【药品名称】 通用名：聚乙二醇干扰素α-2a注射液 商品名：派罗欣® Pegasys® 英文名：Peginterferon alfa-2a Solution for Injection 本品主要组成成分：聚乙二醇干扰素α-2a 【性状】 无菌小瓶装液体制剂，供皮下注射用。 每小瓶含180μg（1.0ml）的聚乙二醇干扰素α-2a； 赋形剂：氯化钠、吐温80、苯甲醇、乙酸钠、乙酸、注射用水 溶液为透明无色至淡黄色液体 【药理毒理】 药理作用 聚乙二醇干扰素α-2a是聚乙二醇（PEG）与重组干扰素α-2a结合形成的长效干扰素。干扰素与细胞表面的特异性受体结合，触发细胞内复杂的信号传递途径并迅速激活基因转录，调节多种生物效应，包括抑制感染细胞内的病毒复制，抑制细胞增殖，并具有免疫调节作用。 健康人单次皮下注射PEG干扰素α-2a 180μg后3-6小时，血清2, 5-寡腺苷酸合成酶（2, 5-OAS，抗病毒活性指标）活性迅速升高。PEG干扰素α-2a所引起的2, 5-OAS血清活性可维持1周以上，且比单次皮下注射300万单位和1800万单位干扰素的活性高。与年轻人比较，62岁以上的老年人单次皮下注射PEG干扰素α-2a 180μg，所产生的血清2, 5-OAS活性强度和持续时间有所减低。 毒理研究 生殖毒性 动物试验提示，与其他干扰素相同，雌猴给予PEG干扰素α-2a后出现月经周期延长，并伴随17β-雌二醇和黄体激素峰的减低和延迟。停药后，月经恢复正常；雄猴给予干扰素α-2a 25×106IU/kg/天，连续5个月，未见其对生育力的影响。恒河猴给予干扰素α-2a后，流产率显著升高，未见畸胎。 【药代动力学】 在健康志愿者中和丙型肝炎病毒感染病人中进行了本品的药代动力学的研究。 *吸收 在健康受试者人群中，180μg单次皮下注射后，血清浓度可在3-6小时内检测到。在24-48小时内，可达到血清浓度峰值的80%。注射后可维持血清浓度达72-96小时。其绝对生物利用度是84%，与干扰素α-2a相似。 *分布 本品主要分布在血液和细胞外液中。静脉注射后稳态分布容积（Vss）为6-14升。已在大鼠进行了本品的物质平衡、组织学分布和机体自动放射发光图谱研究，结果显示本品除了血液中浓度较高外，还分布在肝脏、肾脏和骨髓中。本品经放射标记后，单次静脉给药脑组织中未检出。 *代射 代谢是清除本品的主要机制。代谢的全貌尚未完全了解。但是在大鼠中进行的研究显示，肾脏是排泌的放射标记物和代谢产物的主要脏器。 *清除 人体内对本品的系统清除率大约是100ml/h，较普通干扰素α-2a低100倍。静脉给药后，半衰期大约是60小时，而普通干扰素一般仅3-4小时。皮下注射给药后，其半衰期更长（约80小时，大部分病人在50-140小时之间）。皮下注射后的半衰期可能不能反应该化合物的清除相，但可以反应持续吸收。健康受试者和慢性丙型肝炎患者每周一次使用后的血药浓度随给药剂量的增加而增加。 在慢性丙型肝炎病人中，每周给药一次，连续5-8周后，本品产生蓄积，其血清浓度可达单次给药的2-3倍。但8周后无进一步蓄积。使用48周后的峰谷比约为1.5-2.0。其血清浓度可在整个一周内维持在一个较稳定的水平。 特殊人群药效学和药代动力学特性 *肾功能异常病人 对23例肌酐清除率在高于100ml/min（肾功能正常）到20ml/min（肾功能显著异常）的病人在研究显示，本品的药代动力学与肌酐清除率无显著相关性。在严重肾功能损害的病人中本品诱导的寡腺苷酸合成酶（OAS）活性较肾功能正常者有明显减低。但肾功能异常对本品的药代动力学影响非常小。 单次皮下注射90μg，肾功能异常受试者与健康受试者对本品的耐受性及不良事件的发生率是相似的，肾功能异常受试者发生频率仅轻度增加。研究中出现的不良事件和实验室检查异常与使用普通干扰素出现的相似。（见注意事项）。 *性别 男性和女性健康受试者单次皮下注射的药代动力学参数具有可比性。 *老年患者 62岁以上的老年受试者在给予单次皮下注射180μg后对本品的吸收较健康受试者延迟，但仍呈持续性。两者达峰时间分别为115小时和82小时；AUC中度增加（分别为1663和1295ng.h/ml）；但峰浓度相似（分别为9.1和10.3ng/ml）。根据药物分布、药效学应答和药物耐受性特点，老年病人不需要调整剂量。（具体见用法用量章节） *无肝硬化和伴肝硬化患者 本品在健康受试者中和在慢性丙型肝炎患者中的药代动力学特点是相似的。代偿期肝硬化患者和无肝硬化患者的药物分布和药代动力参数具有可比性。 【适应症】 用于治疗以下慢性丙型肝炎患者： －无肝硬化病人 －肝硬化代偿期病人 【用法用量】 *常规剂量 推荐剂量为180μg每周一次皮下注射使用，共48周。 *特殊剂量指导 对于中度和重度不良反应（包括临床表现和/或实验室指标异常）的患者应给予调整剂量，初始剂量一般减至135μg，但有些病例需要将剂量减至90μg或45μg。随着不良反应的减轻，可以考虑逐渐增加或恢复至常规使用剂量（见警告、注意事项及不反应章节）。 *血液学指标 当中性粒细胞计数（ANC）小于750个/mm3时，应考虑减量；当中性粒细胞计数（ANC）小于500个/mm3时，应考虑暂时停药，直到ANC恢复至大于1000个/mm3时，可再恢复治疗。重新治疗开始应使用90μg，并应监测中性粒细胞计数。 当血小板计数小于50,000个/mm3时，应将派罗欣®剂量减低至90μg；当血小板计数低于25,000个/mm3时，应考虑停药。 *肝脏功能 慢性丙型肝炎患者，肝功能经常出现波动。与其它α干扰素相同，使用本品治疗后，也会发生ALT升高，包括有病毒应答的患者。当出现ALT的持续升高时，应考虑将剂量减至90μg。减量后，如ALT仍持续升高，或发生胆红素升高或肝功能失代偿时，应考虑停药。 特殊说明 *应用和处置 作为皮下注射药物，使用前必须肉眼观察注射剂中有无颗粒和颜色变化。 在家中使用时，应向病人提供可以用来丢弃用过的注射器和针头的抗穿刺容器；应向病人说明正确处理用过的注射器和针的重要性，绝对不能重复使用针和注射器；整个空容器应依据医生的要求处理。 *不相容性 不应将本品与其它产品混合。 *特殊人群 *肾功能异常 肾功能异常患者无需调整剂量。尚未在血液透析患者中进行过有关的研究（详见注意事项）。 *肝功能异常 根据药代动力学、临床耐受性和安全性资料，Child分类为A级的肝硬化病人无需调整剂量。 尚未在肝功能失代偿的患者中进行过有关研究（见警告）。 【不良反应】 使用本品时的不良反应与应用其它α-干扰素类似。 *临床试验中发现的不良反应 本品最常见的不良反应的频率和严重性与干扰素α-2a相似。 使用本品180μg治疗最常出现的不良反应大多数属轻至中度，一般无需调整用药剂量或停止治疗。 在国外临床试验中，因不良反应和实验室检查异常退出试验的发生率，在干扰素α-2a和本品治疗组中均为10%。仅有2%的病人由于实验室指标异常需要中止治疗。伴有肝硬化的病人退出试验的比例与整个治疗组的比例相似。 在临床试验中，有超过1000例的病人接受了本品的治疗。 使用本品后，不良反应发生率≥2%，但<10%的有：乏力、嗜睡、胸痛、流感样症状、不适、潮热、颤抖、记忆力减退、感觉异常、味觉障碍、虚弱、感觉迟钝、震颤、肌肉痉挛、颈痛、皮炎、多汗、皮疹、皮肤干燥、盗汗、光过敏反应、口干、牙龈出血、口腔溃疡、焦虑、情绪改变、性欲减退、神经过敏、攻击意识、体重减轻、咳嗽、呼吸困难、咽痛、鼻咽炎、视觉模糊、眼炎、甲状腺功能减退、心悸和潮红。 与其它干扰素相同，发生在本品临床试验期间孤立的不良事件包括：肝功能异常、脂肪肝、胆管炎、心律不齐、行为异常（包括自杀动机、自杀行为）、糖尿病、自身免疫现象、周围神经疾病、消化性溃疡、胃肠道出血、可逆的胰腺炎反应（淀粉酶/胰肪酶升高，伴或不伴腹痛）、角膜溃疡、感染、心内膜炎、肺炎、致死性间质性肺炎、肺栓塞、昏迷、药物过量。另外，已有使用本品发生肌炎和脑出血的报告。 实验室指标 *血液学 与其它干扰素相同，血象降低与使用本品180μg治疗有关，血象在调整使用剂量后可逐渐提高，停止治疗后4-8周内血象可恢复至治疗前水平（详见注意事项、实验室检查、用法用量诸章节）。 *血红蛋白和红细胞容积 虽然使用本品180μg治疗可以引起血红蛋白和红细胞容积逐渐降低，但包括伴有肝硬化的患者仅有少于1%的病人因贫血需要调整使用剂量。 *血白细胞 使用本品治疗可引起白细胞和绝对中性粒细胞计数减少。大约4%的病人在治疗期间出现短暂的中性粒细胞计数低于500个/mm3。 *血小板计数 本品可引起血小板降低。在临床试验中，大约5%的病人在治疗期间出现血小板计数低于50,000个/mm3，其中大部分是伴有肝硬化和参加本试前血小板计数低于的75,000个/mm3的那些患者。 *甲状腺功能 使用派罗欣®治疗有可能导致有关甲状腺功能检查指标的显著异常并需要药物干预治疗，其发生机会与其它干扰素相似。 【禁忌】 禁用于已知对α-干扰素、大肠杆菌产物、聚乙烯二醇或本品任何成分过敏的患者；禁用于自身免疫性肝炎患者。 【注意事项】 已有使用α干扰素治疗导致自身免疫性疾病加重的报道。对伴有自身免疫性疾病的患者应慎用本品。 与其它干扰素一样，已观察到使用本品导致的低血糖症和高血糖症。 使用α-干扰素可引起牛皮癣的加重。伴有牛皮癣的患者应慎用，如果使用中出现牛皮癣复发和恶化征象，应考虑停药。与其它α-干扰素一样，已有用药期间出现肺部症状的报道，包括呼吸困难、肺浸润、肺炎、局限性肺炎包括死亡。如果肺浸润持续存在或出现原因不明的肺功能异常，应停用。目前已有个别使用α干扰素导致眼科疾患的报道，包括视网膜出血、盲点、视网膜静脉或动脉阴塞。任何使用派罗欣®的患如出现视力下降或视野缺失必须进行眼科检查。 *实验室检查 在使用本品治疗前，建议所有病人进行血常规检查和生化检查。在开始治疗以后，病人应在第2周进行血常规检查和在第4周进行生化检查。治疗期间应定期进行上述检查。 用于临床研究的病例入选标准可以用来作为判断病人能否使用本品治疗的标准，包括： ※血小板计数≥90,000个/mm3（伴有肝硬化患者或向肝硬化转变患者为75,000个/mm3）， ※中性粒细胞计数（ANC）≥1,500个/mm3， ※血肌酐<正常上限的1.5倍， ※TSH和T4在正常范围内或甲状腺疾病可以完全控制。 一般在开始使用本品治疗的二周内，有可能出现白细胞（WBC）计数和中性粒细胞计数（ANC）减少（见不良反应章节）。在临床研究中，WBC和ANC的进行性减少较少见。当ANC减少至低于750个/mm3时，建议减少使用剂量（详见用法用量章节）。当ANC减少至低于500个/mm3时，应暂时停药直至ANC恢复至高于1000个/mm3。在临床研究中，减量或停药后，ANC的减少是可逆的。由于使用干扰素导致的流感样症状所伴有的发热是非常常见的，但在使用本品治疗过程中，应排除其它原因导致的发热，尤其是有中性粒细胞减少的病人。 本品有可能导致血小板减少，但在治疗结果后的随访期内可恢复至治疗前水平（见不良反应章节）。当血小板计数小于50,000个/mm3时，应减少使用剂量；当血小板计数小于25,000个/mm3时，应予以停药（见用法用量章节）。 目前已有使用干扰素（包括本品）导致的甲状腺功能异常或以前存在的甲状腺疾病恶化的报道。对于甲状腺功能异常不能完全控制的病人应考虑停药。 *甘油三酯 与其它干扰素一样，在本品治疗期间，一些病人出现血清甘油三酯的明显升高。根据病人空腹甘油三脂水平，应在调整剂量前，首先采取饮食调节或降脂治疗措施。在停药后，血清甘油三酯可以很快恢复正常。 **警告 本品应在合格的内科医生指导下使用。使用本品治疗有可能导致不良反应的出现，以至需要药物减量、临时停药或停止治疗。 使用干扰素治疗，包括使用本品，有可能出现严重的精神方面的不良反应。不论以往是否有精神疾病，使用者都有可能出现抑郁、自杀心态和自杀企图。有抑郁史的患者应慎用本品。医生应对所有出现抑郁征象的患者进行监控。在使用本品治疗前，医生应告知病人有可能出现抑郁现象，病人应随时向医生报告抑郁的征兆或症状。如有上述精神症状出现、应给予心理治疗干预，并根据情况考虑是否停止治疗（见不良反应章节）。 心血管事件，如高血压、室上性心律失常、胸痛和心肌梗塞，与干扰素治疗有关。因此，既往有心脏疾病的患者应慎用本品。 尚未有肝功能失代偿的患者中进行本品的疗效和安全性的研究。因此，不推荐肝功能失代偿的患者使用。对使用本品治疗过程中出现肝功能失代偿的患者，应给予停药。与其它干扰素一样，在使用本品治疗过程中也能观察到ALT升高，包括出现病毒应答的病人。尽管减低本品剂量后，如果ALT仍持续升高或伴胆红素升高，应给予停药（详见用法用量章节）。 与其它干扰素一样，当与其它有骨髓抑制作用的药物同时使用时，应谨慎。 中性粒细胞计数<1500个/mm3和血小板计数<75,000个/mm3或血红蛋白<10g/dl病人要慎用（参见用法用量章节）。 使用本品后可能出现过敏样反应。如果出现过敏样反应，应停药，并立即给予适当的治疗。 本品不适用于婴幼儿，因此不能用于此年龄的患者。目前很少有过量使用苯甲醇导致婴幼儿死亡的报告。有可能导致婴幼儿中毒和不良反应的苯甲醇的剂量目前尚未确定（参见儿童用药章节）。 *对驾驶交通工具和操作机器的影响 同于使用本品出现头晕、意识模糊、嗜睡和疲劳，应注意不要驾驶交通工具和操作机器。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 目前尚未进行本品对生育影响的研究。动物试验中对雌性猴的研究表明，与其它干扰素相同，在使用聚乙二醇干扰素α-2a后，出现月经周期的延长并伴随17β-雌二醇和黄体激素峰的减低和延迟。在停药后，月经周期恢复正常。 目前尚未进行本品对男性生育影响的研究。但是，对雄性恒河猴使用剂量高达25╳106单位/公斤体重/天、用药时间长达5个月的干扰素α-2a时，其生育能力未受影响。 目前尚未进行本品致畸作用的研究。使用干扰素α-2a可导致恒河猴的流产可能性显著升高。在足月分娩的后代中未见致畸作用。但是，与其它α干扰素相同，建议在使用本品治疗期间育龄妇女应采取有效避孕措施。 目前尚无本品在妊娠期的安全性资料。只有经综合判断认为使用本品的可能益处大于可能对胎儿产生的危险时，才可以在妊娠期间使用。 目前尚不清楚本品及其组成成分是否经人乳排泌。但鉴于许多药物可以在人乳中排泌，因此哺乳期妇女应慎用。对哺乳期婴儿的影响尚未进行研究。 【儿童用药】 尚无18岁以下病人用药安全性和疗效的资料。另外因为本品注射溶液中含苯甲醇，所以不能用于新生儿和婴幼儿（见注意事项）。 【老年患者用药】 根据药代动力学、药效学和临床耐受性及安全性资料，老年病人无需调整剂量。 【药物相互作用】 在正在进行的本品与利巴韦林联合应用的临床试验中，尚未发现两者药代动力学有交叉反应。 α-干扰素可以通过降低肝微粒体细胞色素P450酶的活性而影响机体的氧化代谢过程。但是，在健康男性中皮下注射派罗欣®180μg每周1次共4周后，未显示对美芬妥英、氨苯砜、异喹胍和甲磺丁脲等药物的药代动力学有影响。本品对细胸包素P450 3A4、2C9、2C19和2D6等同功酶的体内代谢活性也没有影响。 在同一研究中，发现茶碱的AUC（表示细胞色素P450 1A2活性的指标）出现了25%的升高。本品可中度抑制细胞色素P450 1A2活性。如果同时使用本品和茶碱，应监测茶碱血清浓度并适当调整茶碱用量。 【药物过量】 已有连续每天给药的报告，最少为连续2天每日注射本品一次（而不是间隔一周注射），最大为连续一周每天注射、总剂量达1260μg/周。这些病人未出现特殊的、严重的、或与治疗相关的不良事件。已分别进行了使用450μg/周和630μg/周治疗肾细胞癌和慢性粒细胞白血病的临床试验。与剂量相关的毒性反应包括疲劳、转氨酶升高和中性粒细胞减少。 【规格】 180μg/ml/瓶 【贮藏】 避光，贮存于2～8℃的冰箱内，请勿冷冻或摇晃。药品应存放于小孩接触不到处。   【佩乐能药品名称】 通用名称：聚乙二醇干扰素α-2b注射剂 商品名称：佩乐能 PEG-INTRON 英文名称：Peginterferon alfa-2b 汉语拼音：Ju Yi Er Chun Gan Rao Su α-2b Zhu She Ji 【佩乐能成份】 主要成分：聚乙二醇干扰素α2b 辅料：磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、蔗糖、聚山梨醇酯80和注射用水。 【佩乐能性状】 佩乐能为白色冻干粉末，溶解后为清澈无色液体，无可见颗粒物。 【佩乐能适应症】 1. 慢性丙型肝炎 佩乐能适用于治疗慢性丙型肝炎。患者年龄须≥18岁，患有代偿性肝脏疾病。 现认为慢性丙型肝炎的理想治疗是佩乐能和利巴韦林合用。当佩乐能和利巴韦林合用时，请同时参见利巴韦林的产品信息。 2. 慢性乙型肝炎 佩乐能也可用于治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎。患者年龄须≥18岁，患有代偿性肝脏疾病。 【佩乐能规格】 50μg、80μg、100μg。复溶后体积为0.5ml。 【佩乐能用法用量】 1.慢性丙型肝炎 佩乐能：皮下注射，每周1次。 体重65kg以下者，每次40μg。 体重65kg以上者，每次50μg。 同时口服利巴韦林。 利巴韦林用法用量见下表（以每粒150mg计） 体重（kg） 日剂量（mg） 胶囊（粒/天） 50-60 750 5粒（早3粒，晚2粒） 65-80 900 6粒（早3粒，晚3粒） 85-90 1050 7粒（早4粒，晚3粒） 疗程：用药6个月后，如病毒负荷仍高，建议停止用药。 剂量调整：若治疗期间出现严重不良反应和实验室指标异常，建议适当调整剂量直至不良反应消失或减轻。 佩乐能剂量调整的原则 实验室检查 降低剂量 终止治疗 白细胞 ＜2.5×109/L ＜2.5×109/L 中性粒细胞 ＜1.0×109/L ＜0.75×109/L 血小板 ＜50×109/L ＜25×109/L 肌酐 ＞2.0mg/dl（或＞176.8μmol/L） ALT 基础值的2倍或＞10倍正常值 间接胆红素 3mg/dl（或＞51μmol/L）4周 直接胆红素 ＞2.5倍正常值 血红蛋白 ＜80g/L 有心脏病的患者：剂量降低4周后＜120g/L 佩乐能剂量调整方法 体重 目前剂量 调整后剂量 ＞65kg 50μg 25μg ＜65kg 40μg 20μg 利巴韦林剂量调整原则 实验室检查 降低剂量 终止治疗 血红蛋白 ＜90g/L ＜80g/L 有心脏病的患者：治疗期间 有心脏病的患者： 任何4周内下降≥20g/L 剂量降低4周后＜120g/L 白细胞（WBC） ＜2.0×109/L 粒细胞 ＜0.75×109/L 血小板 ＜25×109/L 肌酐 ＞2.0mg/dl（或＞176.8μmol/L） ALT 基础值的2倍或＞10倍正常值 间接胆红素 ＞3mg/dL（或＞51μmol/L） 3mg/dL（或＞51μmol/L）（4周以上） 直接胆红素 ＞2.5倍正常值 利巴韦林剂量调整方法 利巴韦林 每天总胶囊数 第一次减量 第二次减量 750mg/天 早3粒，晚2粒 4粒/天（600mg/天） 3粒/天（450mg/天） 早2粒，晚2粒 早2粒，晚1粒 900mg/天 早3粒，晚3粒 5粒/天（750mg/天） 4粒/天（600mg/天） 早3粒，晚2粒 早2粒，晚2粒 1050mg/天 早4粒，晚3粒 6粒/天（900mg/天） 5粒/天（750mg/天） 早3粒，晚3粒 早3粒，晚2粒 根据间接胆红素检查结果调整利巴韦林用量的具体标准： 间接胆红素＞3mg/dL（或＞51μmol/L）时第一次减量，如减量1-2周后间接胆红素仍大于3mg/dL则第二次减量，如连续四周间接胆红素大于3mg/dL则停用利巴韦林。利巴韦林单独停药至少一周，最多两周。如停药后，间接胆红素降至＜2.5mg/dL，可重新回到停药前的利巴韦林剂量。如间接胆红素维持＜2.5mg/dL四周以上，可将利巴韦林剂量调整至全量。 根据血红蛋白检查结果调整利巴韦林用量的具体标准： 血红蛋白＜90g/L时第一次减量，如减量1-2周后血红蛋白仍低于90g/L则第二次减量，如出现血红蛋白小于80g/L则停用利巴韦林。利巴韦林单独停药至少一周，最多两周。如停药后，血红蛋白＞80g/L，可恢复停药前的利巴韦林剂量。如血红蛋白＞90g/L维持四周以上，可将利巴韦林剂量调整至全量。 通过剂量调整，实验室检查指标回复正常的患者，将剂量重新调整至全量；对调整剂量后至20周时实验室检查仍未恢复正常的患者，应维持减量后的剂量。 2.慢性乙型肝炎 目前推荐剂量为1.0μg/kg，每周1次，皮下注射。 疗程：24周。 其他剂量和疗程尚未进行充分的研究。 剂量调整： 佩乐能剂量调整原则 血液学和生化参数 降低佩乐能至一半剂量 暂停使用佩乐能 白细胞（WBC） ＜1.5×109/L ＜1.0×109/L 粒细胞 ＜0.75×109/L ＜0.5×109/L 血小板 ＜50×109/L ＜25×109/L 肌酐 N/A ＞2.0mg/dL（or＞176.8μmol/L） ALT N/A ＞10倍正常值上限 总胆红素 N/A ≥2倍正常值上限（同时伴乏力等临床症状） 佩乐能剂量调整方法 体重 目前剂量（100μg/支，ml） 降低后的剂量（100μg/支，ml） ≤69kg 0.25-0.30 0.15 70-89kg 0.35-0.40 0.20 ≥90kg 0.45-0.50 0.25 药物配制及用法： 佩乐能在溶解前为白色、药片状，呈一整块，或多个碎片状，或粉末状。每瓶必须用0.7ml的无菌溶剂溶解，抽取0.5ml用于注射。 用无菌注射器和长针头抽取0.7ml溶剂，将溶剂沿瓶壁缓慢注入佩乐能的安瓿内，最好不要将溶剂直接对准佩乐能，注入速度不要太快，因为这会产生很多气泡。在溶解后的几分钟内，佩乐能呈云雾状或多个小泡状，轻轻转动安瓿使其完全溶解。不要用力摇动。由于在抽取溶解后的佩乐能时会有少量佩乐能的丢失，为确保注射的剂量与标签上的剂量一致，佩乐能及溶剂的实际含量超过其规格的含量，抽取0.5ml的佩乐能就是标签上的含量。佩乐能每种规格的浓度分别为：50μg/0.5ml，80μg/0.5ml，100μg/0.5ml。 【佩乐能不良反应】 　　单独用药： 　　多数不良反应为轻度或中度，治疗不受影响。据报告，多数患者可出现头痛和肌肉痛。 　　最为常见（≥10%的患者）的不良反应包括注射部位疼痛/炎症、疲乏感、寒战、发热、压抑感、关节痛、恶心、脱发、骨骼肌疼痛、易激动、流感样症状、失眠、腹泻、腹痛、虚弱、咽炎、体重下降、厌食、焦虑、注意力障碍、头晕及注射部位反应等。 　　常见（≥2%的患者）的不良反应为瘙痒、皮肤干燥、不适感、出汗增加、身体右上象限痛、中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、皮疹、呕吐、口干、情绪不稳、精神紧张、呼吸困难、病毒感染、嗜睡、甲状腺机能失调、胸痛、消化不良、面红、感觉异常、咳嗽、激动不安、副鼻窦炎、张力过强、感觉过敏、视物模糊、意识障碍、胃肠胀气、性欲减退、皮肤红斑、眼痛、情感淡漠、感觉减退、稀粪、结膜炎、鼻充血、便秘、眩晕、月经过多、月经失调。 　　精神方面的症状并不常见。危及生命的精神症状极少发生。这些反应包括自杀、企图自杀、自杀构想和幻觉。 　　在接受 0.5μg/kg或 1.0μg/kg 佩乐能治疗的患者中，粒细胞减少(<0.75×109/L)发生率分别为4%及7%，血小板减少 (<70×109/L)发生率分别为1%及3%。 　　联合用药： 　　佩乐能与利巴韦林联合用药时，除了以上单独用药所出现的不良反应，以下不良反应也曾有报告： 　　常见不良反应（5％－10％）：心动过速、鼻炎和味觉异常。 　　常见不良反应（2％－5％）：低血压、晕厥、高血压、泪腺失调、震颤、牙龈出血、舌炎、胃炎、胃溃疡、听力下降/丧失、耳鸣、心悸、口渴、攻击性行为、真菌感染、前列腺炎、中耳炎、支气管炎、呼吸异常、鼻出血、湿疹、发质异常、光敏性反应和淋巴结病。 　　罕见不良反应包括痉挛、胰腺炎、高甘油三脂血症、心率不齐、糖尿病和外周神经病变。 　　干扰素α-2b与利巴韦林合用罕见出现再生障碍性贫血。 　　其他不良反应报告佩乐能单独使用或和利巴韦林联用时可能会出现以下不良反应： 　　与α－干扰素有关的罕见不良反应有眼科的疾患包括视网膜病变（包括斑状水肿）、视网膜出血、视网膜动脉和静脉栓塞、棉絮状渗出斑、视敏度和视野丧失、视神经炎和视神经乳头水肿（参见注意事项）。 　　佩乐能上市后罕见报告有以下不良反应：心肌缺血、心肌梗塞、肉状瘤病或肉状瘤病恶化、多形性红斑、斯－约综合症、中毒性表皮坏死和注射部位坏死。 　　禁忌症 　　对聚乙二醇干扰素α-2b或任何一种干扰素或某一赋形剂过敏者 　　孕妇。未获得妊娠反应阴性结果之前不能开始佩乐能与利巴韦林的联合治疗 　　配偶妊娠的男性患者不能应用佩乐能与利巴韦林的联合治疗 　　自身免疫性肝炎或有自身免疫性疾病病史者 肝功能失代偿者或严重的肾功能衰竭患者（肌酐清除率<50ml/分钟） 【佩乐能禁忌】 以下患者禁用： -对聚乙二醇干扰素α-2b或任何一种干扰素或某一赋形剂过敏者。 -孕妇、未获得妊娠反应阴性结果之前不能开始佩乐能与利巴韦林的联合治疗。 -配偶妊娠的男性患者不以应用佩乐能与利巴韦林的联合治疗。 -自身免疫性肝炎或有自身性疾病病史者 -肝功能失代偿者。 -联合用药时，严重的肾功能不全患者。 【佩乐能注意事项】 　　精神及中枢神经系统方面：在佩乐能治疗期间罕有报告严重的中枢神经系统反应，尤其是压抑感、自杀构想、企图自杀和自杀。其它中枢系统不良反应如攻击性行为、意识障碍及其它精神状态改变在α-干扰素治疗中也有报道。如果患者出现精神的或中枢神经系统问题（包括抑郁）时，由于这些问题的潜在严重性，建议对患者进行密切监测。若症状持续存在或加重，需停用佩乐能。 　　心血管方面：与应用干扰素α一样，对有充血性心衰史、心肌梗死和/或既往或目前有心律失常者，应用佩乐能时治疗需要密切监测。建议对既往存在心脏异常的患者，在治疗开始前及治疗期间做心电图检查。心律失常 (主要是室上性的) 通常对常规治疗有效，但可能需要停用佩乐能。 　　急性过敏：急性过敏反应(如荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛、过敏)在干扰素α-2b治疗期间罕见报告。若用佩乐能期间出现这种反应，要立即停药并开始用适当药物治疗。一过性皮疹并不需中止用药。 　　肝功能：在有肝功能失代偿体征（如凝血时间延长）的患者要中止佩乐能治疗。 　　肾功能：肾功能不全的患者应密切监测其毒性征兆和症状。慢性肾衰竭或肌酐清除率<50ml/分钟的患者不应使用佩乐能（见禁忌症）。 　　发热：尽管使用干扰素期间发热可能与常见的流感样综合征有关，但必须排除持续性发热的其它原因。 　　脱水：由于某些患者在使用α干扰素时可见与脱水有关的低血压，故用药病人应保持充足的水分，必要时补液。 　　肺部改变：肺浸润、局限性肺炎和肺炎偶见于用α干扰素包括佩乐能治疗的患者，甚至危生命。对于有发热、咳嗽、呼吸困难或其他呼吸系统症状的患者应作胸部X线检查。如果胸部X光检查显示肺浸润或存在肺功能受损的证据，则应严密监护，必要时停药。立即停药并用皮质激素治疗似可使肺部不良反应消失。 　　自身免疫疾病：在使用各种α干扰素期间，有报道产生不同的自身抗体。在使用干扰素治疗期间，自体免疫性疾病的临床表现更易发生在有自身免疫性疾病倾向的患者。 　　眼部变化：已偶有报告，在用α-干扰素治疗后出现眼科异常，包括视网膜出血、棉絮状渗出斑、视网膜动脉或静脉阻塞（见不良反应）。所有患者应进行基本的眼科检查。对主诉视力下降或视野缺损的患者必须进行及时全面的眼部检查。由于这些眼部异常也可同时发生在其它疾病时，因此建议对糖尿病或高血压患者进行定期的视觉检查。如果患者在治疗期间出现新的眼部异常或原有症状加重，建议停用佩乐能。 　　甲状腺改变：用干扰素－α治疗慢性丙型肝炎的患者极少出现甲状腺异常，即甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进。在治疗期间，如果患者出现甲状腺功能紊乱的症状时，需测定促甲状腺素（TSH）水平。对于甲状腺功能障碍患者，只有当通过治疗使促甲状腺素（TSH）保持在正常范围内时，才可继续使用佩乐能。 　　代谢紊乱：曾报告出现高甘油三脂血症和严重的高甘油三脂血症。因此建议监测血脂水平。 　　其它方面：有报道干扰素α可加重既往存在的牛皮癣和肉状瘤病，因此建议对于牛皮癣和肉状瘤病患者仅在效益大于潜在风险时才考虑应用佩乐能。 　　实验室检查：所有应用佩乐能的患者在治疗前检查血常规、血液化学及甲状腺功能。下列基线指标可作为临床用药开始的指标： 　　血小板≥100,000/mm3 　　中性粒细胞计数≥ 1,500/mm3 　　促甲状腺激素(TSH)水平必须在正常范围内 　　一般在治疗期的第2周和第4周进行实验室检查，随后根据临床需要定期监测。 对驾驶和机械操作能力的影响：在佩乐能治疗期间出现疲劳感、嗜睡或意识障碍的患者应告诫其避免驾驶或操作机器。 【佩乐能孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇及哺乳期妇女用药 　单独用药：对灵长类的研究表明，干扰素α-2b是一种堕胎药。佩乐能也可能具有这种效应。由于没有妊娠妇女应用佩乐能的资料，建议不要在妊娠期间使用佩乐能。 　建议育龄妇女在使用佩乐能治疗期间应采取有效的避孕措施。 　尚不清楚该药品中的成分能否经乳汁分泌。因此，应考虑药品对哺乳期妇女的重要程度以决定停药还是停止哺乳。 　联合用药：妊娠期间不能使用佩乐能和利巴韦林。 　尽管使用人类推荐剂量1/20的剂量仍有足够的研究证实利巴韦林对所有动物种系有明显潜在的致畸和/或胚胎毒性。在头、上颌、眼、下颚、骨骼和胃肠道都曾发现畸形。畸形的发生率和严重程度随利巴韦林剂量的增加而增加。胎儿和后代的生存率下降。 　女性患者：妊娠妇女不能服用利巴韦林胶囊。女性患者要特别注意避免妊娠。未获得妊娠反应阴性结果之前不能开始佩乐能与利巴韦林的联合治疗。育龄妇女及其配偶在治疗期间及随后6个月的随访期必须采取有效的避孕措施；在此期间应每月进行妊娠检查。如果患者在治疗期间及随后6个月的随访期内妊娠，则必须警告患者利巴韦林对胎儿有致畸作用。 　男性患者及其配偶：男性患者服用利巴韦林期间应避免其配偶妊娠。利巴韦林可在细胞内蓄积而且清除缓慢。在动物研究中，利巴韦林在低于临床剂量的情况下可使精子发生改变。现在还不清楚是否是含有利巴韦林的精子作用于受精卵而导致致畸作用。男性患者及其育龄配偶在治疗期间及随后6个月的随访期必须采取有效的避孕措施。建议育龄妇女在治疗期间采取有效的避孕时可使用佩乐能和利巴韦林联合治疗。 哺乳期：尚不清楚该药品中的成分能否经乳汁分泌。由于对育儿潜在的不良反应，建议治疗开始前停止哺乳。 【佩乐能儿童用药】 尚未对此患者人群的应用经验，因此不推荐儿童或年龄在18岁以下的青少年应用佩乐能。 【佩乐能老年用药】 佩乐能的药动学不存在明显的年龄相关性，应用单次剂量佩乐能治疗的老年人资料表明，佩乐能的剂量不需年龄而改变。 【佩乐能药物相互作用】 　在多剂量药代动力学研究中未发现佩乐能与利巴韦林之间的药代动力学相互作用。 　单剂量佩乐能的药代动力学相互作用的研究结果表明，它对细胞色素P450 CYP1A2， CYP2C8/9，CYP2D6及肝CYP3A4或N-乙酰转移酶的活性无影响。此外，有文献报道当CYP 1A2底物（如茶碱）与其他干扰素　一起使用时，清除降低50％。因此当佩乐能与和CYP 1A2代谢相关的药物一起使用时要注意。 【佩乐能药物过量】 药物过量的资料有限。在临床试验中已有偶然佩乐能用药过量的病例报告，但剂量从未超过处方剂量的2倍，未出现严重不良反应。 【佩乐能药物毒理】 药理作用 聚乙二醇干扰素α-2b是重组人干扰素α-2b与单甲氧基聚乙二醇的一种共价结合物，其平均分子量约为31300道尔顿。重组人干扰素α-2b是通过人类白细胞的干扰素α-2b基因在重组大肠杆菌中表达获得的。 体外与体内研究结果提示，聚乙二醇干扰素α-2b的生物活性来自于其结构中的重组人干扰素α-2b部分。 干扰素通过与细胞表面特异性细胞膜受体结合而发挥作用。其它干扰素研究结果提示干扰素具有种属特异性。在某些灵长类动物中，如恒河猴，在给予人1型干扰素后具有药效学反应。 干扰素一旦与细胞膜结合后，可启动一系列复杂的细胞内过程，包括诱导某些酶的表达。这一过程至少部分是细胞对干扰素发生反应的原因，包括在感染了病毒的细胞内抑制病毒复制、一直细胞增殖以及增强巨噬细胞吞噬活动、增加淋巴细胞对吧细胞对特异性细胞毒性等一系列免疫调控活动。任何一个或所有这些反应都与干扰素的治疗作用有关。 重组人干扰素α-2b在体内和体外均可抑制病毒复制，其抗病毒作用的机制尚不清楚，可能与改变宿主细胞的代谢有关。此作用可抑制病毒复制，或病毒复制后使子代病毒不能离开细胞。 毒理研究 聚乙二醇干扰素α-2b在临床试验中未观察到不良事件，在猴毒性研究中也未观察到。在猴毒性研究中出现的明星毒性包括白细胞减少症。 未进行聚乙二醇干扰素α-2b生殖毒性研究，但研究结果显示干扰素α-2b可导致怀孕的灵长类动物发生流产，因此聚乙二醇干扰素α-2b也可能具有类似的作用。 在啮齿类动物和猴急性毒性试验和亚急性毒性试验，体外遗传毒性试验，围产期生殖毒性试验中，单甲氧基聚乙二醇未见毒性。 【佩乐能药代动力学】 　聚乙二醇干扰素α-2b是具有聚乙二醇改良特征的一种干扰素α-2b衍生物，主要由单聚乙二醇化的重组人干扰素α-2b所组成。聚乙二醇干扰素α-2b的血浆半衰期较干扰素α-2b为长。聚乙二醇干扰素α-2b的Cmax和AUC测量呈剂量相关性增加。皮下给药之后，最大血清浓度（Cmax）出现在用药后15-44小时，并可维持达48-72小时。平均表观分布容积为0.99 l/kg。多次用药后可出现免疫反应性干扰素累积。 　聚乙二醇干扰素α-2b的平均消除半衰期（SD）约40小时（13.3小时），表观清除率为22.0 ml/hr?kg。虽然人体有关干扰素的机制尚未被完全阐明。但肾脏清除率可能占聚乙二醇干扰素α-2b表观清除率的较少部分（约30%）。 　在临床试验中，对接受佩乐能治疗者的血清标本进行了干扰素中和因子测定。干扰素中和因子是中和干扰素抗病毒活性的抗体。在接受0.5 μg/kg 佩乐能治疗的患者中，中和因子的临床检出率为1.1%，接受1.5 μg/kg 佩乐能治疗的患者中，中和因子的临床检出率为2－3%。 　聚乙二醇干扰素α-2b的肾脏清除率的30%。在对肾功能障碍患者的单剂量研究（1.0 μg/kg）中,Cmax、AUC和半衰期的增加与肾功能障碍程度有关（参见禁忌症和注意事项）。 在多剂量的研究中（皮下注射佩乐能1μg/kg，每周一次，共四周），与肾功能正常的患者相比，中度肾功能障碍患者（肌酐清除率30-49ml/min）佩乐能的清除率平均下降17%，重度肾功能障碍患者（肌酐清除率10-29ml/min）佩乐能的清除率平均下降44%。对于重度肾功能障碍患者，未透析和接受血透析其清除率是相似的，。对于中度和重度肾功能障碍患者，佩乐能单药治疗时应减量。 　在严重肝功能障碍的患者，佩乐能的药代动力学尚未被评价。因此此类患者不能使用佩乐能。 佩乐能的药代动力学特征未见显著的年龄相关性，但和年轻患者一样，老年患者在使用佩乐能前要进行肾功能测定。 对18岁以下的患者的特殊药代动力学评价尚未进行。佩乐能仅适用于年龄≥18岁的慢性丙型肝炎患者及慢性乙型肝炎的治疗。 进行了一项同时使用美沙酮和佩乐能的药代动力学研究，患者为18岁或以上的慢性丙型肝炎患者，未使用过聚乙二醇干扰素α-2b，皮下注射佩乐能1.5μg/kg/周。所有患者在使用佩乐能前持续使用美沙酮≥40mg/天。用佩乐能治疗四周后，美沙酮的平均AUC大约升高了16%。 【佩乐能贮藏】 必须贮存在2～8℃条件下，不可冷冻。远离儿童放置。 配制后的代用溶液在2～8℃条件下、24小时内必须使用。未用完的溶液必须丢弃。发现溶液变色时不要使用。超过有效期后不要使用。 【佩乐能包装】 1支/盒 佩乐能为冻干粉剂，溶解后注射，佩乐能每个包装内含有一支冻干粉剂、一支溶解用的溶剂、一支注射器、一个长针头（用于溶解并抽出佩乐能），一个短针头（用于注射）。一个消毒棉片。 粉剂装在2ml的Ⅰ型无色玻璃瓶内，灰色溴丁基橡胶瓶塞，带有聚丙烯罩的铝制易拉盖封。溶剂为注射用水，装在2ml的Ⅰ型无色玻璃安瓿内。 【佩乐能有效期】 36个月。 【佩乐能执行标准】 进口药品注册标准JS20010028 【佩乐能批准文号】 进口药品注册证号：S20040027，S20040028，S20040029。 【佩乐能生产企业】 企业名称：Schering-Plough(Brinny)Company（爱尔兰先灵葆雅公司，经美国先灵葆雅公司授权生产）