批准日期：2013年5月 29日；公司：GlaxoSmithKline FDA药物评价和研究中心血液学和肿瘤产品室主任Richard Pazdur，M.D.说：“我们对一种疾病的生物途径的认识进步已允许发展第三和第四个药物Tafinlar和Mekinist，在过去两年FDA已批准为治疗转移黑色素瘤。” FDA的装置和放射性卫生中心体外诊断装置和放射学卫生室主任Alberto Gutierrez，Ph.D.说：“Tafinlar和Mekinist与对BRAF突变检测的第二个诊断伴侣共同批准证实和诊断伴侣检测和靶向癌的分子驱动物发展产品的医药承诺”。 http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202806s000lbl.pdf 处方资料重点 请参阅下文为TAFINLAR的完整处方资料 TAFINLAR(dabrafenib)胶囊为口服使用 Initial U.S. Approval：2013 适应证和用途 TAFINLAR是一种激酶抑制剂适用于有不能切除或转移黑色素瘤与用FDA-批准测试检测BRAF V600E 突变患者的治疗。(1，2.1) 使用限制：TAFINLAR不适用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。 (1，5.2) 剂量和给药方法 （1）开始用TAFINLAR治疗前确证在肿瘤标本中存在BRAF V600E突变。(2.1) （2）推荐剂量是150 mg口服每天2次在进餐前至少1小时或后至少2小时服用。(2.2) 剂型和规格 胶囊：50 mg，75 mg. (3) 禁忌证 无。(4) 警告和注意事项 （1）新原发性皮肤恶性病：开始治疗前，用治疗时每3个月和终止TAFINLAR 后直至6个月进行皮肤学评价。(5.1) （2）在BRAF野生型黑色素瘤中促肿瘤：用BRAF抑制剂可能发生细胞增殖增加。(5.2) （3）严重发热性药物反应：不用TAFINLAR如发热≥101.3°F或发生并发发热。(5.3) （4）高血糖：预先存在糖尿病或高血糖患者中监视血清糖水平。(5.4) （5）葡萄膜炎和虹膜炎：常规监视患者视力症状。 (5.5) （6）葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏：严密监视溶血性贫血。 (5.6) （7）胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告生殖潜力女性对胎儿潜在风险。TAFINLAR可能使激素避孕药疗效较低和应使用另外避孕方法。 (5.7，8.1) 不良反应 对TAFINLAR最常见不良反应(≥20%)是角化过度，头痛，发热，关节炎，乳头状瘤，脱发，和掌跖红肿疼痛综合征。 (6.1) 为报告怀疑不良反应，联系GlaxoSmithKline电话1-888-825-5249或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 药物相互作用 （1）不建议同时给予CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂。(7.1) （2）不建议同时给予强CYP3A4或CYP2C8诱导剂。 (7.1) （3）增加胃pH药物可能减低dabrafenib浓度。(7.1) （4）与药物是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，或CYP2B6的敏感底物同时使用可能导致这些药物疗效丧失。(7.2) 在特殊人群中使用 （1）哺乳母亲：终止药物或哺乳. (8.3) （2）有生殖潜能女性和男性：忠告女性患者治疗期间和终止治疗后4周使用高效避孕。忠告男性患者对受损的精子发生的潜能。(8.6) 完整处方资料 1 适应证和用途 TAFINLAR®是适用于有不能切除或转移黑色素瘤通过FDA-批准的测试检验有BRAF V600E突变患者的治疗。 使用限制：TAFINLAR不适用有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗[见警告和注意事项(5.2)]。 2 剂量和给药方法 2.1 患者选择 开始用TAFINLAR治疗前确证肿瘤标本内存在BRAF V600E突变[见警告和注意事项(5.2)]。在http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics可得到对FDA批准的为检测在黑色素瘤中BRAF V600突变测试信息。 2.2 推荐给药 TAFINLAR的推荐剂量是150 mg口服每天2次，约12小时间隔，直至疾病进展或发生不能接受的毒性。在进餐前至少1小时或后至少2小时服用[见临床药理学(12.3)]。 丢失剂量可在下一次剂量前6小时服用。不要打开，压碎，或破坏TAFINLAR胶囊。 2.3 剂量修饰 对新原发性皮肤恶性病：无剂量修饰建议。 3 剂型和规格 50 mg胶囊：深红色胶囊印有‘GS TEW’和‘50 mg’。 75 mg胶囊：深粉红色胶囊印有‘GS LHF’和‘75 mg’。 4 禁忌证 无。 5 警告和注意事项 5.1 新原发性皮肤恶性病 TAFINLAR 导致皮肤鳞状细胞癌，角化棘皮瘤，和黑色素瘤的发生率增加。在试验1中，用TAFINLAR治疗患者皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤(cuSCC)发生7% (14/187)和用达卡巴嗪[dacarbazine]治疗患者没有。跨越TAFINLAR的临床试验(n = 586)，角化棘皮瘤的发生率为11%。首次角化棘皮瘤中位时间是9周(范围：1至53周)。那些发生角化棘皮瘤患者中，随继续用TAFINLAR约 33%发生1或更多角化棘皮瘤。首次角化棘皮瘤和第二次角化棘皮瘤诊断间中位时间为6周。在试验1中，对接受TAFINLAR患者新原发性黑色素瘤的发生率为2%(3/187) 而没有化疗-治疗患者被诊断有新原发性恶性黑色素瘤。开始TAFINLAR前，每 2个月当用治疗，和直至TAFINLAR终止后6个月进行皮肤学评价。 5.2 在BRAF野生型黑色素瘤中促肿瘤 体外实验已证实BRAF野生型细胞暴露于BRAF抑制剂似是而非的激活MAP-激酶信号和增加细胞增殖。TAFINLAR开始前BRAF V600E突变状态的确证证据[见适应证和用途(1)和剂量和给药方法(2.1)]。 5.3 严重发热性药物反应 在试验1中，用TAFINLAR治疗患者3.7%(7/187)有严重发热性药物反应，被定义为发热或伴随低血压，寒颤或寒战，脱水，或肾衰在缺乏瓶外可鉴定的原因任何严重程度的发热的严重病例(如，感染)而用达卡巴嗪治疗患者没有。用TAFINLAR治疗患者发热的发生率(严重和非-严重)为28%和用达卡巴嗪治疗患者为10%。用TAFINLAR治疗患者中，至发热开始发作中位时间任何严重程度)为11天(范围：1至202天)和发热中位时间是3天(范围1至129天)。 对发热101.3ºF或更高或对任何严重发热性药物反应不用TAFINLAR和评价感染特征和症状。对不良反应推荐剂量修饰参考表1[见剂量和给药方法(2.3)]。当恢复TAFINLAR时可能需要用退热药。 5.4 高血糖 在试验1中用TAFINLAR可能发生高血糖，需要增加剂量，或开始胰岛素或口服降血糖药治疗。有糖尿病史患者当服用TAFINLAR时5/12需要更强降血糖治疗。用TAFINLAR治疗患者根据实验室值3级高血糖发生率为6%(12/187)，与之比较达卡巴嗪-治疗患者没有。 在有预先存在糖尿病或高血糖患者中用TAFINLAR治疗期间当临床上适宜监视血清糖水平。忠告患者报告严重高血糖症状例如过度口渴或容量增加或尿频。 5.5 葡萄膜炎和虹膜炎 跨越临床试验用TAFINLAR治疗患者1%(6/586)发生葡萄膜炎(包括虹膜炎)。在临床试验中应用对症治疗包括甾体和眼科散瞳滴剂。监视患者葡萄膜炎视力特征和症状(如，视力变化，畏光，和眼痛)。 5.6 葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏 TAFINLAR，其中含磺酰胺[sulfonamide]部分，在有葡萄糖-6磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏患者中有溶血性贫血潜在风险。严密观察有G6PD缺乏患者溶血性贫血的征象。 5.7 胚胎胎儿毒性 根据其作用机制，当给予妊娠妇女时TAFINLAR可能致胎儿危害。在大鼠中在剂量大于推荐临床剂量时人暴露量3倍时Dabrafenib是致畸胎和胚胎毒性。如妊娠期间使用此药或如患者服用此药时成为妊娠，应忠告患者对胎儿的潜在危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。 忠告有生殖潜能女性患者治疗期间和治疗后4周使用一种高效非激素方法避孕因为TAFINLAR可能使激素避孕药无效。忠告患者当服用TAFINLAR时如成为妊娠或如怀疑妊娠联系其卫生保健提供者[见药物相互作用(7.2)，在特殊人群中使用(8.6)]。 6 不良反应 在使用说明书另外节中更详细探讨下列不良反应： ● 新原发性皮肤恶性病[见警告和注意事项(5.1)] ● 在BRAF野生型黑色素瘤中促肿瘤[见警告和注意事项(5.2)] ● 严重发热性药物反应[见警告和注意事项(5.3)] ● 高血糖[见警告和注意事项(5.4)] ● 葡萄膜炎和虹膜炎[见警告和注意事项(5.5)] 6.1 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 在 586例患者有BRAF V600突变阳性中评价TAFINLAR的安全性，患者有不能切除或转移黑色素瘤，以前治疗过或未治疗过，接受TAFINLAR 150 mg口服每天2次作为单药治疗直至疾病进展或不能接受的毒性，包括181患者治疗至少6个月和另外86例患者治疗12个月以上。在开放，单组试验和在一项开放，随机，阳性-对照试验中研究TAFINLAR。TAFINLAR的中位每天剂量为300 mg (范围：118至300 mg)。 表3和表 4展示从试验1分析鉴定的不良药物反应和实验室异常[见临床研究(14)]。试验1，一项多中心，国际，开放，随机化(3:1)，对照试验，分配250例有不能切除或转移BRAF V600E突变阳性黑色素瘤患者至接受TAFINLAR 150 mg口服每天2次(n = 187)或达卡巴嗪1,000 mg/m2 静脉每3周(n = 63)。试验排除有左室射血分量或心瓣膜形态学异常(≥2级)，心电图上校正的QT间期 ≥480毫秒，或已知葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏史的患者。对用TAFINLAR治疗患者治疗中位时间为4.9个月和对达卡巴嗪-治疗患者为2.8个月。暴露至TAFINLAR人群为60%男性，99%白人，和中位年龄53岁。 用TAFINLAR治疗患者最常发生的不良反应(≥20%)是，按频数降低顺序：角化过度，头痛，发热，关节炎，乳头状瘤，脱发，和掌跖红肿疼痛综合征(PPES)。 在试验1中不良事件导致永远终止研究药物的发生率，对用TAFINLAR治疗患者为3%和对用达卡巴嗪治疗患者为3%。最频(≥2%)导致TAFINLAR剂量减低不良反应是发热(9%)，PPES (3%)，发冷(3%)，疲乏 (2%)，和头痛(2%)。 在<10%用TAFINLAR治疗患者(N = 586)观察到其他临床上重要不良反应是： 胃肠道疾病：胰腺炎。 免疫系统疾病：超敏性表现为大疱性皮疹。 肾和泌尿疾病：间质性肾炎。 7 药物相互作用 7.1 其他药物对Dabrafenib的影响 抑制或诱导药物-代谢酶的药物：Dabrafenib主要地通过CYP2C8和CYP3A4被代谢。CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂或诱导剂分别可能增加或减低dabrafenib的浓度[见临床药理学(12.3)]。用TAFINLAR治疗期间建议取代CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂或强诱导剂。如强抑制剂的同时使用(如，酮康唑[ketoconazole]，奈法唑酮[nefazodone]，克拉霉素[clarithromycin]，吉非贝齐[gemfibrozil])或CYP3A4或CYP2C8的强诱导剂(如，利福平[rifampin]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平 [carbamazepine]，苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草[St John’s wort])是不可避免，当用强抑制剂密切监视患者不良反应或当用强诱导剂时丧失疗效。 影响胃pH药物：改变上胃肠道pH药物(如，质子泵抑制剂，H2-受体拮抗剂，抗酸药)可能改变dabrafenib的溶解度和减低其生物利用度。但是，未曾进行正式临床试验评价胃pH-改变药对 dabrafenib全身暴露的影响。当TAFINLAR与质子泵抑制剂，H2-受体拮抗剂，或抗酸药共同给药，dabrafeni的全身暴露可能减低和不知道对TAFINLAR疗效的影响。 7.2 Dabrafenib对其他药物的影响 Dabrafenib 诱导CYP3A4和可能诱导其他酶包括CYP2B6，CYP2C8， CYP2C9，CYP2C19，和UDP葡萄糖醛酸转移酶(UGT)和可能诱导转运蛋白。Dabrafenib减低咪达唑仑[midazolam](一种 CYP3A4底物)的最大浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)分别为61%和74%[见临床药理学(12.3)]。TAFINLAR与这些酶的其他底物同共给药，包括华法林[warfarin]，地塞米松[dexamethasone]，或激素避孕药，可能导致减低浓度和丧失疗效[见在特殊人群中使用 (8.1，8.6)]。如果不可避免使用这些药物，取代这些药物或监视患者丧失疗效。 8 在特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别D 风 险总结：根据其作用机制，当给予妊娠妇女时TAFINLAR可能致胎儿危害。在大鼠中剂量根据AUC大于推荐临床剂量150 mg每天2次时人暴露3 倍时Dabrafenib是致畸胎和胚胎毒性。如此药妊娠期间使用或如当服用此药患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见警告和注意事项 (5.7)]。 动物资料：在一项大鼠雌性生育能力和胚胎胎儿发育联合研究，在dabrafenib剂量300 mg/kg/day(根据AUC是推荐剂量人暴露的约3倍)，发育毒性由胚胎致死性，室间隔缺损，和胸腺形状变异组成。在剂量20 mg/kg/day或更大时，(根据AUC等同于人推荐剂量时暴露)大鼠显示骨骼发育延迟和胎鼠体重减轻。 8.3 哺乳母亲 不知道此药是否存在于人乳汁中。因为许多药物存在于人乳汁和因为哺乳婴儿来自TAFINLAR严重不良反应潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。 8.4 儿童使用 尚未确定在儿童患者中TAFINLAR的安全性和有效性。 8.5 老年人使用 在TAFINLAR的临床试验中126/586例(22%)患者和在试验1中40/187例(21%)接受TAFINLAR患者是≥65岁。在试验1中未观察到老年人中TAFINLAR总体有效性和安全性的差异。 8.6 有生殖潜能女性和男性 避孕： 女性 忠告生殖潜能女性患者治疗期间和治疗后4周使用高效避孕。忠告患者使用一种非激素方法避孕因为TAFINLAR可能使激素避孕药无效。忠告患者如成为妊娠或如服用TAFINLAR时怀疑妊娠联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.7)，药物相互作用(7.1)，特殊人群中使用 (8.1)]. 不孕不育： 男性 在动物中曾观察到对精子发生影响。忠告男性患者对受损精子发生发潜在风险，并寻求对生育辅导和开始用TAFINLAR治疗前家庭计划选择[见非临床毒理学(13.1)]. 8.7 肝受损 在有肝受损患者中未曾进行正式药代动力学试验。根据群体药代动力学分析的结果轻度肝受损患者建议无需剂量调整。因为肝代谢和胆汁分泌是dabrafenib 及其代谢物的消除主要途径,有中度至严重肝受损患者可能增加暴露。对中度至严重肝受损患者尚未确定适宜剂量[见临床药理学(12.3)]。 8.8 肾受损 在有肾受损患者未曾进行正式药代动力学试验。根据群体药代动力学分析结果对有轻度或中度肾受损患者建议无需调整剂量。对有严重肾受损患者尚未确定适宜剂量[见临床药理学(12.3)]。 10 药物过量 没有TAFINLAR药物过量的信息。. 11 一般描述 甲 磺酸Dabrafenib是一种激酶抑制剂。甲磺酸dabrafenib的化学名是N-{3-[5-(2-Amino-4- pyrimidinyl)-2-(1,1-dimethylethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl}-2,6- difluorobenzene sulfonamide，甲磺酸盐。分子式C23H20F3N5O2S2•CH4O3S和分子量615.68。甲磺酸Dabrafenib有以下化学结构。 甲 磺酸Dabrafenib是一种白至略带色固体有三个pKas：6.6，2.2，和 -1.5。非常轻微溶于pH 1和实际上不溶于pH 4以上水性介质。TAFINLAR(dabrafenib)胶囊以50 mg和75 mg胶囊提供口服。每个50 mg胶囊含59.25 mg甲磺酸dabrafenib等同于50 mg dabrafenib游离碱。每个75 mg胶囊含88.88 mg甲磺酸dabrafenib等同于75 mg dabrafenib游离碱。 TAFINLAR的无活性成分是胶态二氧化硅，硬脂酸镁，和微晶纤维素。胶囊壳含羟丙甲纤维素，氧化铁红(E172)，和二氧化钛(E171)。 12 临床药理学 12.1 作用机制 Dabrafenib 是一种有些突变形式BRAF激酶的抑制剂。对BRAF V600E，BRAF V600K，和BRAF V600D酶分别有体外IC50值0.65，0.5，和1.84 nM。Dabrafenib还抑制野生型BRAF和CRAF激酶有IC50值分别为3.2和5.0 nM，和其他激酶例如SIK1，NEK11，和LIMK1在更高浓度。在BRAF基因中有些突变，包括那些导致 BRAF V600E，可能导致组成性激活BRAF激酶可能刺激肿瘤细胞生长[见适应证和用途(1)]。在体外和体内Dabrafenib抑制BRAF V600突变阳性黑色素瘤 细胞生长。 12.3 药代动力学 吸收：口服给药后，到达血浆峰浓度中位时间(Tmax)是2小时。口服dabrafenib的均数绝对生物利用度是95%。单剂量后，跨域剂量范围12至300 mg dabrafenib暴露(Cmax和AUC)以剂量正比例方式增加，但是在重复每天2次给药后增加小于剂量-正比例。在重复每天2次给药150 mg，平均积蓄比为0.73和在稳态时AUC的受试者间变异性(CV%)为38%。Dabrafenib与高脂肪餐给药与空腹状态比较，减低Cmax为 51%，减低AUC为31%，而延迟Tmax为3.6小时[见剂量和给药方法(2.2)]。 分布：Dabrafenib与人血浆蛋白结合是99.7%。表观分布容积(Vc/F)是70.3 L。 代谢：Dabrafenib 的代谢是主要地通过CYP2C8和CYP3A4介导形成羟基-dabrafenib。羟基-dabrafenib被进一步通过CYP3A4被氧化形成羰基 dabrafenib和随后被排泄在胆汁和尿。羰基-dabrafenib被脱羧形成去甲基-dabrafenib; 去甲基-dabrafenib可能从肠道再吸收。去甲基dabrafenib进一步被CYP3A4代谢为氧化代谢物。羟基-dabrafenib末端半衰期(10小时)平行于 dabrafenib而羰基-和去甲基dabrafenib代谢物表现出较长半衰期(21至22小时)。重复给药后均数对羟基-，羰基-，和去甲基 -dabrafenib代谢物-与-母体AUC比值分别为0.9，11，和0.7。根据全身暴露，相对效力，和药代动力学性质，羟基-和去甲基-dabrafenib两者很可能对dabrafenib的临床活性有贡献。 消除：口服给药后Dabrafenib的均数末端半衰期是8小时。单次给药后dabrafenib的表观清除率是17.0 L/h和每天2次给药否2周为34.4 L/h。 粪排泄是主要消除途径占放射性剂量的71%而尿排泄占总放射性的23%只为代谢物。 特殊人群： 年龄，体重和性别：根据群体药代动力学分析，年龄对药代动力学无影响。药代动力学差别根据性别和对体重是与临床不相关。 儿童：尚未在儿童患者中研究dabrafenib药代动力学。 肾：未曾在有肾受损患者中进行正式药代动力学试验。在一项纳入临床试验233例有轻度肾受损患者(GFR 60至89 mL/min/1.73 m2)和30例有中度肾受损患者(GFR 30至59 mL/min/1.73 m2)利用群体分析评价dabrafenib的药代动力学。轻度或中度肾受损对dabrafenib及其代谢物全身暴露无影响。不能得到有严重肾受损患者的资料。 肝：未曾在有肝受损患者中进行正式药代动力学试验。在临床试验中纳入65例有轻度肝受损患者，利用群体分析评价dabrafenib的药代动力学。轻度肝受损对dabrafenib及其代谢物全身暴露无影响。不能得到有中度至严重肝受损患者的资料。 药物相互作用： 人肝微粒体研究显示dabrafenib是CYP3A4和CYP2C8的底物而羟基-dabrafenib和去甲基-dabrafenib是CYP3A4的底物。Dabrafenib在体外是人P-糖蛋白(Pgp)和乳癌耐药蛋白(BCRP)的底物。在人肝细胞中，在CYP2B6和CYP3A4 mRNA水平至对照水平32倍时，剂量依赖性地dabrafenib产生增加和在体内是CYP3A4的中度诱导剂，在一项临床试验12例受试者共同给药重复剂量dabrafenib和单剂量咪达唑仑(一种CYP3A4底物)，咪达唑仑Cmax和AUC(0-∞)分别被减低61%和74%。 Dabrafenib是CYP3A4中度诱导剂和可能诱导其他酶例如CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，和UDP葡萄糖醛酸转移酶(UGT)和可能诱导转运蛋白。 在体外，Dabrafenib及其代谢物，羟基-dabrafenib，羰基-dabrafenib，和去甲基dabrafenib，是人类有机阴离子转运多肽OATP1B1，OATP1B3，有机阴离子转运蛋白OAT1和OAT3的抑制剂。在体外，Dabrafenib和去甲基dabrafenib是乳癌耐药蛋白BCRP的中度抑制剂。 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损 尚未用dabrafenib进行致癌性研究。在临床试验中，TAFINLAR增加患者皮肤鳞状细胞癌风险。 在体外细菌回复突变分析(Ames试验)或小鼠淋巴瘤试验Dabrafenib不是致突变剂，和在体内大鼠骨髓微核试验中不是染色体断裂剂[clastogenic]。 在一项大鼠雌性生育能力和胚胎胎鼠发育联合研究，注意到在剂量大于或等于20 mg/kg/day(根据AUC等同于推荐剂量人暴露)减低生育能力。注意到在妊娠雌性在300 mg/kg/day (根据AUC约人推荐剂量暴露3倍)减低卵巢黄体数。 未曾用dabrafenib进行雄性生育能力研究；但是，在重复给药研究中，在大鼠和犬在剂量根据AUC等同于人推荐剂量人暴露是3倍分别见到睾丸退行性变性/耗竭。 13.2 动物毒理学和/或药理学 在犬中在dabrafenib剂量50 mg/kg/day(根据AUC约为人推荐剂量时人暴露5倍)或更大，当给予直至4周时注意到不良心血管效应。不良效应由冠状动脉退行性变性/坏死和出血，以及心房室瓣膜肥厚/出血组成。 14 临床研究 在 试验1中，在250例有以前未治疗过BRAF V600E 突变阳性，不能切除或转移黑色素瘤患者的一项国际，多中心，随机化(3:1)，开放，阳性-对照试验证实TAFINLAR的安全性和疗效。排除任何以前使用BRAF抑制剂或MEK抑制剂患者。患者被随机化每月接受TAFINLAR 150 mg每天2次(n = 187)或达卡巴嗪1,000 mg/m2静脉每3周(n = 63)。按基线疾病阶段随机化分层[不能切除阶段III(区域淋巴结或运输转移)，M1a(远处皮肤，皮下，或淋巴结转移)，或M1b (肺转移)相比M1c黑色素瘤(所有其他内脏转移或血清LDH升高)]。主要测量疗效结局是研究者评估的无进展生存(PFS)。此外，一个独立放射学审评委员会(IRRC)评估在预先指定支持性分析中以下测量的疗效结局：PFS，确证的客观反应率(ORR)，和反应时间。 在试验1中患者年龄中位数是52岁。试验人群大多数是男性(60%)，白人(99%)，有ECOG性能状态0(67%)，M1c疾病(66%)，和正常LDH(62%)。所有患者在一个集中的测试地点通过一个临床试验分析测定肿瘤组织BRAF V600E有突变。肿瘤样品来自243例患者(97%)被回顾性测试，用一个FDA-批准的伴侣诊断检验，THxID™-BRAF分析。 在TAFINLAR组中至开始另外治疗前中位随访时间为5.1个月和达卡巴嗪组为3.5个月。28例 (44%)患者从达卡巴嗪组疾病进展时交叉至接受TAFINLAR。 试验1显示用TAFINLAR治疗患者统计显著增加无进展生存。表5和图1总结了PFS结果. 图 1.研究者-评估的无进展生存的Kaplan-Meier曲线 在支持性分析中根据IRRC评估和一个探索性亚组分析患者用THxID™ BRAF分析有回顾性确证的V600E突变阳性黑色素瘤，PFS结果与主要疗效分析一致。 在 一项单组，开放，两-队列，多中心试验(试验2)中另加转移至脑TAFINLAR对BRAF V600E突变阳性黑色素瘤的治疗的活性。所有患者接受TAFINLAR 150 mg每天2次。在队列A患者 (n=74)曾接受无以前对脑转移局部治疗，而在队列B患者(n=65)曾接受至少1次对脑转移局部治疗，包括，但不限于，手术切除，全脑放射治疗，或立体定向放射外科例如γ刀，基于线性计数器的放射外科，带点粒子，或CyberKnife。此外，在队列B患者被要求在以前治疗病变或一个未治疗病变疾病进展的证据。另外合格标准是在对比增强MRI在最大径至少1个可测量0.5 cm或更大病变，稳定或减低皮质激素剂量，和无多于两个以前治疗转移疾病的全身方案。估计各队列主要结局测量是总体颅内反应率(OIRR)。 在队列A患者中位年龄为50岁，72%是男性，100%是白人，59%有治疗前ECOG性能状态0，和57%有在基线时升高的LDH值。队列B患者中位年龄 51岁，63%是男性，98%是白人，66%有治疗前ECOG性能状态0，和54%在基线时有升高的LDH值。在表6中提供由对研究者反应评估不明的独立放射学审评委员会确定的疗效结果。 16 如何供应/贮存和处置 50 mg胶囊：暗红胶囊印有‘GS TEW’和‘50 mg’可得到120粒瓶(NDC 0173-0846-08)。每瓶含硅胶干燥剂。 75 mg胶囊：深分行胶囊印有‘GS LHF’和‘75 mg’可得到120粒瓶(NDC 0173-0847-08)。每瓶含硅胶干燥剂。 贮存在25°C(77°F)；外出允许至15至30°C (59至86°F)[见USP控制室温]。 17 患者咨询资料 见FDA-批准的患者使用说明书(用药指南)。 告知患者以下： ●对TAFINLAR适用治疗患者需要鉴定肿瘤标本中BRAF V600E突变的证据[见剂量和给药方法(2.1)]。 ● TAFINLAR 增加发生新原发性皮肤恶性病的风险。忠告患者对其皮肤上任何新病变或已存在病变变化立即联系其医生[见警告和注意事项(5.1)]。 ●TAFINLAR致发热包括严重发热性药物反应。指导患者当服用TAFINLAR时如他们经受发热联系其医生[见警告和注意事项(5.3)]。 ●在糖尿病患者TAFINLAR可能损害血糖控制导致需要更强化降血糖治疗。忠告患者联系其医生报告严重高血糖症状[见警告和注意事项(5.4)]。 ●有葡萄糖-6磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏患者TAFINLAR可能致溶血性贫血。忠告已知有G6PD缺乏患者联系其医生报告贫血或溶血体征和症状[见警告和注意事项(5.6)]。 ●如妊娠期间服用TAFINLAR可能致胎儿危害。指导女性患者治疗期间和治疗后4周使用非激素，高效避孕。忠告患者当服用TAFINLAR如成为妊娠或如怀疑妊娠联系其医生[见在特殊人群中使用(8.1)]。 ● 如哺乳期间母亲服用TAFINLAR哺乳婴儿可能经受严重不良反应。忠告哺乳母亲当服TAFINLAR时终止哺乳[见在特殊人群中使用(8.3)]。 ● 男性患者是处于对受损精子发生风险增加[见在特殊人群中使用(8.6)]。 ● 应在进餐前至少1小时或后至少3小时服TAFINLAR[见剂量和给药方法(2.1)]。