美国FDA 2011年4月11日批准Sylatron(聚乙二醇干扰素α- 2b[peginterferon alfa-2b])
皮下注射用SYLATRON™(peginterferon alfa-2b)为治疗：恶性黑色素瘤

2011年3月29日，美国食品和药品监督管理局批准聚乙二醇干扰素α-2b [聚乙二醇干扰素α-2b](Sylatron, 先灵公司Schering Corporation, Kenilworth, NJ 07033)，为治疗最终手术切除包括完整的淋巴结清扫术84天内有显微镜或大体肉眼累及淋巴结黑色素瘤患者。
 
批准是根据单项试验，EORTC 18991，一项开放，多中心试验纳入1256例患者。原发皮肤黑色素瘤和受影响的区域淋巴结已被适当地切除患者被随机化(1:1)至接受或Sylatron或观察为期5年。分层因素包括累及淋巴结类型(显微镜相比大体肉眼)，阳性淋巴结数(1，2-4，5或更多，或未评估)，Breslow原发厚度(小于1.5 mm，≥ 1.5至4 mm，≥ 4 mm)，原发肿瘤的溃疡(存在或缺乏或未知)，性别，和研究中心。对治疗的头两年每三个月和随后每6个月直至试验结束，评估患者局部和区域复发或远处转移。一个独立审评委员会，对随机化赋予盲态和告知将破坏治疗的盲态，审评来自数据的病例报告以确定局部-区域复发，或远处转移的发生和日期。
 
主要疗效终点，无复发生存(RFS)，被定义为至最早局部或区域复发，远处转移，或死亡的时间。根据696次RFS事件，对Sylatron-治疗患者RFS改善[风险比0.82(95% CI：0.71，0.96)；观察到不分层log-rank p = 0.011]。在SYLATRON和观察组中估算的中位RFS分别为34.8个月(95% CI：26.1， 47.4)和25.5个月(95% CI：19.6，30.8)。 对研究后525例死亡，Sylatron和观察组间总生存无差别[风险比0.98(95% CI：0.82，1.16)]。
 
在EORTC 18991中评价608例Sylatron-治疗患者的安全性。Sylatron-治疗患者经受最常见(>60%)1-4级不良反应是疲乏，ALT增高，AST增高，发热，头痛，厌食，肌肉痛，恶心，畏寒，和注射部位反应。发生在Sylatron-治疗患者中最常见严重不良反应是疲乏，ALT增高，AST增高，和发热。
 
接受Sylatron患者中33%由于不良反应终止治疗。治疗终止时存在的最常见不良反应是疲乏，抑郁，厌食，ALT增高，AST增高，肌肉痛，恶心，头痛，和发热。Sylatron末次给药的30天内报道5例死亡。2例归咎于复发疾病，两例归咎于心血管疾病可能与Sylatron有关，和一例归咎于意外。
 
对Sylatron推荐的剂量和方案是6 μg/kg/周，皮下共 8剂，接着皮下3 μg/kg/周。最长治疗期是5年(260周)。
 
新闻来源：http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucm249263.htm

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用SYLATRON所需的所有资料。请参阅SYLATRON完整处方治疗。
美国最初批准：2011
适应证和用途
SYLATRON是一种α干扰素适用于显微镜或大体肉眼累及淋巴结黑色素瘤与84天内最终手术切除包括完整的淋巴结清扫术的辅助治疗。(1)

剂量和给药方法
（1）6 μg/kg/周皮下共8剂随后；
（2）3 μg/kg/周皮下直至5年。(2.1)

剂型和规格
（1）296 μg冻干粉每单次使用小瓶
（2）444 μg冻干粉每单次使用小瓶
（3）888 μg冻干粉每单次使用小瓶

禁忌证
（1）已知对聚乙二醇干扰素α-2b或干扰素α-2b严重超敏反应。(4)
（2）自身免疫性肝炎。(4)
（3）肝失代偿(Child-Pugh评分 >6 [类别B和C])。(4)

警告和注意事项
（1）抑郁和其它严重神经精神不良反应。(5.1)
（2）重要或不稳定心脏病史。(5.2)
（3）视网膜疾病。(5.3)
（4）Child-Pugh评分>6(类别B和C)。(4, 5.4)
（5）不能用药物有效治疗的甲状腺功能减退，甲状腺功能亢进，高血糖，糖尿病。(4, 5.5)

不良反应
最常见不良反应(>60%)是：疲乏，ALT增高，AST增高，发热，头痛，厌食，肌肉痛，恶心，畏寒，和注射部位反应。(6.1)

为报告怀疑不良反应，联系Schering Corporation电话1-800-526-4099或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用
药物被细胞色素P-450(CYP)酶代谢：当与被CYP2C9或CYP2D6代谢药物联用时严密监视。(7)

在特殊人群中的使用
（1）妊娠：根据动物资料，可能致胎儿危害。(8.1)
（2）儿童：尚未确定<18岁患者中安全性和疗效。(8.4)
（3）肾受损：有中度和严重肾受损患者中增加监查SYLATRON毒性频度。(8.7)

一般描述
SYLATRON，聚乙二醇干扰素α-2b，是一种重组α-2b干扰素与单甲氧基聚乙二醇(PEG)的共价结合物。分子PEG部分的平均分子量为12,000道尔顿。SYLATRON分子平均分子量是接近31,000道尔顿。聚乙二醇化干扰素α-2b的比活性是接近0.7 × 108国际单位/mg蛋白。

干扰素α-2b是通过重组DNA技术生产的一种分子量19,271道尔顿蛋白。从携带含有来自人白细胞干扰素基因遗传工程质粒大肠杆菌株细菌发酵得到。

每小瓶含或296 μg，444 μg或888 μg的聚乙二醇干扰素α-2b为无菌，白色至淡白色冻干粉，和无水磷酸氢二钠(1.11 mg)，磷酸二氢钠二水合物(1.11 mg)，聚山梨醇80(0.074

mg)，和蔗糖(59.2 mg)。用0.7 mL无菌注射用水USP配制后，每小瓶含SYLATRON为40 μg每0.1 mL，60 μg每0.1 mL，或120 μg每0.1 mL。

作用机制
聚乙二醇干扰素α-2b是一种多效性细胞因子；在有黑色素瘤患者中发挥作用的机制不清楚。

临床研究
在1256例经手术切除，AJCC III期黑色素瘤84天内区域淋巴结清扫术患者中进行一项开放, 多中心, 随机化(1:1)研究评价SYLATRON的安全性和有效性。患者被随机化至观察(无治疗)(n=629)或至SYLATRON (n=627)剂量6 μg/kg通过每周1次皮下注射共8剂接着3 μg/kg每周1次皮下注射治疗为期5年。SYLATRON的剂量被调整以维持ECOG体能状态0至1。

人群中位年龄为50岁有11%患者65岁或以上，和42%是女性。淋巴结切除术前40%研究人群有显微镜，不能触到累及淋巴结和59%有临床可触及淋巴结。总共54%受试者有一个病理学阳性淋巴结，34%有2至4个阳性淋巴结，和12%有5个或更多。大多数受试者无第二个原发病灶(98%)。30%受试者存在原发病变的溃疡(52%原发病变无溃疡，和18%受试者状态丢失/未知)。最常见部位是躯干(43%)或腿(32%)。84%有国际预后指数(IPI)评分0和16%有IPI评分1。主要结局测量是无复发生存(RFS)，被定义为从随机化至任何最早复发日期的时间(局部，区域，在途中，或远处)，或任何原因死亡。次要结局测量包括总生存。

在SYLATRON组中患者接受6 μg/kg/周共中位8.0周。小于1%患者完成6 μg/kg/周给药方案花费长于9周。在SYLATRON初始8周期间接近三分之一(36%)患者需要减低剂量和29%患者需要延缓给药，平均延缓1.2周。94例患者(16%)未能继续用3 μg/kg/周给药方案。

初始8剂后继续用SYLATRON患者，接受3 μg/kg/周中位治疗时间共14.3个月。接近半数(52%)患者减低剂量和70%需要延缓给药(平均延缓2.2周)。

根据由独立审评委员会确定的696次RFS事件，在SYLATRON和观察组中位RFS分别为34.8个月(95% CI：26.1，47.4)和25.5个月(95% CI: 19.6, 30.8)。对RFS估算风险比为0.82 (95% CI：0.71，0.96；不分层log-rank p =0.011)有利于SYLATRON。图1显示RFS的Kaplan-Meier曲线。

图1：对无复发生存的Kaplan-Meier曲线
SYLATRON和观察组间生存无统计显著差别。根据525例死亡，SYLATRON相比观察的估算风险比为0.98(95% CI：0.82，1.16)。