NUWIQ®(simoktokog alfa)静脉注射溶液冻干粉获美国FDA批准用于血友病A成年及儿童患者 批准日期：2015年9月4日；公司：Octapharma USA，Inc. 注射用NUWIQ®，抗血友病因子(重组) 为静脉注射溶液冻干粉 美国初次批准：2015 适应证和用途 NUWIQ是一种重组抗血友病因子[血液凝固因子VIII(因子VIII)]适用在成年和儿童有血友病A为： ⑴ 按需要治疗和出血发作的控制 ⑵ 围手术期出血的处理 ⑶ 常规预防减低出血发作的频数 NUWIQ不适用于为血管性血友病[von Willebrand Disease]的治疗 剂量和给药方法 重建后为静脉使用 ⑴ NUWIQ的每小瓶标记有因子VIII效力的实际量国际单位(IU)。 ⑵ 对青少年和成年用以下公式确定剂量： 需要的IU = 体重(kg) × 想要的因子VIII升高(%)(IU/dL)×0.5(IU/kg每IU/dL) ⑶对常规预防给药： ⑷ 频数和治疗时间取决于FVIII缺乏的严重程度，出血定位和程度，和患者的临床情况。 剂型和规格 可得到NUWIQ为白色无菌，无-热源，冻干粉为重建在一次性使用小瓶含标称250，500，1000或2000IU因子VIII效力 禁忌证 对产品或其组分有明显的危及生命超敏性反应，包括过敏性反应患者禁忌用NUWIQ。 警告和注意事项 ⑴ 可能超敏性反应，包括过敏性反应。若出现症状，终止NUWIQ和给予适当治疗。 ⑵ 可能发生因子VIII中和抗体(抑制剂)的发生发展。如未达到期望血浆因子 VIII活性水平，或如用适当剂量出血未能控制，进行一种测量因子VIII抑制剂浓度分析。 ⑶ 监视所有患者对因子VIII活性和因子VIII抑制剂抗体的发生。 不良反应 在临床试验中最常发生不良反应(>0.5%)是感觉异常，头痛，注射部位炎症，注射部位疼痛，非-中和抗-因子FIII抗体形成，背痛，眩晕，和口干。 特殊人群中使用 儿童使用：在儿童年龄2 - ≤12岁较低回收，较短半衰期和较快清除。为预防性治疗在年龄2至5岁儿童患者应考虑较高剂量和/或一个更频给药时间表。 完整处方资料 1 适应证和用途 NUWIQ是一个重组抗血友病因子[血液凝固因子VIII(因子VIII)]适用在成年和儿童有血友病A为： ● 按需要治疗和出血发作的控制 ● 围手术期出血的处理 ● 常规预防减低的频数出血发作 NUWIQ是不适用血管性血友病[von Willebrand Disease]的治疗。 2 剂量和给药方法 为重建后静脉使用。 2.1 剂量 ● 每小瓶NUWIQ被标记有以国际单位(IU表示实际的因子VIII效力。一个IU的因子VIII活性被定义为在1 mL 正常人合并血浆中因子VIII的量。需要剂量因子VIII的计算是根据实证发现[empirical finding]当用一阶段凝固测定评估时1 IU因子VIII每kg体重升高血浆因子VIII活性接近正常活性的2% 或2 IU/dL。使用以下公式确定需要的剂量： 需要的IU = 体重(kg) × 想要的因子VIII升高(%)(IU/dL) × 0.5(IU/kg每IU/dL 期望因子VIII 升高(正常%) = 2 × 给予的IU/体重(kg) ● 剂量和治疗时间取决于因子VIII缺乏的严重程度，出血部位和程度，和患者的临床情况。. 按需要治疗和出血发作的控制 表1中提供为按需要治疗和出血发作的控制对NUWIQ给药的指导。在表中列出被选定给药方案应维持血浆因子VIII活性水平在血浆水平(正常%或IU/dL)或以上。 围手术期处理 表2 提供为NUWIQ手术期间(围手术期处理)给药指导。在表中列出给药应目标在维持血浆因子VIII活性水平在血浆水平(正常%内或IU/dL内)或以上。 常规预防 表3提供为常规预防减低的频数出血为NUWIQA给药的指导。确切的给药应当由患者的临床状态和反应确定。 2.2 准备和重建 NUWIQ包装内容： ● NUWIQ浓缩物的一次性使用小瓶 ● 预装注射器含2.5 mL无菌注射用水 ●小瓶适配器 ● 蝴蝶针 ● 两个乙醇棉签. 1. 总是在清洁表面工作和进行操作前洗手 2. 让NUWIQ小瓶和预装注射器至室温 3. 从NUWIQ小瓶卸下塑料翻盖暴露橡皮塞(图A). 4. 用一乙醇棉拭擦拭小瓶顶部和让小瓶橡皮塞干. 5. 从小瓶适配器包装剥去纸覆盖揭露适配器尖峰不从包装取出适配器(图B). 6. 有浓缩物小瓶在平滑表面上，将适配器尖峰插入橡皮塞。做后适配器卡扣至小瓶(图C). 7. 从预装注射器包装剥去纸覆盖，顺时针转动直至感觉轻微阻力(图D)。避免与轴接触. 8. 通过捕捉帽穿孔从注射器折断防填塞[tamper-proof]塑料尖端。不要接触帽或注射器尖端(图E). 9. 取下适配器包装和通过顺时针旋转直至感觉抵抗连接注射器与小瓶适配器(图F). 10. 缓慢地从注射器注射所有液体至浓缩物小瓶(图G). 11. 不取下注射器，通过轻轻移动或旋转几次溶解小瓶内浓缩物粉。不要摇晃。等待直至所有粉完全溶解。 12. 观察最终溶液有无颗粒。溶液应是明晰，无色，和无可见颗粒。如溶液呈云雾或有颗粒物质不要使用。 13. 转动小瓶和注射器倒置(仍附着)。 14. 缓慢地抽吸溶液至注射器。确认所有液体被转移至注射器(图H)。 15.通过逆时针转转从小瓶适配器脱开充满的注射器。 重建后溶液不要放在冰箱。重建后3小时内使用溶液，如溶液不再这个时间阶段使用，用防填塞塑料尖端关闭充填好注射器，和遗弃。 2.3 给药 只为重建后静脉使用。 1. 给药前观察重建的NUWIQ溶液有无可见的颗粒物质和变色。如观察到颗粒物质或变色不要使用。 2. 不要相同管道或容器给予NUWIQ与其它药物。 3. 用一个酒精棉拭清洁被选定注射部位。 4. 附着提供的输注组至注射器。插入输注组针头至选定静脉。 5. 进行静脉推注输注。给药的速率应由患者舒适水平决定，最大速率每分钟4 mL。 6. 输注NUWIQ后，取下和适当地遗弃输注租。输注后，从因子浓缩物小瓶取下含批号的标签和放置在纪录薄内为保存纪录。 3 剂型和规格 可得到NUWIQ为白色，无菌，无防腐剂，冻干粉为在一次性使用小瓶重建含标称250，500，1000或2000 IU因子VIII 效力。 在每个NUWIQ小瓶上标记实际的因子VIII效力。 4 禁忌证 对产品或其组分有明显的危及生命超敏性反应，包括过敏性反应患者禁忌NUWIQ。 5 警告和注意事项 5.1 超敏性反应 用NUWIQ是可能超敏性反应，包括过敏性反应。超敏性反应的早期体征可能进展至过敏性反应可能包括血管水肿，胸闷，呼吸困难，喘鸣，荨麻疹，或瘙痒。如发生超敏性反应立即终止给药和开始适当治疗。 5.2中和抗体 NUWIQ的给药后可能发生对因子VIII中和抗体(抑制剂)的形成。通过适当临床观察和实验室测试监视所有患者为因子VIII 抑制剂的发展。如NUWIQ给予后血浆因子VIII水平不能如期望增加，或如出血不能控制，怀疑存在抑制剂(中和抗体) [见警告和注意事项(5.3)]。 5.3 监视和实验室测试 ● 通过进行一种确证测试(如，一阶段凝固测定)监视血浆因子VIII活性，确证已实现和维持适当因子VIII 水平[见剂量和给药方法(2.1)]。 ● 监视因子VIII抑制剂的发展。如没有达到期望的因子VIII血浆水平或用期望剂量的NUWIQ未能控制出血进行一个Bethesda抑制剂分析。使用Bethesda单位(BU)报告抑制剂水平。 6 不良反应 在临床试验中报道的最常见不良反应(>0.5%受试者)是感觉异常，头痛，注射部位炎症，注射部位疼痛，非-中和抗-因子FIII抗体形成，背痛，眩晕,和口干。 6.1 临床研究经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 在五项前瞻性，开放临床研究在以前被治疗患者(PTPs - 在青少年病例中被暴露至一个含因子VIII产品共≥150暴露天(EDs)和小于12岁受试者病例中成年或≥50 EDs)有严重血友病A(因子VIII ≤ 1%)中评价NUWIQ的安全性图形。排除有可检测到的因子VIII抑制剂史，严重肝或肾病，没有免疫能力(CD4+计数 <200/μL)，或计划接受免疫调节药物受试者。 跨越所有临床研究，135例患者被分层，他们中，74例为成年，3例12和17岁间青少年，和58例2和11岁间儿童患者。总共127(94.1%)例受试者被治疗共至少180天。总的来说，患者接受24,005和996,550 IU间(555至8629 IU/kg)从14 至319次输注跨越14至299暴露天，跨越一个33至563天阶段。一个暴露天被定义为任何天其中至少开始一次输注。 跨越15,950 EDs有总共16,134次输注，报道的不良反应包括感觉异常，头痛，注射部位炎症，注射部位疼痛，背痛，眩晕，和口干。在135例研究人群这些不良反应的各个发生一次，和因此各有0.7%率。在四例患者报道非-中和抗-因子VIII抗体(当通过修饰的Bethesda分析测量无抑制性活性)，给予发生率3%。四例受试者中三例用NUWIQ暴露前有预先-存在非-中和抗体。这些三例受试者中两例结合抗体是暂时的。在一例受试者中在筛选时测试阴性，在研究结束时被测到非-中和抗体1次。 免疫原性 所有临床试验受试者(N = 135)用头次输注NUWIQ前得到的血样品，在确定的间隔(在ED 10至15天，在3个月，和每进一步3个月)研究期间和在完成随访时通过修饰的Bethesda分析监视对因子VIII中和抗体(抑制剂)。无受试者发生对因子VIII中和抗体。四例受试者(3%) 发生一种无任何抑制性活性非-中和抗体。 抗体形成的检测高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在分析中观察到抗体阳性的发生率(包括中和抗体)可能手几种因子影响包括分析方法，样品处理，样品采集时间，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，比较对NUWIQ抗体的发生率与对其它产品抗体的发生率可能是误导。 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 风险总结 没有在妊娠妇女用NUWIQ使用的数据以告知药物-关联风险。未曾用NUWIQ进行动物生殖研究。不知道当给予妊娠妇女NUWIQ是否能致胎儿危害或可能影响生殖能力。只有明确需求才能给予妊娠妇女NUWIQ。在每个一般人群，重大出生缺陷和在临床上公认妊娠的估计背景风险分别是2-4%和15-20%。 8.2 哺乳 风险总结 关于在人乳汁中存在NUWIQ，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁生成的影响没有信息。哺乳喂养的发育和健康的益处应与母亲对NUWIQ的临床需求和哺乳喂养婴儿来自NUWIQ或来自母体情况的任何潜在不良影响一起考虑。 8.4 儿童使用 在59例以前被治疗儿童患者(58例2至11岁患者)为常规预防至少接受一剂NUWIQ进行安全性和疗效研究。儿童和成年间在常规预防和出血发作按需要治疗疗效是有可比性[见临床研究(14)]。儿童接受总共5746次输注。在这些输注中，5316次(93%)是为预防，216次(4%)为出血发作的治疗，41次(0.7%)为围手术处理和173次(3%)为药代动力学(PK)和回收评估。在两例(3%)受试者对两个不良事件(轻度背痛，轻度头痛)，被评为可能与NUWIQ处理因果关系。  在29例 2和5岁间儿童和30例6和≤12岁间儿童得到NUWIQ在儿童药代动力学数据。在儿童中比成年中半衰期(T1/2)和增量体内回收(IVR)较低和在2至5岁年龄组儿童与成年比较全身药物清除率实质上较高[见临床药理学(12.3)]。在年龄2至5岁儿童患者为预防性治疗时应考虑较高剂量和/或一个更频给药时间表。 8.5 老年人使用 NUWIQ的临床研究没有包括足够数量年龄65和以上受试者不能提供结论性证据他们的反应是否不同于较年轻受试者。 11 一般描述 NUWIQ，抗血友病因子(重组)，是一种无菌，无防腐剂，为静脉注射重建冻干粉。产品以一次性使用小瓶含标称因子VIII效力250，500，1000或2000 IU被供应。当用2.5 mL溶液(无菌注射用水)重建时，相应的标称浓度为100，200，400或800 IU/mL。重建产品含以下辅料每mL：18 mg氯化钠，5.4 mg蔗糖，5.4 mg L-盐酸精氨酸，0.3 mg氯化钙二水，1.2 mg泊洛沙姆188，和1.2 mg柠檬酸钠二水合物。对所有效力辅料的各个浓度相同。NUWIQ不含防腐剂。每小瓶NUWIQ以IU表示实际因子VIII的效力，用一阶段凝固分析，用对世界卫生组织(WHO)因子VIII浓缩物国际标准标定的参比物质测定。一个IU，如被WHO标准对人因子VIII浓缩物定义是约等于在1 mL新鲜合并，正常，人血浆中因子VIII活性水平。NUWIQ的均数比活性为8124 IU/mg总蛋白。 NUWIQ中的活性成分是B-结构域缺失重组凝血因子VIII(BDD-rFVIII)，BDD-rFVIII是一种重组糖蛋白(一个异源二聚体)有一个进食分子量170 kDa，因子VIII结构域A1-A2(所谓重链~90 kDa)和A3-C1-C2(所谓轻链~80 kDa)组成，而B-结构域，曾被检测存在全长血浆衍生因子VIII中。纯化的蛋白由1440氨基酸组成。氨基酸序列与与B-结构域缺失的人血浆因子VIII的形式(90 + 80 kDa)有可比性。 BDD-rFVIII是通过重组DNA技术在遗传修饰的人胚胎肾(HEK) 293F细胞生产，制造过程时或最终产品没有加入动物或人来源材料。因为NUWI，3-Gal抗原决定位[1] 可能存在动物细胞生产的产品中。此外，BDD-rFVIII在Tyr1680是完全被硫酸化[1]。活性物质被浓缩和通过一系列色偏步骤被纯化，其中还包括两个专门致力于百度清除步骤：溶剂/去垢剂(S/D)处理为病毒灭活和20 nm纳米过滤以除去病毒。 12 临床药理学 12.1 作用机制 为有效止血NUWIQ短暂地替代丢失的需要的凝血因子VIII。 12.2 药效动力学 血友病A是一种出血疾病其特征是缺乏功能性凝血因子VIII，导致用活化部分凝血酶时间(aPTT) 分析测量时延长血浆凝固时间。用NUWIQ治疗在有效给药期间 aPTT正常化。 12.3 药代动力学 在一项开放，多中心临床试验22例(20例成年和2例青少年)有严重血友病A以前被治疗患者(PTPs)中评价NUWIQ的药代动力学(PK)。PK参数(表4)是根据一项单次静脉输注50 IU/kg 剂量后通过一阶段凝固分析测定血浆因子VIII活性。 重复给药的6个月得到的PK图形与首次剂量后得到的PK图形有可比性。 儿童药代动力学 在表5中展示对年龄组2至5岁和6至12岁儿童患者的PK。它们是根据单次静脉输注50 IU/kg 剂量后通过一阶段凝固分析测量血浆因子VIII活性。在2至5岁儿童与成年比较和青少年，IVR和T1/2是较低和全身药物清除率(根据每kg体重)是实质上较高。 预防性治疗的 3和6个月后IVR分析产生与首次剂量后IVR产生可比性结果。 如同在成年人群，利用生色底物法和一阶段凝固分析法得到相似PK值。在表5是用一阶段凝固分析得到的值。 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 未曾在动物中进行长期研究评价Nuwiq的致癌性潜能或研究确定Nuwiq对遗传毒性或生育力的影响。 14 临床研究 在三项多中心，开放，前瞻性临床试验在有严重血友病A以前被治疗患者(PTPs)中评价NUWIQ的疗效。为常规预防，在两项多中心研究评价NUWIQ的疗效，一项在成年患者(n = 32)和一项在儿童患者(n = 59)。在一项多中心研究在 青少年(n = 2)和成年(n = 20)只是按需要治疗和还有在经历突破性出血发作经历在两项预防研究患者评价对出血发作的治疗疗效。跨越所有研究，围手术期处理期间受试者进行外科手术被评价止血疗效。 按需要治疗和出血发作的控制 在69例受试者(35例成年，2例青少年，和32例儿童)被NUWIQ治疗总共1124次出血发作。由患者利用顺序量表极佳(单次输注后约8小时内突然疼痛缓解和/或出血客观体征明确改善)，良好(疼痛明确缓解和/或一次输注后约8–12小时内出血体征改善为完全解决需要至2次输注)，中度(首次输注后约 12小时内可能或轻微有益作用对完全解决需要两次以上输注)，或无(12小时内无改善，或症状的恶化，对完全解决需要2次以上输注)评估对每次治疗反应。来自研究其中患者只接受按需要治疗治疗出血发作的多数(n = 986)。642例(65%)自发发生出血发作，341例(35%)是创伤性，和3例(0.3%)出血发作是由于其它原因。用于治疗一次出血发作每次注射均数剂量为32 IU/kg。对NUWIQ治疗反应止血疗效94%被计为极佳或良好和在6%出血中计为中度。 在突破性出血发作的病例中，每次注射用于治疗一次出血发作均数剂量为33.3 IU/kg 在成年(n=15有30次出血发作)和在儿童患者为45 IU/kg(n=32有108次出血发作)。治疗一次出血发作注射的中位数为1次。在成年中出血的100%止血疗效为极佳或良好和在儿童患者出血的82%止血疗效为极佳或良好。 围手术期出血的处理 跨越所有研究，总共在19例患者33例手术中评估NUWIQ作为手术预防的疗效；在7例患者20次手术被分类为次要和在12例患者13次手术被分类为重大。NUWIQ手术前给药范围从35 IU/kg至50 IU/kg每输注。对次要手术给予输注总数范围从1至5次和对重大手术4至35次；一个手术手术期间需要一次NUWIQ注射。 由一位外科医生和一位血液学家评估对每例手术预防的疗效，考虑手术内和手术后两方面评估。在手术结束时外科医生对止血疗效计效和手术后由外科医生和血液学家利用顺序尺度如下计效： 极佳：手术内：术内血液丢失低于或等于有正常止血患者进行手术类型平均期望失血量；. 手术后：无手术后出血或不是由于手术并发症的渗血。对手术类型的所有手术后出血(由于手术并发症)如期望被用NUWIQ控制。 良好：手术内：手术内失血是较高于对有正常止血患者进行这个类型手术平均期望失血量但较低或等于这类型手术的最大期望失血；手术后：无手术后出血或不是由于手术并发症的渗血。由于手术并发症，不是对这类型手术原始期望手术后出血控制需要用NUWIQ增加给药或另外输注。 中度：手术内：手术内失血是较高于对这个类型手术有正常止血患者最大期望失血，但止血被控制。手术后：有些不是由于手术并发症的手术后出血和渗血；控制手术后出血需要的增加不是对这个类型手术原先期望用NUWIQ给药或另外输注。 无：手术内：止血不能被控制需要凝血因子替代方案变化。叔叔好：广泛不能控制的手术后出血和渗血。手术后出血的控制需要使用一个另外的FVIII浓缩物。 对重大手术的疗效在9例(69%)被评为极佳和3例(23%)为良好。在1例(8%)疗效被评为中度。所有手术的疗效被评为极佳。 常规预防 在32例成年受试者(29白种人，3亚裔)在研究评价NUWIQ对常规预防的疗效和安全性，产品被每隔天给予用剂量30-40 IU/kg共至少6个月。在一项研究评价安全性，免疫原性和止血疗效在59例儿童 受试者年龄2值12岁(所有白种人，29 例为2至5岁。和30例6和12岁间)，受试者预防地接受NUWIQ每隔天或每周3次共至少6 个月。表6中总结临床结局。 15 参考资料 1. Kannicht C，Ramstrőm M，Kohla G，Tiemeyer M，Casademunt E，Walter O，Sandberg H. Characterisation of the post-translational modifications of a novel，human cell line-derived recombinant human factor VIII. Thromb Res. 2013;131:78-88 16 如何供应/贮存和处置 如何供应 ● NUWIQ is supplied在包装一次性使用小瓶含标称250，500，1000,或2000国际单位(IU)因子VIII 效力，一个预装注射器有2.5 mL 溶剂(注射用水，一个小瓶适配器，一个蝴蝶针和两个乙醇棉签组成供应。在每个纸盒和小瓶说明NUWIQ实际量 IU。 ● 在NUWIQ的包装制造所用组分没有天然橡胶胶乳。             容器 NDC      纸盒NDC NUWIQ 250 IU  68982-140-01   68982-139-01 NUWIQ 500 IU  68982-142-01   68982-141-01 NUWIQ 1000 IU 68982-144-01    68982-143-01 NUWIQ 2000 IU 68982-146-01    68982-145-01 贮存和处置 ● 贮存NUWIQ在原始包装以避光保护NUWIQ小瓶。 ● 贮存NUWIQ在粉形式在2 – 8°C(35 – 46°F)直至24个月。不要冻结。 ● 在保质期，产品可保持在室温[直至25°C(77°F)]工单一阶段不超过3个月。在室温贮存后，不要回放产品至冰箱。 ● 失效期后不要使用。 ● 保持重建溶液在室温。重建后不要在冰箱保存。立即使用重建溶液或重建后3小时内使用。 遗弃任何留下溶液。 17 患者咨询资料 ●忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料和使用指导) ●因为用NUWIQ可能超敏性反应，告知患者超敏性反应的早期征象，包括荨麻疹，普遍性荨麻疹，胸闷，喘鸣，低血压，和过敏反应。忠告患者如出现任何这些症状停止注射和联系他们的医生，和寻求及时紧急治疗。 ●忠告患者联系他们的医生或治疗中心为进一步治疗和/或评估如他们经历对因子VIII替代治疗缺乏临床反应，因为这个可能是一种抑制剂的表现。 ●忠告患者在旅行前与他们的卫生保健提供者商讨。当旅行时，患者应被忠告根据他们当前治疗方案携带适当NUWIQ供应。