[摘要] 阐述了胆固醇酯转运蛋白（CETP）在分子生物学上的研究进展。由于CETP在协调血脂水平中扮演重要的角色，它与冠心病（CHD）的关系十分密切，但CETP究竟是抗动脉粥样硬化（AS）还是致AS的机制还不太明确，需要我们进一步研究从而正确评价其生理病理和临床意义。
[关键词] 胆固醇酯转运蛋白；基因突变；高密度脂蛋白；低密度脂蛋白；冠心病；动脉粥样硬化
目前已经公认的高脂血症包括高胆固醇血症、高三酰甘油血症及混合性高脂血症是导致冠心病（CHD）的主要危险因素之一，并忆证实降低血脂可以减慢已形成的粥样硬化斑块的进展，甚至使其消退；而且每降低总胆固醇水平1%，可以使心肌梗死的发生率降低2%。而胆固醇酯转运蛋白是协调脂质转运的重要蛋白，与体内血脂水平密切相关，近年来逐渐引起人们的关注。
1 CETP的结构信息
CETP为疏水性糖蛋白，由17个氨基酸的信号肽和476个氨基酸的多肽组成，疏水性氨基酸占44%。成熟CETP含4个天冬酰胺N糖基，相对分子质量约电点是4.6~5.4，基因编码区为25kg，包含16个外显子和15个为70000，等内含子，位于16染色体上。
CETP的C端序列含丰富的疏水氨基酸高氨酸和苯丙氨酸，是CETP的活性中心和单克隆抗体（TP2）的表位，TP2可以中和CETP对中性脂肪的转移活性。C末端删除后，胆固醇（CE）和三酰甘油（TG）转移活性下降，但与高密度脂蛋白（HDL）结合不变。
对其233Lys进行取代，均能降低CETP与脂蛋白的结合，但尚未得到证实这些碱性氨基酸残基是否参与脂蛋白结合。在376~378位存在一个Lys残基三联体，可能为脂蛋白的结合位点，它能引发或稳定CETP与磷脂、非酯化脂肪酸上负电基团的结合。将CETP上88，240，341，396上Asp突变为Gln，结果发现241和396位糖基去掉，并不能显著影响其CETP转移活性；88位糖基对于正常的脂转移功能非常重要；而341-Asp未糖基化，要比全糖活性升高约40%，并且血浆中也存在这种形式（人体可能通过两者之间的转换来调节其转录活性，同时也解释了为什么不同研究人员测定的CETP相对分子质量存在差异）。
2 CETP在体内的分布
已明确人的肝脏、小肠、肾上腺、脾脏和脂肪组织含有CETP Mrna，主动脉中也存在CETP。Ishikawa等通过体内研究表明，主动脉内膜和中间层的平滑肌可能通过产生CETP来除去动脉壁中过剩的CE；而Zhang等通过组织化学分析表明，免疫反应的CETP大量存在于主动脉的泡沫细胞和前致动脉粥样硬化损伤处，而不是在正常的动脉壁；又经双重免疫印染色法证实，泡沫细胞中的CETP多数由巨噬细胞产生，只有少数由平滑肌产生。CETP和这种分布，可能通过去除细胞中的CE来减缓动脉粥样硬化（AS）的形成。
3 CETP基因多形性
流行病学研究表明，日本一些高HDL血症家族中，其CETP的第14内含子首位发生GA突变和15外显子D442G突变的频率很高。这些突变使HDL和LDL无论在数量上，还是在形状、功能上都有很大的变化，而且就那些旅美日侨和Omagari的日本人来说，前者突变往往还易诱发AS。Zhuang等对94例心肌梗死、110例脑卒中和335例健康人进行基因突变分析，D442G检出率分别为3.5%，3.6%和5%。I14A检出率分别为1.2%，0.9%和1%，表明心肌梗死、脑卒中患者两者CETP基因突变频率与健康人无差别，可能中国人CETP基因突变者的脂蛋白异常特征和对心血管疾病的影响和日本人有所差别。
德国人15外显子突非常频发，约占研究人数40%，同时HDL-C增高约10%。R451Q突变目前仅见于欧美白种人群，其频率为0.019~0.038，这样的突变体CETP活性往往很高；而I405V则是所有CETP突变型中频率最高的，但中国汉族人群412个研究对象中，未发现IVS14+1G-A和T451Q这2种突变类型，表明它们在中国汉族人群中非常罕见，不可能对群体的脂代谢和CHD发病率产生很大的影响。
另外还发现一些少见的突变体，如14内含子插入突变（T+3）、外显子10和6的无义突变、Exon9删除等。CETP还存在一些改变酶切位点的多态性，B1和B2等位基因不存在或缺失TaqIB酶切位点的频率分别为0.59和0.41，且多数结果表明基因型B2B2个体引发心肌梗死的几率最低。
4 CETP的功能
4．1协调脂质交换 在脂蛋白代谢中，CETP介导脂蛋白之间脂质的交换，使CE从HDL向VLDL，IDL（中间密度脂蛋白）和LDL转运，然后IDL和LDL通过LDL受体在肝脏被分解；在CE转远的同时，TG以等分子比例反方向转运，HDL因而变得富含TG而被三酰甘油脂酶[脂蛋白脂肪酶（LPL）和肝脂酶（HL）]水解。HDL颗粒摄取组织中游离胆固醇，经卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）催化生成CE，进入下一步循环，从而加速外周组织胆固醇流出。
4．2协调脂质转运的机制 可分2步。
第一步，CETP上正电荷区与脂蛋白表面一个或几个负电基团结合，如磷脂的磷酸基团、非酯化脂肪酸羧基、载脂蛋白的负电区等。接着CETP发生某些构型改变，暴露一个特定的中性脂结合位点。
第二步，定位在磷脂外侧乙酰链上中性脂与CETP中性脂结合位点结合，再转运至其他的脂蛋白中。
最新研究表明，CETP协调转运存在2种模型：穿梭模型和三联体模型，三联体模型中CETP可能以二聚体形式存在。NEFA（定位在分解的VLDL脂蛋白外壳上的一种离子型非酯化脂肪酸）不存在时，CETP主要以穿梭机制来协调HDL与LDL中性脂的交换，并不实现净转移；但如果存在NEFA，则以三联体机制为主，并实现从HDL到LDL的净转移。
5 CETP与AS
经上述胆固醇逆向转运能有效防止细胞内胆固醇的蓄积，故一般认为CETP具有抗AS作用。但也有人提出不同的观点，认为CETP具有致AS作用。
当CETP缺乏时，上述HDL清除外周CE的速度降低，故HDL的代谢也相对减慢，血浆HDL水平明显升高。而最新流行病学研究表明，不论是男性还是女性，血浆HDL-C每升高0.03mmol·L-1，患冠心病的危险性即降低2%~3%，即使校正了其他的CHD危险因素是也是如此。
反之CETP活性增加，CE转运速率加快，脂肪摄取过多易沉积于肝，LDL受体下调。CETP活性越高，LDL受体下调加剧，更多富含CE和LDL颗粒和VLDL残粒集聚于血浆中。动脉壁内皮细胞存在LDL受体，当透过动脉壁的LDL增多并超过其正常代谢能力时，过多的LDL就聚集在动脉壁细胞内，导致CE沉积于动脉壁内，促进AS和形成。
另外，CETP在转基因动物中的研究也支持致AS的观点。CETP在转基因动物中的表达，比人或类人猿中强2~6倍。CETP活性较高的动物如兔、猴等易于患AS，它们在高胆固醇饮食时不能形成富含apoE和CE的HDL；而CETP活性低的动物（大鼠、豚鼠、狗、羊、牛和北京鸭等）在给予高胆固醇饮食后形成较多的HDL-C，不利于AS的形成。
6 影响CETP活性的因素
可分为外界因素和体内相关因子两部分，外界因素包括：① 高胆固醇饮食使兔肝脏、仓鼠脂肪组织、心脏、肌肉、类人猿肝脏和脂肪组织CETPmTNA水平上升，且最新研究表明高胆固醇饮食（尤其是饱和脂肪）易增加AS的几率。② 长期适量饮酒 使HDL-C升高30%，CETP浓度下降25%，心肌梗死的发生率降低。③ 吸烟 血液HDL-C浓度下降，含apoB脂蛋白（VLDL和LDL等）中的CE上升，CETP活性增强。④ 肥胖 血浆CETP浓度上升，HDL-C浓度下降，同时肝药酶活性降低，酯酶活性增大。体内相关因子包括：① LCAT 直接提高CETP和HDL3及apoA I-磷脂之间的作用力从而提高CE转移活性。② 磷脂转移蛋白（PLTP）通过重新分配磷脂，间接影响CETP活性。③ apoAⅡ 低浓度下加强CETP协调CE和转运，但并不影响TG的逆转运；高浓度时，抑制CE转运。④ 性激素 兔妊娠血浆胆固醇水平下降导致CE转运活性（CETA）降低，但人类妊娠后期CETA增加。⑤ 肾上腺皮质激素 使正常人和肾病综合征患者的血浆CETP水平降低，亦能使转基因大鼠的CETP浓度的肝脏CETP mTNA和含量减低。⑥ 其他因子 高脂血症的高胆固醇血症患者血浆CETP浓度增高26%，家庭性复合型高脂血症的CETP比对照者高63%，另外，肾病综合征患者的CETP升高50%，并与疾病程度成比例，糖尿病等异发性CHD患者也伴有血浆CETP活性增高。
7 讨论
综上所述，CETP与CHD的关系十分复杂，CETP对AS总体的影响可能取决于人们的饮食习惯、遗传因素以及机体的代谢状态。如果胆固醇逆向转运途径的其他因素功能正常，CETP的主要作用有利于抗AS；而在多种异常脂蛋白血症（异常β脂蛋白血症，家庭性高胆固醇血症和混合型高脂蛋白血症）和一些疾病（肥胖、糖尿病、肾病综合征以及AS型心脑血管疾病），CETP过度表达导致AS脂蛋白谱，使胆固醇逆向转运途径发生障碍和促进AS形成。
因此，CETP活性应该是CETP转移CE的能力以及脂蛋白作为供体/受体能力的综合。深入分析CETP基因缺陷、各种病态下脂蛋白结构、功能和代谢调节才能从分子生物学基础上揭示CETP与心血管疾病之间的关系，从而正确评价CETP的病理生理和临床意义。