文迪雅 薄膜包衣片
Avandia        
    
 
制造商
葛兰素史克
 
 
成分
马来酸罗格列酮 rosiglitazone maleate(妊娠分级: C) 
 
药物分类
口服抗糖尿病药 
 
包装/剂型 
剂型 包装/零售价 图片
薄膜包衣片 4 mg x 7 片 (￥90)  
 
 
性状   
本品主要成分是马来酸罗格列酮，其化学名为(±) - 5- [[4- [2- (甲基- 2- 吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]- 2 ，4- 噻唑烷二酮 (Z) - 2- 丁烯二酸盐。其分子式为C18H19N3O3S·C4H4O4，分子量为473.52。
本品为薄膜包衣异型片，除去包衣为白色或类白色。 
 
药理作用   
2型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。本品属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高靶组织对胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品为过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ，peroxisome proliferator-activated receptor-gamma）的高选择性、强效激动剂。人体内胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中，均存在PPAR受体。本品激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-γ反应基因（PPAR-γ-responsive genes）也参与脂肪酸代谢的调节。临床研究中空腹血糖（FPG）和HbAlc的检测结果表明，该药可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本品对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。
本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型（由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和/或糖耐量降低）中得到提示，可有效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖，减轻其高胰岛素血症，并可延缓db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病发展。动物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。本品单独使用不会使2型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。
临床试验结果显示，本品可有效地控制空腹和餐后血糖，降低HbA1c水平。同时，降低血循环中空腹和餐后的胰岛素及C肽水平。这与作为胰岛素增敏剂的罗格列酮作用机制相一致。本品血糖控制作用持久，且其疗效稳定可达52周。
本品与二甲双胍或磺酰脲类药物合用可明显降低高血糖，疗效优于单一用药，这与合并用药对血糖控制的协同作用相一致。 
 
药代动力学   
国外文献资料报道显示 ：在治疗剂量范围内，本品的血浆峰浓度(Cmax)与药-时曲线下面积(AUC)随剂量增加而成比例增加，消除半衰期为3-4小时，与剂量无关。

吸收 ：本品的绝对生物利用度为99%。血药浓度达峰时间(Tmax)为1小时。进食不改变本品的AUC值，但可引起Cmax下降约28%及Tmax延迟至1.75小时，此改变无明显临床意义，故本品在空腹或进餐时服用均可。
分布 ：群体药代动力学分析表明，本品的平均口服分布容积(Vss/F)大约为17.6升(±30%)。约99.8%的罗格列酮与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合。
代谢 ：本品可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其主要代谢途径为N- 脱甲基和羟化后与硫酸和葡萄糖醛酸结合。由于在循环中所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故对胰岛素增敏作用甚微。
体外研究表明，本品主要经P450同功酶CYP2C8代谢，经CYP2C9代谢仅占很小部分。
排泄 ：口服或静脉给予[14C]马来酸罗格列酮后，约64%从尿中排出，约23%从粪便中排出。[14C]相关物质的血浆半衰期范围为103-158小时。
2型糖尿病患者群体药代动力学 ：共642名男性和405名女性2型糖尿病患者(年龄35-80岁)参加了3项大样本的临床试验，其群体药代动力学结果表明，本品药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响。口服清除率及口服稳态分布容积均随体重增加而增加。若患者体重在50-150 kg范围内，其口服清除率和稳态分布容积的变化不大于1.7倍和2.3倍。此外，本品的口服清除率受体重和性别的影响，女性患者大约低15%。
特殊人群
年龄 ：群体药代动力学分析结果表明(716名受试者年龄小于65岁；331名受试者大于65岁)，本品的药代动力学不受年龄的影响。
性别 ：相同体重下，女性患者(405人)的平均口服清除率较男性患者(642人)低大约6%。
本品单服或与二甲双胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。本品与二甲双胍合用时的疗效不存在性别差异。
单服本品，女性患者的疗效较男性显著，究其原因，在相同体重指数(BMI)下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶点PPARγ在脂肪组织中表达，因而至少可部分解释本品在女性患者中疗效显著的原因。而肥胖患者则不存在此性别差异。由于糖尿病患者的治疗应个体化，故毋需根据性别进行剂量调整。
肝损害患者 ：与健康受试者相比，伴中、重度肝脏疾患的2型糖尿病患者服用本品后，未结合药物的口服清除率明显降低，由此导致血中未结合药物的峰浓度(Cmax)和AUC 0-inf分别增加了2和3倍，且消除半衰期亦延长2小时。
若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高(ALT>正常上限的2.5倍)时，则不应服用本品。
肾损害患者 ：对轻至重度肾功能损害或需血液透析的患者，本品的药代动力学参数与肾功正常者相比，无显著临床差异，故毋需进行剂量调整。因肾损害患者禁服二甲双胍，故对此类患者本品不可与二甲双胍合用。
种族 ：对白种人、黑种人和其他种族人群的研究表明，本品的药代动力学参数不受种族的影响。 
 
毒理研究   
动物毒性 ：本品小鼠、大鼠、犬给药剂量分别为3 mg/kg/日、5 mg/kg/日和2 mg/kg/日(其药时曲线下面积-AUC约分别相当于人临床最大推荐日剂量的药时曲线下面积-AUC的5、22和2倍)时，均发现心脏重量增加，形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。
遗传毒性 ：体外细菌基因致突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、体内、外大鼠程序外DNA合成试验(UDS)结果均为阴性。小鼠淋巴瘤体外试验中，在代谢活化条件下可见突变率有轻度增加(约2倍)。
生殖毒性 ：本品剂量达40 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的约116倍)，对雄性大鼠交配和生育力无影响。本品可改变雌性大鼠的动情周期(剂量2 mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20倍)，降低雌性大鼠的生育力(40 mg/kg/日，约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的200倍)，并伴血中的孕激素和雌激素水平降低。在0.2 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3倍)剂量下，未见到上述改变。本品剂量为0.6和4.6 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3和15倍)，可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，继而使黄体激素水平和黄体期孕酮水平下降，并出现闭经，这可能与本品直接控制卵巢甾体激素的生成有关。大鼠怀孕早期给予本品，对着床或胚胎无影响，但在妊娠中、晚期给予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞。大鼠和家兔给药剂量分别达3 mg/kg/日和100 mg/kg/日(分别约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20和75倍)时，未见致畸作用。大鼠给药3 mg/kg/日时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但生长迟缓可于青春期后恢复。本品对大鼠、家兔胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为0.2 mg/kg/日、15 mg/kg/日，约为人日服最大推荐剂量下AUC的4倍。尚无充分和严格对照的在孕妇中进行的临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用本品。大鼠乳汁中检测到了本品的相关物质，但本品是否经人乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁分泌，故哺乳妇女不宜使用本品。现有资料明显提示，妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率，为此大多数专家建议在妊娠期单用胰岛素，以尽可能维持正常的血糖水平。
致癌性 ：小鼠掺食给予本品2年，剂量为0.4、1.5和6 mg/kg/日(高剂量约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的12倍)，未见致癌作用，但在1.5 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的2倍)以上剂量，可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予本品2年，剂量为0.05、0.3和2 mg/kg/日[高剂量分别约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的10倍 (雄性)和20倍(雌性)]，在0.3 mg/kg/日(约相当于人日服最大推荐剂量下AUC的2倍)和更高剂量下，可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。
上述两种动物的增生反应考虑与本品对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。。 
 
适应症   
本品用于治疗2型糖尿病。单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。
对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。
饮食控制是2型糖尿病治疗的措施之一。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而其不仅是2型糖尿病的基础治疗，且对有效地保持药物疗效有重要的作用。
在开始服用本品前，应诊治影响血糖控制的病症，如感染。 
 
用法用量   
糖尿病的治疗应个体化。本品的起始用量为4 mg/日，每日1次，每次1片，经12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至8 mg/日。不同剂量和用法的血糖降低情况详见临床作用和临床试验章节。本品可于空腹或进餐时服用。
单药治疗 本品的起始用量为4 mg/日，每日1次，每次1片。临床试验表明，服用4 mg/次、每日2次可更明显降低患者的空腹血糖和HbAlc水平。
与磺酰脲类药物或二甲双胍合用 在使用抗糖尿病药物的同时加服本品，毋需改变原二甲双胍或磺酰脲类药物的治疗剂量。
与磺酰脲类药物合用 ：与磺酰脲类药物合用时，本品的起始用量为4 mg/日，每日1次，每次1片。如患者出现低血糖，需减少磺酰脲类药物用量。
与二甲双胍合用 ：与二甲双胍合用时，本品的起始用量通常为4 mg/日，每日1次，每次1片。在合并用药期间，不会发生因低血糖而需调整二甲双胍用量的情况。
最大推荐剂量 ： 本品最大推荐剂量为8 mg/日，可单次或分2次服用，临床研究表明，此剂量单药服用或与二甲双胍合用均安全有效。目前尚无本品以4 mg以上剂量与磺酰脲类药物合用的足够临床试验资料。临床试验表明，8 mg/日剂量降低空腹血糖和HbAlc最明显。
老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。
肾损害患者单用本品毋需调整剂量 ；因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。
若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高(ALT>正常上限2.5倍)，则不应服用本品。在开始服用本品前，推荐患者检测肝酶，之后需定期监测肝功。
目前，尚无18岁以下患者服用本品的资料，故不推荐儿童患者服用本品。   
 
不良反应   
据国外研究资料报道 ：在临床试验中，约4600名2型糖尿病患者接受本品治疗，其中3300人治疗达6个月以上，2000人治疗达12个月以上。单用本品治疗，不良反应的发生率及类型见下表。
少数患者服用本品后可出现贫血、水肿和高胆固醇血症。总体来看，由于这些时间为轻度至中度，因此毋需中断本品的治疗。双盲试验中，贫血的发生率分别为 ：罗格列酮组1.9%，安慰剂组0.7%，磺酰脲类组0.6%，二甲双胍组2.2% ；水肿的发生率分别为 ：罗格列酮组4.8%，安慰剂组1.3%，磺酰脲类组1.0%，二甲双胍组2.2%。本品与磺酰脲类药物或二甲双胍合用时，所发生的不良反应类型与单用本品相似。
本品与二甲双胍合用，贫血的发生率为7.1%，明显高于单用本品或与磺酰脲类药物合用，这可能与该组病人基线血红蛋白/ 血球压积水平较低有关。
在临床研究中，本品与胰岛素合用时心力衰竭的发生率较单独使用胰岛素高，多见于老年、糖尿病病史长的病人，且多为服用本品剂量为8 mg/日的患者(在26周双盲试验中，本品与胰岛素合用组水肿的发生率高于胰岛素单用组，分别为14.7%和5.4%。充血性心力衰竭的初发或加重的发生率分别为胰岛素单用组1%， 胰岛素与本品4毫克合用组2%， 与本品8毫克合用组为3%)。
本品单用和与其它降糖药合用可出现体重增加，且具有剂量相关性。体重增加的机制尚不清楚，但有可能为体液潴留和脂肪重新分布的共同作用的结果。
实验室结果异常
血液学 ：本品可致患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关(个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1 g/ dL和3.3%)。单用本品或与二甲双胍/ 磺酰脲类药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。本品与二甲双胍合用组患者贫血的发生率较高，可能与本品治疗前患者血红蛋白和血球压积水平较低有关。本品亦可致白细胞计数轻度下降。血液学指标降低可能与本品可增加血容量有关。
血清转氨酶 ：共有4598例患者接受本品治疗的多项临床试验中，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或谷丙转氨酶水平升高发生。
在安慰剂或阳性药物对照试验中，谷丙转氨酶水平超过正常上限3倍的可逆性升高的发生率分别为 ：罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。高胆红素血症的发生率分别为 ：罗格列酮组0.3%，安慰剂组0.9%，阳性对照组1%。
在长期开放的临床试验中，谷丙转氨酶的升高超过正常上限3倍的发生率分别为 ：罗格列酮组0.35/ 100病人年，安慰剂组为0.59/ 100病人年，阳性对照组为0.78/ 100病人年。
本品上市前的临床试验中，无一例特发性药物反应性肝功能衰竭。
血脂 ：服用本品可观察到患者血脂指标发生改变。 
 
禁忌症   
本品禁用于已知对本品或其中成分过敏者。 
 
注意事项   
鉴于罗格列酮仅在胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。
本品与胰岛素或其它口服降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。
排卵 ：本品同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵。随着胰岛素敏感性的改善，女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能。
血液学 ：本品单药治疗或与二甲双胍合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降(个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1.0g/ dL和3.3%)。此改变主要出现于服药的前3个月或发生于剂量增加后。服用本品患者可见轻度白细胞计数减少。上述改变可能与本药治疗后引起的血容量增加有关，也可能与用药剂量相关（详见不良反应中的“实验室异常”）。
水肿 ：水肿患者应慎用本品。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用本品8 mg/日，一日1次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加(1.8 mL/ kg)，且具有统计学意义。2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，有出现轻至中度水肿的报道。如果患者合并使用胰岛素与本品时，已伴有水肿者更有可能发生与水肿相关的不良事件。
鉴于噻唑烷二酮类药物可引起液体潴留，有加重充血性心衰的危险。在极罕见的情况下，液体潴留表现为体重的快速和超常增加。对有心衰危险的患者（尤其是合用胰岛素治疗者）应严密监测其心衰的症状和体征。
心功能不全 ：临床前研究表明，噻唑烷二酮类药物(包括本品)可引起血容量增加，以及由于前负荷增加所致的心脏肥大。两项超声心动图研究，以评估罗格列酮对2型糖尿病患者心脏的影响，[其中一项试验为服用本品4 mg/次，每日2次，连续服用52周(共86人)，另一项试验为服用本品8 mg/次，每日1次，连续服用26周(共90人)]。结果表明患者无心脏结构和功能的异常改变。试验的终点指标为左心室容积的改变是否等于或大于10%。严重心衰的患者(NYHA分级为III级和IV级的患者和急性心衰患者)未参加该类试验，故本品不推荐用于这类病人，除非确信其服用本品的预期疗效超过其潜在危险。
本品上市初期，有与血容量增加相关的不良反应报道。
共有611例2型糖尿病患者参加了两项在美国进行的为期26周的比较本品与胰岛素合用及胰岛素单用的临床试验。入选病人的糖尿病病史较长、多伴有其它疾病，如周围神经病变(34%)，视网膜病变(19%)、缺血性心脏病(14%)、血管疾患(9%)以及充血性心力衰竭(2.5%)。试验中，本品与胰岛素合用组心力衰竭和其它心血管疾患的不良事件的发生率稍高于胰岛素单用组和安慰剂组。发生上述不良事件的患者多为老年、糖尿病病史长的患者，且多数为服用本品剂量为8毫克/日的患者。但是，上述资料并不能用以说明联合治疗时具有上述危险因素的病人均有发生心衰的危险。试验中双盲治疗期间，本品与胰岛素合用治疗组中10例出现心力衰竭，其中3例既往无充血性心衰史或其它心脏疾患。
体重本品单用和与其它降糖药合用可出现体重增加，且具有剂量相关性(见表3)。体重增加的机制尚不清楚，但有可能为体液潴留和脂肪重新分布的共同作用的结果。

肝脏反应 ：在共有4598例患者接受罗格列酮治疗的多项临床试验中，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或ALT水平升高发生。在本品上市初期，有极少的肝功异常（主要为肝酶升高）的报道。造成肝功异常的原因尚不确定。
在对照试验中，ALT水平超过正常上限3倍的发生率分别为：罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。服用罗格列酮患者的ALT升高均为可逆性，且与服用本品的因果关系尚不确定。
本品上市后，有肝炎和肝酶升高大于3倍的报告。在这些报告的病例中，极罕见有威胁或不威胁生命的肝功能衰竭的报告，但因果关系并未确立。罗格列酮在化学结构上有与曲格列酮相似处，由于曲格列酮在临床应用中与特异性肝脏毒性有关，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕见报告，现已退出美国市场。
鉴于明确罗格列酮肝脏安全性的一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后临床应用安全性资料正在收集中，故推荐服用本品的患者定期监测肝功。
病人开始服用本品前，应检测肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高（ALT> 正常上限的2.5倍）时，则不应服用本品。对于本品治疗前或治疗中肝酶略高（ALT为正常上限的1～2.5倍）的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用本品应慎重，适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值3倍以上时，则应停止服用本品。
对汽车驾驶和机器操作的影响 ：服用本品不会产生瞌睡和镇静作用，且不会引起低血糖，因此服用本品不会影响汽车驾驶和机器操作。 
 
孕妇及哺乳期妇女用药   
尚无足够的人类妊娠和哺乳期使用本品的资料。 
 
儿童用药   
目前，尚无18岁以下患者服用本品的资料，故不推荐儿童患者服用本品。 
 
老年患者用药   
老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。 
 
药物相互作用   
与其它药物的相互作用及其它形式的相互作用：经细胞色素P450代谢的药物体外药物代谢试验表明，在临床使用剂量下，罗格列酮不抑制主要的P450酶。体外试验资料证实，罗格列酮主要通过CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。
硝苯地平和口服避孕药（炔雌醇和炔诺酮）主要经CYP3A4途径代谢，因此与本品（4 mg/次，每日2次）合用，不会对上述二药物产生具有临床意义的药代动力学影响。
格列本脲：对于服用格列本脲后病情稳定的糖尿病患者，本品（2 mg/次，每日2次）与格列本脲（3.75 mg/日至10 mg/日）合用7天，不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。
二甲双胍：对于健康受试者，本品（2 mg/次，每日2次）与二甲双胍（500 mg/次，每日2次）合用4天，不会改变本品及二甲双胍的稳态药代动力学参数。
阿卡波糖：健康受试者服用阿卡波糖（100 mg/次，每日3次）7天，对单剂口服本品的药代动力学参数无影响。
地高辛：健康受试者连服本品（8 mg/次，每日1次）14天，对地高辛（0.375 mg/次，每日1次）的稳态药代动力学参数无影响。
华法林：连续服用本品对华法林对映体的稳态药代动力学参数无影响。
乙醇 ：服用本品的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇，不会增加其急性低血糖发生的危险性。
雷尼替丁 ：健康受试者服用雷尼替丁（150毫克/次，每日2次）4天，不会改变罗格列酮单剂口服或静脉给药的药代动力学参数。该结果表明胃肠道pH值升高不影响本品的口服吸收。 
 
药物过量   
目前尚缺乏人体药物过量的资料。健康受试者单剂口服本品最高达20 mg，仍可很好耐受。一旦发生药物过量，应根据病人的临床表现给予相应的支持治疗。 

用药须知   
本品单片不可掰开服用。 
 
贮藏/有效期   
密封，30°C以下干燥处保存。有效期暂定2年。