2型糖尿病是以胰岛素分泌缺陷和胰岛素作用障碍为基本发病机制、高血糖为主要生化特征的慢性进展性疾病。发病率高、并发症多，严重威胁人类生命健康。目前，治疗2型糖尿病的药物有阻碍肠道碳水化合物吸收的葡萄苷酶抑制剂、刺激残存β细胞的胰岛素促泌剂、抑制糖原异生的肝糖输出抑制剂、增加肌肉和脂肪糖摄取的胰岛素增敏剂、以及免疫原性更小的重组人胰岛素。这些药物无论单独或联合应用都不能长期控制血糖，也不能完全阻止心脑肾等器官并发症的发生。其原因就在于这些药物没有保护β细胞功能的作用，不能遏制β细胞功能进行性衰退的病理生理过程。近年来，科学家们依据胰高血糖素样肽1（GLP-1）具有促进胰岛素分泌，调节血糖的生理机制，基于2型糖尿病患者具有GLP-1分泌缺陷，导致高血糖的病理机制，研制出GLP-1受体激动剂。这类药物具有降低血糖、减轻体重和促进β细胞再生等多种效应，临床应用前景很大。本文仅就欧洲药品管理局（EMEA）批准用于2型糖尿病治疗的GLP-1受体激动药利拉鲁肽（Liraglutide）综述如下。

　　1  分子结构

　　1.1  GLP-1：胰高血糖素原基因在不同的内分泌细胞表达的产物完全不同。在胰岛α细胞中表达为胰高血糖素，具有促进肝糖原异生，增加肝糖输出，升高血糖的作用。在小肠和结肠黏膜L细胞中表达为GLP-1。胰高血糖素原经前激素转换酶剪切，切除羧基端的6个氨基酸，剩余部分即为GLP-1。GLP-1具有促进胰岛素分泌，增加糖利用，降低血糖的作用。人体的GLP-1有两种生物活性形式，分别为GLP-1（7 ～ 36）酰胺和GLP-1（7 ～ 37）酰胺。GLP-1生物活性的80%来自GLP-1（7 ～ 36）酰胺［1,2］。

　　1.2  利拉鲁肽:是新研制的GLP-1受体激动剂，在分子结构、生物活性、作用靶点及免疫原性等方面与人GLP-1相似。利拉鲁肽分子结构的独特之处是：天然的人GLP-1分子第34位的赖氨酸被精氨酸取代，并在GLP-1分子第26位赖氨酸上，增加了一个由谷氨酸介导的16碳脂肪酸侧链［3,4］。利拉鲁肽与人体天然GLP-1高度同源，同源性高达97%，保留了GLP-1的全部生物活性；非同源性仅3%，显著减少不良反应；庞大的脂肪酸侧链，使利拉鲁肽具有与GLP-1完全不一样的体内过程［3］。

　　2  体内过程

　　2.1  GLP-1:正常人进餐时，受食物（特别是碳水化合物）的刺激，分布于小肠远端和结肠黏膜中的L细胞快速分泌GLP-1。GLP-1分泌具有双相性，1相分泌在进食后15 ～ 30 min，2相分泌则在其后持续30 ～ 60 min。24 h的分泌水平，与胰岛素分泌浓度及血糖浓度显著相关。GLP-1作为内源性受体激动剂，通过激活GLP-1受体（G蛋白偶联受体）产生生理效应。GLP-1受体除分布于胰腺外，还分布于肾脏、心脏、胃、肺、垂体、内皮以及中枢和外周神经系统，因此，GLP-1具有多靶点、多效性生理作用。但GLP-1的化学性质极不稳定，很容易被人体广泛存在的二肽基肽酶-4（DPP-4）降解（蛋白水解）为无活性的代谢物。GLP-1的半衰期极其短暂，只有1 ～ 2 min，不能作为皮下注射剂用于2型糖尿病治疗［4］。

　　2.2  利拉鲁肽：理化特性和代谢过程与GLP-1不同。利拉鲁肽分子结构庞大，在皮下注射部位形成胶态分子团样聚集体，导致吸收过程缓慢；利拉鲁肽分子内部联系牢固，化学稳定性增强，不易被DPP-4降解，导致失活速度减慢；利拉鲁肽与血浆白蛋白结合，形成可逆的药物-白蛋白复合体，不仅暂时避开DPP-4的降解，还因利拉鲁肽缓慢释放而导致分布过程延缓。研究显示，利拉鲁肽半衰期长达13 h（10 ～ 14 h），每日只需在上臂、腹部或股部皮下注射1次，即可促进β细胞1相和2相胰岛素分泌，有效控制血糖24 h［3,5］。利拉鲁肽还激活其他GLP-1受体，产生降糖以外的多种有益效应［4］。

　　3  药理作用

　　3.1  降糖效应:多项利拉鲁肽治疗2型糖尿病3期临床试验显示，利拉鲁肽无论单独应用或与其他降糖药联合应用，都具有显著的降糖效应。与格列美脲（8.0 mg/d）相比，利拉鲁肽（1.2 mg/d）对糖化血红蛋白（HbA1C）降幅更大（-84%对-51%），血糖达标（HbA1C< 7%）患者更多（58%对31%）；经过2年治疗，利拉鲁肽组HbA1C降幅和血糖达标率仍显著高于格列美脲组（-1.1%对-0.6%；53%对37%）［6］。利拉鲁肽与一种或两种口服降糖药联用的结果显示，HbA1C的降幅可达到-1.3% ～ -1.5%［7～10］。另一项不同GLP-1类似物的降糖效应研究显示，与艾塞那肽（10 μg，bid）相比，利拉鲁肽的HbA1C降幅更大（-1.12 ± 0.08%对-0.79 ± 0.08%），血糖达标率更高（54%对43%）［11］。降糖机制：①利拉鲁肽促进胰岛β细胞分泌胰岛素，增加肝脏、肌肉和脂肪组织对葡萄糖的利用，有效降低餐后高血糖；②利拉鲁肽抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，抑制糖原异生，减少肝糖输出，有效降低空腹高血糖；③利拉鲁肽增强中枢性饱食感及延迟胃排空，导致主动进食量减少而降低血糖［12］。

　　3.2  β细胞保护：利拉鲁肽直接激活β细胞膜上的GLP-1受体，通过信号转导提高β细胞质量，促进β细胞分化，减少β细胞死亡。①增强胰岛素合成：研究显示，利拉鲁肽增加C肽分泌，降低胰岛素原/胰岛素比值，β细胞功能增加30%［8,9,11］；糖耐量受损（IGT）和空腹血糖受损（IFG）人群的研究显示，利拉鲁肽逆转糖尿病前期，显著减小糖尿病患病率。②促进β细胞增殖：利拉鲁肽可显著增加糖尿病动物模型的β细胞数量［4］。③抑制β细胞凋亡：体外β细胞培养显示，利拉鲁肽可抑制白细胞介素-1β和游离脂肪酸介导的β细胞凋亡，利拉鲁肽溶液可使凋亡细胞减少50%，优于GLP-1［13］。

　　3.3  减轻体重：利拉鲁肽单独应用或与其他降糖药联合应用，均能减轻2型糖尿病患者的体重。而且，随着患者体质指数（BMI）的增加，减重作用更加显著。为期2年的研究显示，利拉鲁肽（1.2 mg/d）可使体重减轻2.1 kg，而对照药格列美脲（8.0 mg/d）却使体重增加1.1 kg［6］；利拉鲁肽与二甲双胍同时应用，在两年期间则使体重减轻3 kg［7］。利拉鲁肽治疗肥胖症也有良好疗效，按体质指数从低到高，每天皮下注射利拉鲁肽1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg或3.0 mg，治疗20周期间体重分别减轻4.8 kg、5.5 kg、6.3 kg及7.2 kg，比安慰剂要高出2.1 ～ 4.4 kg［14］。利拉鲁肽减轻体重的机制是，激活下丘脑食欲中枢的GLP-1受体，减少饥饿感，增加饱食感，减少进食量。激活胃壁的GLP-1受体，调节交感神经与迷走神经作用，延长胃排空，减少食欲和主动进食［11,14］。

　　3.4  心血管保护：利拉鲁肽激活GLP-1受体的多靶点效应，能够干预多种心血管危险因素，阻止心血管的叠加性损伤。①调控血糖：良好的降糖效应，可防止高血糖对血管内皮细胞的糖毒性损伤；②改善血脂：低密度脂蛋白胆固醇降低0.2 mmol/L，甘油三酯降低0.2 mmol/L，游离脂肪酸降低0.09  mmol/L，减轻高血脂对心脑血管的脂毒性损伤；③降低心血管危险标志物：脑钠肽降低30%，高敏反应蛋白降低22%，纤维蛋白酶原活化酶抑制剂降低29%，表明心肌损伤减轻；④降低血压：治疗2周后收缩压降低0.6 ～ 7.9 mmHg，血压降低与长期用药相关；⑤体重减轻：可减轻心脏负担，降低游离脂肪酸［4,6～11］。动物研究显示，利拉鲁肽缩小心肌梗死范围，提高小鼠冠状动脉阻塞后存活率。

　　4  安全性

　　4.1  低血糖事件：利拉鲁肽是一种葡萄糖浓度依赖性的降糖药，即在血糖升高时促进胰岛素分泌并降低血糖，血糖降低时不促进胰岛素分泌，血糖维持正常水平。因此，利拉鲁肽的低血糖事件发生率很低。一项为期52周的临床研究显示，与格列美脲（8.0 mg/d）相比，利拉鲁肽（1.2 mg/d）低血糖事件仅为0.25次/患者-年，而格列美脲低血糖事件高达1.96次/患者-年［6］。另一项为期26周的研究显示，在口服一种或两种降糖药的基础上，与同类药物艾塞那肽（10 μg，bid）比较，利拉鲁肽（1.8 mg，qd）组低血糖事件为1.93次/患者-年，而艾塞那肽组为2.60次/患者-年，两者相比差异显著［11］。

　　4.2  胃肠反应：恶心发生率为11% ～ 30%，呕吐发生率为4% ～ 12%，腹泻发生率为8% ～ 19%。胃肠反应与大剂量用药相关，并随着治疗时间延长而减少。从治疗第4周开始，恶心发生率可降至10%，由于症状轻微短暂，中断用药者不足1% ～ 4%［6～8］。用药期间发生的急性胰腺炎，还不能认为与利拉鲁肽相关，因为2型糖尿病患者发生急性胰腺炎的危险是一般人群的3倍。

　　4.3  抗利拉鲁肽抗体：研究显示，对利拉鲁肽产生抗体的人只有9% ～ 13%，未见过敏反应，也不影响降糖效应［7～10］。这可能与利拉鲁肽与人GLP-1高度同源（97%）相关［7］。

　　5  临床用途

　　5.1  初发2型糖尿病：研究显示，诊断为糖尿病前12年，β细胞功能已开始衰减，当确诊为糖尿病时，β细胞功能至少已丧失50%，包括中国人在内的亚洲人糖尿病患者，β细胞功能衰减出现早发展快，口服降糖药很难阻止这一病理生理过程的进展。利拉鲁肽与其他降糖药不同，不仅能通过多种途径控制血糖，而且还能促进β细胞增殖，抑制β细胞凋亡。在糖尿病前期及早期应用利拉鲁肽，不但能有效控制血糖、延缓并发症的发生，甚至可逆转β细胞功能衰退，降低2型糖尿病发生率［15,16］。

　　5.2  超重的2型糖尿病：超重与肥胖是2型糖尿病的重要危险因素，不仅增加心血管并发症的发生，也为选择用药带来困难。传统的降糖药都不能降低体重，而且罗格列酮和人胰岛素等还有增加体重的不良反应。利拉鲁肽既能降糖又能降低体重，对超重的2型糖尿病患者更有益［6～11,16］。

　　5.3  血压升高的2型糖尿病：我国糖尿病患者中高血压患病率高达28% ～ 40%，糖尿病患者合并高血压，可加速并发症发生发展，增加糖尿病的死亡率。因此，国内外多项《2型糖尿病防治指南》均明确规定，糖尿病患者即使血压不升高，也应使血压保持在130/80 mmHg以下。临床研究显示，2型糖尿病患者同时接受降糖、降压及降脂治疗，可减少心脑肾事件的发生。利拉鲁肽具有降糖、降压和降脂的作用，对改善2型糖尿病患者远期转归十分有益［6～11］。

　　5.4  老年人2型糖尿病：老年糖尿病患者是低血糖的易感人群，应用胰岛素等降糖药时容易发生低血糖反应。医源性低血糖不仅限制了2型糖尿病降糖达标，影响治疗效果，而且直接危害患者健康，甚至导致严重心脑血管事件、危及生命。利拉鲁肽是葡萄糖浓度依赖性降糖药，单独或联合应用于老年2型糖尿病患者，均能避免或减少低血糖事件，特别是避免夜间低血糖的发生［6～11］。

【参考文献】：略