予增加胰岛素剂量，不适当进食，和跳过餐。指导患者处置低血糖。告知患者低血糖的结果集中和反应能力可能受损。忠告频繁低血糖或警告低血糖征象减低或缺乏患者当驾驶或操作机械时要小心[见警告和注意事项(5.3)]。 肺功能下降和监视 告知患者AFREZZA可能致肺功能下降和在AFREZZA治疗开治疗前将呼吸量测定评价他们的肺功能[见警告和注意事项(5.4)]。 肺癌 告知患者及时报告任何潜在地与肺癌相关的任何征象或症状[见警告和注意事项(5.5)]。 糖尿病酮症酸中毒 指导患者，疾病，感染期间仔细监视他们的血糖和对糖尿病酮症酸中毒其他风险情况和如他们的血糖控制变坏联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.6)]。 超敏性反应 忠告患者用胰岛素治疗包括AFREZZA可能发生超敏性反应。告知患者超敏性反应症状[见警告和注意事项(5.7)]。 http://products.sanofi.us/afrezza/afrezza.html https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=29f4637b-e204-425b-b89c-7238008d8c10 |