3 剂型和规格
0.5 mg片：黄色，修饰椭圆，双凸，薄膜包衣片一面凹有‘GS’和对面‘TFC’。
1 mg片：白色，圆，双凸，薄膜包衣片一面凹有‘GS’和对面‘LHE’。
2 mg片：粉红色，圆，双凸，薄膜包衣片一面凹有‘GS’和对面‘HMJ’。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 心肌病
在试验1中，心肌病[被定义为心衰，左室功能不全，或左室射血分量减低(LVEF)]用MEKINIST治疗患者发生7%(14/211)；在试验1中无化疗-治疗患者发生心肌病。用MEKINIST治疗患者心肌病发病中位时间为63天(范围16至156天)；用MEKINIST治疗第一个月内5/14例患者被鉴定心肌病。在试验1中4%患者需要终止(4/211)和/或减低MEKINIST剂量(7/211)。心肌病患者10 /14例(71%)解决。
跨 越MEKINIST在推荐剂量(N = 329)的临床试验，11%患者发生心肌病的证据(decrease in LVEF减低低于结构正常低限与LVEF的绝对减低低于基线 ≥10%)和5%患者显示 LVEF的减低低于结构正常低限与与LVEF的绝对减低低于基线 ≥20%。
MEKINIST开始前，开始MEKINIST后1个月，然后在用治疗 2-至 3-个月间隔用超声心动图或多门采集扫描[multi gated acquisition (MUGA) scan]评估LVEF。如LVEF绝对值从治疗前值减低10%和低于正常低限不用治疗。对症状性心肌病或4周内持续，无症状不解决患者永远终止 MEKINIST[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.2 视网膜色素上皮脱落(RPED)
用 MEKINIST治疗期间可能发生视网膜色素上皮脱离(RPED)。在试验1中，其中眼科检查包括治疗前进行视网膜评价和在治疗期间有规则间隔，1例患者 (0.5%)接受MEKINIST发生RPED和化疗-治疗患者中没有病例被鉴定为RPED。跨越所有MEKINIST临床试验，RPED的发生率为 0.8%(14/1749)。
视网膜脱落往往是双侧和多灶性，发生在视网膜的黄斑区。RPED导致视力减低在中位11.5天后用MEKINIST 给药中止后解决(范围：3至71天)，虽然至少几例中眼相干断层扫描[Ocular Coherence Tomography (OCT)]异常持续超过一个月 。
任何时间如可得到和与基线比较患者报告视力障碍进行眼评价。如诊断不给MEKINIST。如果3周内重复眼科评价记录RPED解决，在减低剂量恢复MEKINIST[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.3 视网膜静脉阻塞(RVO)
跨 越所有MEKINIST临床试验， RVO的发生率为0.2%(4/1749)。一个RVO可能导致黄斑水肿，减低视力功能，新血管生成，和青光眼。紧急(24小时内)进行眼科评价对报告丧失视力或其他视力障碍患者。有记录视网膜静脉阻塞患者永远终止MEKINIST[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.4 间质性肺疾病
在 MEKINIST在推荐剂量(N = 329)的临床试验中，1.8%患者发生间质性肺疾病(ILD)或肺炎。在试验1中，用MEKINIST治疗患者2.4% (5/211)发生ILD或肺炎；所有5例患者需要住院。首次出现ILD或肺炎中位时间为160 天(范围：60至172 days)。
在患者表现有新或进展性肺症状和发现不给MEKINIST，包括咳嗽，呼吸困难，缺氧，胸腔渗出液，或浸润，有待临床研究。对诊断有治疗相关ILD或肺炎患者永远终止MEKINIST。
5.5 严重皮肤毒性
在试验1中，用MEKINIST治疗患者中皮肤毒性总发生率包括皮疹，皮炎，痤疮样皮疹，掌跖红肿疼痛综合征，和红斑为87%和化疗-治疗患者为13%。用 MEKINIST治疗患者发生严重皮肤毒性12%。用MEKINIST治疗患者皮肤毒性需要住院发生率6%，最常见对皮肤继发感染需要静脉抗菌素或严重皮肤毒性无继发感染。在比较中，用化疗患者没有严重皮肤毒性或皮肤感染患者需要住院。用MEKINIST治疗患者皮肤毒性发作中位时间为15 天(范围：1至221天)和皮肤毒性解决中位时间为48天(范围：1至282天). 12%患者需要减低MEKINIST剂量和有皮肤毒性患者1%需要永远终止MEKINIST。
接受MEKINIST监视患者皮肤毒性和对继发感染[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.6 胚胎胎儿毒性
根据其作用机制，当MEKINIST给予妊娠妇女可能致胎儿危害。在兔中在剂量大于或等于推荐临床剂量时人暴露约0.3倍时MEKINIST是胚胎毒性和堕胎剂。如在妊娠期间使用，或当服用此药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿的潜在危害。[见特殊人群中使用(8.1).]
忠告有生殖潜能女性患者用MEKINIST治疗期间和治疗后4个月使用高效避孕。忠告患者当服用MEKINIST时如成为妊娠，或怀疑妊娠联系其卫生保健提供者。[见特殊人群中使用(8.1)，(8.6).]
6 不良反应
在说明书另外节中更详细讨论以下不良反应：
● 心肌病[见警告和注意事项(5.1)]
● 视网膜色素上皮脱落[见警告和注意事项(5.2)]
● 视网膜静脉阻塞[见警告和注意事项(5.3)]
● 间质性肺疾病[见警告和注意事项(5.4)]
● 严重皮肤毒性[见警告和注意事项(5.5)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在 警告和注意事项节中描述的数据和以下反映在329例暴露于MEKINIST患者包括107(33%) 暴露大于或等于6个月和30(9%)暴露大于或等于一年。在开放单组试验(N = 118)或在一项开放，随机化，阳性对照试验(N = 211)研究MEKINIST。中位年龄为54岁，60%是男性，>99%是白人，和所有患者有转移黑色素瘤。所有患者接受2 mg每天1次剂量MEKINIST。从1,749患者所有用MEKINIST临床试验得到视网膜色素上皮脱离[RPED]和视网膜静脉阻塞[RVO]的发生率。
表2展示从试验1一项随机化开放试验分析被鉴定的不良反应[见临床研究(14.1)]，有BRAF V600E或V600K突变-阳性黑色素瘤接受MEKINIST患者(N = 211)每天1次口服2 mg或化疗(N = 99)[或达卡巴嗪[dacarbazine]1,000 mg/m2每3周或紫杉醇[paclitaxel]175 mg/m2每3周]。试验1排除有异常LVEF，6个月内急性冠状动脉综合症史，或当前型II或更大充血性心衰(纽约心脏协会)的证据患者。用 MEKINIST治疗中位时间为4.3个月。在试验1中，接受MEKINIST经受不良反应导致永远终止试验药物患者为9%。最常见不良反应导致永远终止 MEKINIST是左室射血分量减低(LVEF)，肺炎，肾衰，腹泻，和皮疹。不良反应导致减低剂量用MEKINIST治疗患者为27%。皮疹和减低 LVEF是最常见减低MEKINIST剂量的引证的理由。

观察到≤10%用MEKINIST治疗患者(N = 329)的其他临床上重要不良反应为：
神经系统疾病：头晕，味觉障碍。
眼疾病：视力模糊，干眼。
感染和虫染：毛囊炎，疹性脓疱，蜂窝组织炎。
心脏疾病：心动过缓。
胃肠道疾病：口干。
肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解症。

7 药物相互作用
未进行用trametinib正式临床研究评价人细胞色素P450 (CYP)酶-介导药物相互作用[见临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D
风险总结：当给予妊娠妇女时MEKINIST可能致胎儿危害。Trametinib在兔中在剂量导致暴露大于或等于推荐临床剂量时人暴露约0.3倍时是胚胎毒性和堕胎剂。如在妊娠期间使用药物，或当服用此药患者成为妊娠时，应忠告患者对胎儿潜在危害[见警告和注意事项(5.6)]。
动物数据：在生殖 毒性研究中，在器官形成期给予trametinib至大鼠在剂量大于或等于0.031 mg/kg/day(根据AUC在推荐剂量时人暴露约0.3倍)导致胎鼠体重减低。在大鼠中，在剂量导致暴露1.8倍较高于在推荐剂量时人暴露，有母体毒性和植入后丢失增加。
在妊娠兔中，在剂量大于或等于0.039 mg/kg/day(根据 AUC推荐剂量人暴露约 0.08倍)在器官形成期给予trametinib导致胎儿体重减低和骨化变异发生率增加。在兔中给予trametinib在0.15 mg/kg/day (根据 AUC人推荐剂量暴露约 0.3倍)与对照动物比较有植入后丢失增加，包括妊娠总丢失。
8.3 哺乳母亲
不知道此药是否存在人乳汁中。因为许多药物存在于人乳汁中和因为哺乳婴儿来自MEKINIST潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定MEKINIST在儿童患者中安全性和有效性。
8.5 老年人使用
MEKINIST的临床研究未包括年龄65和以上充分数量受试者确定是否他们的反应不同于较年轻受试者。在试验1中，49例患者(23%)是65岁和以上，而9例患者(4%)是75岁和以上。
8.6 女性和男性的生殖潜能
避孕：女性
当妊娠期间给药MEKINIST可能致胎儿危害。忠告有生殖潜能女性患者治疗期间和治疗后4个月使用高效避孕。忠告患者当服用MEKINIST时如成为妊娠或怀疑妊娠联系卫生保健提供者 [见特殊人群中使用(8.1)]。
生育能力：女性
在女性患者中Trametinib 可能损害生育能力[见非临床毒理学 (13.1)]。
8.7 肝受损
未曾进行正式临床研究评价肝受损对trametinib药代动力学的影响。根据一项群体药代动力学分析有轻度肝受损患者建议无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。
尚未确定中度或严重肝受损患者中MEKINIS的适宜剂量。
8.8 肾受损
未曾进行正式临床研究评价肾受损对trametinib药代动力学的影响。根据一项群体药代动力学分析轻度或中度肾受损患者建议无需剂量调整 [见临床药理学(12.3)]。尚未确定严重肾受损患者中MEKINIS的适宜剂量。
10 药物过量
无 用MEKINIST非故意药物过量报道病例。在临床试验中最高评价的MEKINIST剂量是4 mg口服每天1次和每天1次口服10 mg administered 连续2天接着3 mg 每天1次。在7例用这些方案之一处理的患者，有两例视网膜色素上皮脱离，发生率28%。因为trametinib与血浆蛋白高度结合，血液透析很可能在治疗用MEKINIST过量中无效。
11 一般描述
Trametinib 二甲亚砜是一种激酶抑制剂。化学名是acetamide，N-[3-[3cyclopropyl-5-[(2-fluoro-4- iodophenyl)amino]-3,4,6,7-tetrahydro-6,8-dimethyl- 2,4,7trioxopyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]phenyl]-，compound with 1,1’-sulfinylbis[methane] (1:1)。分子式C26H23FIN5O4•C2H6OS与分子量693.53。Trametinib二甲亚砜结构如下：

Trametinib二甲亚砜是白色至几乎白色粉。实际上不溶于在pH范围2至8水介质。
MEKINIST(trametinib) 片以0.5-mg，1-mg，和2-mg片供应为口服给药。每0.5-mg片含0.5635 mg trametinib二甲亚砜等同于0.5 mg trametinib非溶剂化母体。每1-mg片含1.127 mg trametinib二甲亚砜等同于1 mg trametinib非溶剂化母体。每2-mg片含2.254 mg trametinib二甲亚砜等同于2 mg trametinib非溶剂化母体。
MEKINIST 片的无活性成分是：片芯：甘露醇，微晶纤维素，羟丙甲纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁(植物来源)，月桂基硫酸钠，胶态二氧化硅。涂层：羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇，聚山梨醇80(2-mg片)，黄色氧化铁(0.5-mg片)，红色氧化铁(2-mg片)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Trametinib 是一种有丝分裂原-激活的胞外信号调控激酶1(MEK1)和MEK2激活以及MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制。MEK蛋白胞外信号-相关激酶 (ERK)通路的上游调节物，促进细胞增殖作用。BRAF V600E突变导致BRAF通路的结构性激活其中包括MEK1和MEK2。Trametinib抑制BRAF V600突变-阳性黑色素瘤细胞在体外和体内生长。
12.2 药效动力学
有BRAF V600突变-阳性黑色素瘤患者给予1 mg和2 mg trametinib导致肿瘤标志物包括磷酸化的ERK的抑制作用，Ki67的抑制作用(一种细胞增殖标志物)依赖剂量变化，和p27(一种凋亡标志物)的增加。
12.3 药代动力学
在有实体肿瘤和BRAF V600突变-阳性转移黑色素瘤患者单次和重复口服给予后描述了Trametinib的药代动力学(PK)的特征。
吸收：口服给药后达到血浆峰浓度中位时间(Tmax)是药后1.5小时。单次2-mg口服给予trametinib片的平均绝对生物利用度是72%。单剂量 0.125至10 mg后Cmax增加是剂量正比例而AUC增加大于剂量正比例。每天0.125至4 mg重复给药后， Cmax和AUC都随剂量正比例地增加。在稳态时AUC和Cmax的受试者间变异分别是 22%和28%。
与高脂肪，高热量餐给予单剂量trametinib与空腹条件比较AUC减低24%，Cmax减低70%而Tmax 延后约4小时[见剂量和给药方法(2.2)]。
分布：Trametinib与人血浆蛋白结合是97.4%。表观分布容积为(Vc/F)为214 L。
代谢：Trametinib在体外主要通过单独去乙酰化被代谢或有单氧化作用或与葡萄糖醛酸化生物转化通路结合。去乙酰化作用可能通过水解酶介导，例如羧基酯酶或酰胺酶。
单剂量[14C]-trametinib后，母体化合物约代表50%循环放射性。但是，根据重复给予trametinib后代谢物图形，血浆中≥75%药物-相关物质是母体化合物。
消除：根据群体PK模型估算消除半衰期是3.9至4.8天，表观清除率是4.9 L/h。
口服给予[14C]-trametinib后, 在粪中回收排泄放射性>80%而在尿中回收<20%排泄的放射性有 <0.1%排泄剂量为母体。
特殊人群：根据一项群体药代动力学分析，年龄，性别，和体重对trametinib的暴露没有临床上重要影响。没有充分数据评价种族或民族在trametinib暴露差别的潜能。
肝受损：根据一项群体药代动力学分析在64例患者有轻度肝受损(总胆红素≤ULN和AST >ULN或总胆红素>1.0-1.5×ULN和任何AST)，轻度肝受损对trametinib的全身暴露没有临床上重要影响。未曾在有中度或严重肝受损患者中研究trametinib的药代动力学[见特殊人群中使用(8.7)]。
肾受损：因为trametinib 的排泄低low (<20%)，肾受损对trametinib的暴露不可能有临床上重要影响。根据一项在223例轻度肾受损患者(GFR 60至89 mL/min/1.73 m2)和35例中度肾受损患者(GFR 30至59 mL/min/1.73 m2) 群体PK分析，轻和中度肾受损对trametinib全身暴露没有临床上重要影响。未曾在有严重肾受损患者中研究trametinib的PK[见在特殊人群中使用(8.8)]。
儿童：未曾在儿童患者中进行评价trametinib的药代动力学。
药物相互作用：未曾用Trametinib进行正式药物相互作用研究。在体外trametinib不是CYP酶或流出转运蛋白P-gp或BCRP的底物。根据体外研究，在临床上相关全身浓度0.04 μM，trametinib不是一种CYP450抑制剂包括CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和 CYP3A4或转运蛋白包括OATP1B1，OATP1B3，P-gp，和BCRP。在体外Trametinib 是CYP2C8一种抑制剂。
在体外Trametinib是CYP3A4一种诱导剂。根据交叉-研究比较，口服给予trametinib 2 mg 每天1次与依维莫司[everolimus](敏感的CYP3A4底物)5 mg每天1次，对依维莫司的AUC和Cmax 没有临床上重要影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾用trametinib进行致癌性研究。在细菌中回复突变，在哺乳动物细胞中染色体畸变和在大鼠骨髓微核评价Trametinib没有遗传毒性。
在 人中Trametinib可能损害生育能力。在雌性大鼠给予trametinib直至13周，在剂量≥0.016 mg/kg/day(根据AUC约为推荐剂量时人暴露的0.3倍)观察到滤泡囊增加和黄体减少。在大鼠和犬毒性研究时间直至13周，对雄性生殖组织未观察到处理的影响[见特殊人群中使用(8.6)]。
14 临床研究
14.1 BRAF V600E或V600K突变-阳性转移黑色素瘤
在 在有BRAF V600E或V600K突变-阳性，不可切除的或转移黑色素瘤患者的一项国际，多中心，随机化(2:1)，开放，阳性-对照试验(试验1)评价 MEKINIST的安全性和疗效。对晚期或转移疾病不允许患者有1次以上以前化疗方案；不允许以前用一种 BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗。主要测量疗效结局是无进展生存(PFS)。患者被随机化至接受MEKINIST 2 mg口服每天1次(N = 214)或达卡巴嗪1,000 mg/m2静脉每3周或紫杉醇175 mg/m2静脉每3周组成的化疗(N = 108)。治疗继续直至疾病进展或不可接受毒性。随机化根据对晚期或转移疾病以前使用化疗(是相比否)和乳酸脱氢酶水平(正常相比大于正常的上限)被分层。在中央的测试站点用一种临床试验分析对肿瘤组织BRAF突变评价。来自289例患者(196例用MEKINIST治疗患者和93例化疗-治疗患者)的肿瘤样品也回顾性地用一种FDA-批准伴侣诊断测试，THxID™-BRAF分析测试。
对随机化患者中位年龄为54岁，54% 是男性，>99%是白人，而所有患者有基线ECOG评分0或1。大多数患者有转移疾病(94%)，为M1c阶段(64%)，有LDH升高 (36%)，无脑转移史(97%)，和对晚期或转移疾病为接受以前化疗(66%)。BRAF V600突变的分布是BRAF V600E (87%)，V600K(12%)，或二者兼有(<1%)。用MEKINIST治疗患者另外治疗开始前随访中位时间是4.9个月和用化疗治疗患者 3.1个月。51例(47%)患者从化疗组在疾病进展时交叉至接受MEKINIST。
试验1显示用MEKINIST治疗患者无进展生存统计显著增加。表4和图1总结PFS结果。

图1.研究者评估无进展生存(ITT人群) Kaplan-Meier曲线
在支持性分析中根据独立放射学审评委员会评估，PFS结果与主要疗效分析一致。
14.2 在转移黑色素瘤中BRAF抑制剂治疗后缺乏临床活性
在 40例有BRAF V600E或V600K突变-阳性，不可切除的或转移黑色素瘤患者中的一项单组，多中心，国际试验(试验2)，在以前曾接受用一种BRAF抑制剂治疗患者中评价MEKINIST的临床活性。所有患者接受MEKINIST剂量2 mg口服每天1次直至疾病进展或不可接受毒性。
中位年龄为58 岁，63%为男性，所有是白人，98%哟哟基线ECOG评分0或1，而BRAF V600突变的分布为V600E(83%)，V600K(10%)，而其余患者有多个V600突变(5%)，或未知突变状态(2%)。在试验2中临床研究者确定没有患者达到确证的部分或完全缓解反应。
16 如何供应/贮存和处置
0.5 mg片：黄色，修饰椭圆，双凸，薄膜包衣片一面凹有‘GS’和对面‘TFC’，和可得到30片瓶(NDC0173-0849-13)。
1 mg片：白色，圆，双凸，薄膜包衣片一面凹有‘GS’和面‘TFC’和可得到30片瓶(NDC 0173-0858-13)。
贮存在冰箱2°至8°C(36°至46°F)，不要冻结。在原装瓶内发放。不要取出干燥机。避潮和光保护。不要将药物放在药丸盒内。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者使用说明书(患者信息)。
告知患者以下：
●对于适用MEKINIST治疗的者需要鉴定肿瘤样品内BRAF V600E或V600K突变的证据[见剂量和给药方法(2.1)]。
●MEKINIST可能致心肌病。忠告患者立向其卫生保健提供者报告任何心衰体征或症状[见警告和注意事项(5.1).]。
●MEKINIST致严重视力障碍可能导致失明。忠告患者如其视力经历任何变化联系其卫生保健提供者。[见警告和注意事项(5.2，5.3).]
●MEKINIST可能致间质性肺疾病(或肺炎)。忠告患者如经受呼吸困难立即联系其卫生保健提供者。[见警告和注意事项(5.4).]
●MEKINIST经常致皮肤毒性包括痤疮样皮疹。忠告患者对进展性或不能耐受皮疹联系其卫生保健提供者。[见警告和注意事项(5.5).]
●MEKINIST致高血压。忠告患者如发生高血压症状需要进行血压监视和联系其卫生保健提供者。
●MEKINIST经常致腹泻在有些病例中可能严重。告知患者如治疗期间发生严重腹泻需要联系其卫生保健提供者。
●应至少1小时前或进餐后至少2小时服用MEKINIST。
● 在妊娠期间服用MEKINIST可能致胎儿危害。指导女性患者治疗和治疗后4个月使用高效避孕。忠告患者联系其卫生保健提供者如她们成为妊娠，或如怀疑妊娠，当服用MEKINIST[见特殊人群中使用(8.1)，(8.6)]。
●如母亲服用MEKINIST哺乳婴儿可能经受严重不良反应。忠告哺乳母亲当服用MEKINIST时终止哺乳[见特殊人群中使用(8.3)]。