β细胞功能进行性下降、血糖控制不理想、体重增加或低血糖发生，是2型糖尿病（T2DM）治疗面临的重要问题，如不能早期、有效控制血糖，最终将导致患者出现多器官功能损害。近年，基于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的治疗成为糖尿病领域研究热点，为T2DM治疗提供了新途径。其中，与人GLP-1有97%同源性、保持了其各种生理功能、不易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解的利拉鲁肽（诺和力®）已被我国食品药品监督管理局（SFDA）批准用于成人T2DM治疗。利拉鲁肽对糖尿病的疗效与作用（LEAD）系列Ⅲ期临床研究已证实了利拉鲁肽在糖尿病治疗不同阶段的有效性与安全性。其中，LEAD-1、LEAD-2及其2年延长期结果，以及1860-LIRA-DPP-4研究（下简称1860研究）提示，1种口服降糖药（OAD）效果不佳时加用利拉鲁肽，可更有效控制血糖，且低血糖风险低，并可减轻体重、降低收缩压、改善β细胞功能，患者获益更明显，这为早期使用利拉鲁肽的临床益处提供了有力证据。

　　1种OAD效果不佳时加用利拉鲁肽，降糖效果显著
　　利拉鲁肽+二甲双胍改善血糖控制 LEAD-2研究纳入1091例既往接受OAD单药或联合治疗的T2DM患者，随机给予二甲双胍、格列美脲+二甲双胍或利拉鲁肽（0.6 mg、1.2 mg、1.8 mg）+二甲双胍。26周结果显示，利拉鲁肽（1.2 mg或1.8 mg）的降糖效果不劣于格列美脲。对基线治疗情况不同人群的分析显示，与联合用药相比，既往服用1种OAD的患者使用利拉鲁肽（1.2 mg和1.8mg）+二甲双胍，HbA1c水平较基线降低更显著（分别降低1.25%对0.68%及1.30%对0.71%），HbA1c达标率（＜7%）更高（图1）。1860研究也显示了1种OAD加用利拉鲁肽的益处。该研究纳入665例二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者，26周结果显示，与西格列汀相比，加用利拉鲁肽（1.2 mg或1.8 mg）组患者HbA1c水平降低（分别降低1.5%及1.24%，西格列汀组降低0.9%）和FPG降低（分别降低2.14 mmol/L及1.87 mmol/L，西格列汀组降低0.83 mmol/L）更显著，且HbA1c达标率（<7.0%）较高（利拉鲁肽1.2 mg、1.8 mg组分别为西格列汀组2.75倍与4.50倍，P值均<0.0001）。

　　利拉鲁肽+二甲双胍持续控糖 LEAD-2研究2年延长期共纳入529例患者，结果显示，对于既往服用1种OAD的患者，利拉鲁肽（1.8 mg、1.2 mg、0.6 mg）+二甲双胍可使HbA1c水平由基线的8.2%降至7.38%、7.44%和7.74%，格列美脲+二甲双胍降至7.49%，二甲双胍降至8.12%（图2）。此外，利拉鲁肽各剂量组HbA1c<7.0%的比例分别为31.1%、29.9%和19.7%，格列美脲+二甲双胍组为23.5%，二甲双胍组为10.8%。结果表明利拉鲁肽有效控糖的作用可持续2年，疗效与格列美脲相当，且1.2 mg和1.8 mg可使更多患者血糖达标。

　　利拉鲁肽+格列美脲改善血糖控制 LEAD-1研究纳入1041例既往接受1种或≥2种OAD的T2DM患者，26周结果显示，利拉鲁肽（0.6 mg、1.2 mg、1.8 mg）+格列美脲可迅速降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平，其中1.2 mg和1.8 mg可使HbA1c水平分别较基线下降1.08%和1.13%，显著优于格列美脲或格列美脲+罗格列酮（图3）；且空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）降低也更为显著；此外，分别有35%和42%的患者HbA1c<7%，22%和21%的患者HbA1c≤6.5%，血糖达标率更高。亚组分析显示，与既往服用≥2种OAD相比，只服用1种OAD的患者使用利拉鲁肽HbA1c水平降低（图3）及FPG、PPG水平降低更显著，HbA1c达标率也较高，可能是由于用药少的患者处于疾病相对早期，胰岛功能相对较好，对此类药物的反应相对好。

　　减重、降压、保护β细胞
　　减轻体重 LEAD-1研究治疗结束时，格列美脲+利拉鲁肽组患者体重无显著改变，而格列美脲+罗格列酮组患者体重增加2.1 kg；研究者认为，磺脲类药物通常增加体重，而该研究显示联用利拉鲁肽可部分抵消体重增加。LEAD-2研究所示减重效果更明显，利拉鲁肽各剂量组患者体重均显著减轻（减轻1.8~2.8 kg）；延长治疗2年结果显示，利拉鲁肽可持续减重（0.6 mg、1.2 mg和1.8 mg组分别减轻2.07 kg、3.03 kg和2.91 kg），格列美脲组患者体重则增加0.7 kg；此外，利拉鲁肽组患者腰围减小（平均减小1.8~2.8 cm），而格列美脲组增加0.2 cm。1860研究也显示，与西格列汀相比，利拉鲁肽组患者体重减轻（图4）和腰围缩小更显著。

　　降压 在LEAD-1研究中，利拉鲁肽（1.2 mg、1.8 mg）+格列美脲组患者收缩压较基线降低2.6~2.8 mmHg。在LEAD-2研究中，利拉鲁肽（1.2 mg、1.8 mg）使患者收缩压显著降低2~3 mmHg，研究者认为，根据收缩压、体重变化与治疗时间的关系，收缩压降低不能完全由体重减轻解释，利拉鲁肽可能具有直接降压作用。
　　保护β细胞 LEAD-1研究显示，与格列美脲或罗格列酮+格列美脲相比，利拉鲁肽+格列美脲组患者胰岛素原/胰岛素比值（P/IR）降低和稳态模型胰岛素分泌指数（HOMA-B）升高更显著，表明该组患者β细胞功能获得了较大改善。在LEAD-2研究中，利拉鲁肽组患者P/IR降低幅度与格列美脲组相当，但显著大于二甲双胍组，且HOMA-B显著改善。1860研究亦显示，利拉鲁肽改善反映β细胞功能的C肽水平、HOMA-B及P/IR。
　　降低低血糖风险，患者耐受性好
　　低血糖风险低 在LEAD-2研究中，利拉鲁肽+二甲双胍组轻度低血糖发生率与二甲双胍组相当（约3%），显著低于格列美脲+二甲双胍组（17%）；2年时，低血糖发生仍与二甲双胍组相似[分别为0.15 件/（患者-年）及0.16 件/（患者-年）]，仅为格列美脲+二甲双胍组的10%。这表明无论短期或长期应用，利拉鲁肽均可在有效降糖的同时降低低血糖风险。然而，LEAD-1研究显示，与格列美脲相比，利拉鲁肽（1.2 mg、1.8 mg）+格列美脲组轻度低血糖事件较多[0.47件/（患者-年）和0.51件/（患者-年）对0.17件/（患者-年）]，且1例（1.8 mg组）发生1次重度低血糖。已知磺脲类药物在HbA1c水平较低时更易导致低血糖，故研究者认为这可能与利拉鲁肽+格列美脲组患者HbA1c水平明显较低有关。这提示利拉鲁肽与磺脲类药物联用时，可能须减小磺脲类剂量，以保证在良好控制血糖的同时降低低血糖风险。
　　耐受性好 恶心是利拉鲁肽治疗最常见的胃肠道症状。LEAD-1研究显示，利拉鲁肽组患者最初4周恶心发生率显著高于其他组，但4~26周时，恶心症状明显减弱至消失。1860研究也显示，利拉鲁肽组恶心发生率虽高于西格列汀组，但仅为一过性。LEAD-2研究显示，利拉鲁肽组恶心等胃肠道不良反应在前2周呈剂量依赖性增加（0.6 mg、1.2 mg和1.8 mg组恶心发生率分别为11%、16%和19%），但第4周时，利拉鲁肽组仅不及10%患者存在恶心，提示应用利拉鲁肽时应从0.6 mg起始剂量开始，逐渐加至治疗剂量。所有研究均未显示有其他严重不良反应，患者耐受性较好。