目的：利拉鲁肽是一种每日给药一次的人胰高血糖素样肽（GLP-1）类似物药物，目前已研发用于2型糖尿病和肥胖的治疗。利拉鲁肽分子结构的独特之处在于，在原GLP-1肽链骨架上共价添加了一个简单脂肪酸侧链和一个间隔区（C16-γGlu-Lys26，Arg34GLP-1（7-37）），正是这种分子结构使得利拉鲁肽的吸收延迟且血浆半衰期延长。利拉鲁肽长效作用机制的生物学基础在于可99％与白蛋白结合进而使血浆半衰期延长，其剂型中的七聚体结构则使吸收延迟。此外，利拉鲁肽的分子结构使其对二肽基肽酶（DPP（Di-Peptidyl Peptidase）-IV）保持稳定的化学特性，不易被后者讲解。

方法：我们针对其可能的长效作用机制设计了一系列利拉鲁肽类似物，以考证其分子结构中的侧链脂肪酸长度在其机制中的重要作用。以猪作为动物模型，对其药代动力学特征进行了测定；利用质谱分析法对其二肽基肽酶（DPP-IV）稳定性进行评价；采用不断增加白蛋白添加量的方法，通过GLP-1受体结合分析来间接测定上述类似物与白蛋白的结合能力；其多聚体构型则利用圆二色谱学方法进行检测。

结果： 经皮下给予利拉鲁肽（C16）、C11类似物和C10类似物后，脂肪酸链长度越短者，则半衰期越短（分别为16小时、5.1小时和0.8小时），Tmax亦缩短（分别为7小时、1.3小时和0.9小时）；静脉注射给药时的半衰期也随脂肪酸链长度减短而缩短（分别为10小时、1.7小时和0.3小时）。对二肽基肽酶（DPP-IV）的降解稳定性也与脂肪酸链长度有关，在体外，二肽基肽酶（DPP-IV）对GLP-1降解半衰期为2.4分钟，而对利拉鲁肽、C14－类似物、C12-类似物和C10-类似物的降解半衰期分别为937分钟、383分钟、156分钟和108分钟。通过每多添加4％白蛋白所测得的受体活性变化来评价白蛋白结合力，发现该结合力随脂肪酸链长度缩短而减弱（利拉鲁肽、C14、C12、C10的白蛋白结合力分别为45、45、41、14），而非酰基化的类似物则不与白蛋白结合。制剂中多聚体构型的表观Kd 随脂肪酸链长度缩短而增加，利拉鲁肽Kd，app <0.1μmol/L，而C14、C12、C10类似物的Kd，app分别为2、10和50μmol/L。
 
结论：利拉鲁肽的长效作用机制包括可与白蛋白结合、具有七聚物构型和不易被二肽基肽酶（DPP）-IV降解，这些特性可延迟利拉鲁肽的吸收并延长其在血浆中的半衰期，因此在人体仅需每日一次给药即可起到良好的临床效果。