Alprolix，凝血因子IX(重组)，Fc融合蛋白(Coagulation Factor IX(Recombinant)，Fc Fusion Protein)药品使用说明书 近日，美国FDA批准Alprolix（重组凝血因子IX Fc融合蛋白）用于患有B型血友病的成人及儿童患者。在预防或减少出血频次方面，Alprolix是首款旨在减少注射频次的B型血友病治疗药物。 Alprolix被批准用于帮助控制和预防出血，管理手术期间的出血及预防或减少出血发作频次（预防治疗）。Alprolix由与蛋白质片段Fc（在抗体中被发现）相连的凝血因子IX组成。这使得这款产品作用时间更长。 “这款产品的批准为B型血友病患者的出血治疗与预防提供了另一种治疗选择。”FDA生物制品评价与研究中心主任Karen Midthun医学博士说。 B型血友病是一种伴性遗传性凝血障碍，发病患者主要为男性，它由凝血因子IX基因缺陷引起。B型血友病在美国大约影响3300人。患有B型血友病的人会经历严重出血的反复发作。 Alprolix的安全性及有效性在一项多中心临床试验中获得评价，该试验对比了两种预防治疗方案。总共有123名年龄12至71岁的严重B型血友病受试者参与，随访时间长达一年半。研究证实了Alprolix在出血发作预防和治疗及接受外科手术患者围手术期管理的有效性。临床试验中未发现有安全性问题。 Alprolix的该适应症获得了FDA孤儿药资格，Alprolix由百健艾迪生产。 批准日期: 2014年3月28日；公司：Biogen Idec 孤儿药物指定。 请参阅ALPROLIX™完整处方资料 ALPROLIX™[凝血因子IX(重组)，Fc融合蛋白[[Coagulation Factor IX(Recombinant)，Fc Fusion Protein]，为静脉注射溶液冻干粉。 美国初次批准：[2014] 适应证和用途 ALPROLIX™，凝血因子IX (重组)，Fc融合蛋白，是一种重组DNA来源，凝血因子IX[[rFIXFc]] 浓缩物适用于治疗和预防以下乙型血友病成年和儿童： ⑴ 控制和预防出血发作， ⑵ 围手术处理， ⑶ 常规预防为预防或减少出血发作的频数。 对有乙型血友病免疫耐受性诱导的患者中不适用ALPROLIX™。(1) 剂量和给药方法 只为重建后静脉使用。 控制和预防出血发作和围手术处理： ⑴ 每小瓶ALPROLIX™含标记量凝血因子IX效力国际单位(IU)。 (2.1) ⑵ 每公斤体重一个单位ALPROLIX增加循环因子IX水平1% [IU/dL]。(2.1) 给予ALPROLIX™的维持剂量或频度取决于出血发作的类型和治疗卫生保健提供者的建议。(2.1) 常规预防: 50 IU/kg每周1次或100 IU/kg每10天1次。根据个体反应调整。(2.1) 剂型和规格 可得到含名义上500，1000，2000，或3000 IU单次使用小瓶的ALPROLIX™冻干粉。 (3) 禁忌证 对产品或其赋形剂超敏性反应，包括过敏反应的个体不要使用。(4) 警告和注意事项 ⑴ 可能发生超敏性反应，包括过敏反应。症状发生时，终止ALPROLIX™给予适当治疗。 (5.1) ⑵ 可能发生对ALPROLIX™中和抗体(抑制剂)。如血浆因子IX水平不能如同预期增加或如果出血不能用适当剂量控制进行分析测量因子IX抑制剂浓度。(5.2，5.4) ⑶ 使用因子IX产品与发生血栓栓塞并发症有关联。(5.3) 不良反应 来自临床试验常见不良反应(发生率 ≥1%)是头痛和口感觉异常。(6) 报告怀疑不良反应，联系Biogen Idec公司电话1-800-456-2255或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch 特殊人群中使用 ⑴ 妊娠：无人或动物数据。只有明确需要才使用。(8.1) ⑵ 儿童: 在小于12岁儿童患者中，恢复可能较低和体重调整清除率可能较高。可能需要调整剂量。(8.4) 完整处方资料 1 适应证和用途 ALPROLIX™，凝血因子IX(重组)，Fc融合蛋白，是一个重组DNA衍生凝血因子IX浓缩物适用为以下有乙型血友病(先天性因子IX 缺乏)成年和儿童： ● 控制和预防出血发作， ● 围手术处理， ● 常规预防或减低出血发作频数。 对有诱导免疫耐受性乙型血友病患者不适用ALPROLIX™[见警告和注意事项(5.3)]。 2 剂量和给药方法 只为重建后静脉使用。 2.1 给药指导原则 ● 在对乙型血友病治疗有经验合格的卫生保健专业人员的监督下开始用ALPROLIX™治疗。 ● 治疗的剂量和时间依赖于因子IX缺乏的严重程度，出血的位置和程度，和患者的情况。 ●患者的药代动力学可能变异(如，半衰期，体内回收)和临床反应。ALPROLIX™的剂量和频数根据个体临床反应。每小瓶标签注明ALPROLIX™因子IX效力国际单位(IU)。利用一个基于体外，活化部分凝血活酶时间(aPTT)，一阶段凝固试验对因子IX浓缩物国际世界卫生组织(WHO)标准品校正赋予ALPROLIX™效力。 ● 在临床实验室中因子IX活性测定可能受aPTT试剂或所用参比标准类型影响。[见警告和注意事项(5.4)] 每公斤体重一个IU的ALPROLIX™循环因子IX水平增加1%[IU/dL]。利用以下公式估算需要的剂量或预期的体内因子IX水平琒增加以IU/dL表示(或正常%)： IU/dL (或正常%) = [总剂量(IU)/体重(kg)] × 回收(IU/dL/IU/kg) 或 剂量(IU) = 体重(kg) × 想要因子IX 升高(IU/dL 或，正常%) ×回收的倒数(IU/kg/IU/dL) ●小于12岁儿童患者可能需要调整剂量[见特殊人群中使用(8.4)]。对12岁或以上患者，通常不需要调整剂量。 出血发作的控制和预防 表1提供ALPROLIX™为控制和预防出血发作给药。 围手术处理 表2提供为围手术处理ALPROLIX™给药。 常规预防 ● 推荐开始方案是或50 IU/kg每周1次，或100 IU/kg每10天1次。 ● 根据个体反应调整剂量。 2.2 重建配制 1. 重建过程用无菌术(清洁和无菌)和在一平坦工作表面进行。 2. 用前让LPROLIX™小瓶和预充填稀释液注射器达到室温。 3. 从小瓶取下塑料盖和用酒精拭子擦小瓶橡皮塞子。让橡皮塞干燥。 4. 从小瓶适配器包装剥盖子完全取下后盖图4。不要从包装取出适配器或触适配器包装内部。 5.小瓶保持在平坦表面，用一只手握住小瓶适配器包装，和用另一只手，放小瓶适配器小瓶上方。放适配器长钉直接在橡皮塞中心上方和直向下直至长钉穿过小瓶塞子中央和完整插入图5。 6. 从小瓶适配器取下包装盖和遗弃盖子图6。 7. 握住注射器活塞杆上圆盘处。将活塞杆尖放入注射器的末端。顺时针旋转直至它牢固连接。只使用ALPROLIX™包装提供的稀释液注射器图7。 8. 用一只手通过直接在盖下的脊部握住稀释液注射器，盖指向上。如盖已被移动或没有牢固附着不要使用。 9. 用另一只手，握住盖和弯曲90°角直至扣脱开。盖脱开后，将见到注射器玻璃尖。不要接触注射器玻璃尖或盖的内侧。 10.小瓶坐在平坦表面，将注射器尖插入适配器开口。顺时针旋转注射器直至它牢固地附着至适配器。 11. 缓慢地压下柱塞杆注射所有稀释液入小瓶。在这个过程后略微升起柱塞杆。这是正常的。 12.注射器仍连接至适配器，轻轻旋转小瓶直至产品完全溶解。最终溶液应清澈至略微乳白和无色。不要摇晃。如重建ALPROLIX™含可见颗粒或云雾状不要使用。 13. 确认柱塞杆被完全压下。倒置小瓶。缓慢地拉柱塞杆将溶液吸入注射器。小心不要将柱塞杆完全拉出注射器。 14. 轻轻从小瓶适配器拧开注射器和遗弃小瓶和附着适配器。不要触注射器尖或盖内部。 15. 尽可能立即使用重建的ALPROLIX™，但不晚于重建后3小时。保护避日光直照。重建后不要冷藏。 按以下合并步骤组合两或更多小瓶ALPROLIX™。 1. 让小瓶适配器附着至小瓶，因需要为附着一个大三通接头[luer]锁注射器。不要取下注射器稀释液或大三通接头锁注射器直至准备好附着大三通接头锁注射器至下一个小瓶(与小瓶适配器附着)。 2. 通过逆时针旋转从小瓶适配器取下稀释液注射器直至完全分离。 3. 通过顺时针旋转附着一个分开的，大三通接头锁注射器直至牢固地在位。 4. 缓慢地拉柱塞杆将溶液吸入注射器。 5. 用需要得到的剂量的每个小瓶重复这个合并步骤。一旦已有需要的合并剂量，利用大三通接头锁注射器进行给药。 2.3 给药 只为静脉注射。 ● 给药前肉眼观察重建的ALPROLIX™肉眼有无颗粒物质和变色。如观察到颗粒物质或变色不要使用。 ● 不要在有其他药物的相同管或容器给予重建的ALPROLIX™。 给予步骤： 1. 通过顺时针旋转附着注射器至输注组件的连接端管道直至其牢固在位。 2. 压下柱塞杆直至所有空气从注射器排出和ALPROLIX™已达到输注组件管道。不要通过针头推出ALPROLIX™。 3. 从输注组件管道取下保护针头覆盖物。 4. 进行静脉推注输注。给药速率应决定于患者的舒适水平，和不快于每分钟10 ml。 输注ALPROLIX™后，取下和适当地遗弃输注组件。 3 剂型和规格 可得到在单次使用小瓶冻干粉ALPROLIX™含标称值500，1000，2000，或3000国际单位(IU)每小瓶。每个ALPROLIX™小瓶标明实际真实因子IX效力。 4 禁忌证 已知对产品或其赋形剂超敏反应，包括过敏反应史个体禁忌ALPROLIX™[见一般描述(11)]。 5 警告和注意事项 5.1 超敏性反应 用因子IX替代产品曾报道过敏型超敏性反应，包括过敏反应，而用ALPROLIX™是可能。过敏反应的早期体征，可能进展至过敏反应，可能包括血管水肿，胸闷，低血压，皮疹，恶心，呕吐，感觉异常，坐立不安，喘息和呼吸困难。如超敏性症状发生终止ALPROLIX™，和开始适当治疗。 5.2 中和抗体(抑制剂) 乙型血友病治疗在因子替代治疗期间曾报道对因子IX中和抗体(抑制剂)的形成。通过适当临床观察和实验室测试定期监视所有患者对抑制剂的发生[见警告和注意事项(5.4)]。 曾报道因子IX抑制剂和过敏反应间存在关联[1]。评价经历过敏反应患者存在抑制剂。密切观察患者急性超敏性反应体征和症状，尤其是暴露至产品早期期间。 有因子IX抑制剂个体可能处在随后用ALPROLIX™过敏反应风险增加。 5.3 血栓栓塞并发症 因子IX产品的使用与血栓栓塞并发症发生有关联，尤其通过中心静脉导管接受连续输注个体. ALPROLIX™应历时几分钟推输注给药[见剂量和给药方法(2.3)]。未曾研究通过连续输注ALPROLIX™给予的安全性。 5.4 监视实验室检验 ● 为确证已实现和维持适当因子IX水平，通过进行一阶段凝固试验监视血浆因子IX活性[见剂量和给药方法(2.1)]。因子IX结果可能受所用aPTT试剂类型影响。用一种一阶段凝固试验测量利用基于高岭土[kaolin]-aPTT试剂将可能导致一个低估活性水平结果。 ● 监视因子IX 抑制剂的发生如果没有达到预期的血浆因子IX活性水平，或如用推荐剂量的ALPROLIX™没有控制出血。进行一个Bethesda试验确定是否存在因子IX抑制剂。 6 不良反应 在临床试验中报道的常见不良反应(发生率 ≥1%)是头痛和口腔感觉异常。 6.1 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 在用ALPROLIX™多中心，前瞻性，开放临床试验，123例既往治疗过患者(PTPs，暴露于一种含因子IX产品共≥100暴露天)被评价，有115例被治疗受试者共至少26周和56例被治疗受试者共至少52周。 表3总结在用常规预防或发作(按需要)治疗被治疗受试者报道10/119例(8.4%)不良反应(ARs)。 没有受试者由于一种不良反应撤出研究。在研究中，未检测到抑制剂和未报道过敏反应事件。 在一例受试者报道梗塞性肾病有血尿在泌尿收集系统发生一个血块阻塞。事件用水化治疗解决和受试者继续用ALPROLIX™预防性治疗。 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别C 未曾用ALPROLIX™进行动物生殖研究。也不知道当给予妊娠妇女，ALPROLIX™是否引起胎儿危害或可能影响生殖能力。只有明确需要才应给予一位妊娠妇女ALPROLIX™。 8.2 生产和分娩 不能得到因子IX替代治疗对生产和分娩的影响的资料。只有潜在获益胜过潜在风险才使用。 8.3 哺乳母亲 不知道ALPROLIX™是否排泄入人乳汁。因为许多药物排泄在人乳汁中，如ALPROLIX™被给予哺乳妇女应谨慎对待。 8.4 儿童使用 在以前治疗过12岁和以上儿童患者中曾评价ALPROLIX™的安全性，疗效，和药代动力学。对青少年无需剂量调整。 在12岁以下儿童可能有较高的因子IX体重校正的清除率，较短半衰期，和较低回收。在这些患者中可能需要每公斤体重较高剂量或更频繁给药[见临床药理学(12.3)]。 The use of在儿童小于12岁ALPROLIX™的使用被ALPROLIX™在受试者12岁和以上的临床研究支持和来自儿童受试者包括8受试者2至5岁和15例受试者6至11岁被暴露共中位21.3周(1.1至45.7周)研究的中期药代动力学和安全性数据。在小于12 岁受试者中安全性图形是可接受的。从< 2岁受试者的药代动力学数据可外推疗效数据。[见临床药理学(12.3)] 8.5 老年人使用 ALPROLIX™的临床研究没有包括年龄65和以上受试者充分数量不能确定他们的反应是否不同与较年轻受试者。 11 一般描述 凝血因子IX(重组)，Fc融合蛋白[rFIXFc]，在ALPROLIX™中的活性组分，是一个完整重组凝血因子IX蛋白由人凝血因子IX序列共价地连接至人免疫球蛋白G1(IgG1)的Fc结构域。rFIXFc的因子IX部分有一级氨基酸序列与血浆来源因子IX的苏氨酸Thr148等位型和结构及功能性质与内源性因子IX相似。rFIXFc的Fc结构域含IgG1的铰链CH2，和CH3区。rFIXFc含867氨基酸与分子量约98 k道尔顿。 注以下是人因子IX的氨基酸序列。 MQRVNMIMAE SPGLITICLL GYLLSAECTV FLDHENANKI LNRPKRYNSG KLEEFVQGNL ERECMEEKCS FEEAREVFEN TERTTEFWKQ YVDGDQCESN PCLNGGSCKD DINSYECWCP FGFEGKNCEL DVTCNIKNGR CEQFCKNSAD NKVVCSCTEG YRLAENQKSC EPAVPFPCGR VSVSQTSKLT RAETVFPDVD YVNSTEAETI LDNITQSTQS FNDFTRVVGG EDAKPGQFPW QVVLNGKVDA FCGGSIVNEK WIVTAAHCVE TGVKITVVAG EHNIEETEHT EQKRNVIRII PHHNYNAAIN KYNHDIALLE LDEPLVLNSY VTPICIADKE YTNIFLKFGS GYVSGWGRVF HKGRSALVLQ YLRVPLVDRA TCLRSTKFTI YNNMFCAGFH EGGRDSCQGD SGGPHVTEVE GTSFLTGIIS WGEECAMKGK YGIYTKVSRY VNWIKEKTKL T ALPROLIX™不来源于人血和不含防腐剂。重组因子IX Fc融合蛋白是在人胚胎肾(HEK)细胞株内表达，细胞产生rFIXFc至确定的不含动物或人来源蛋白细胞培养介质。rFIXFc的纯化过程不包括使用单抗试剂。为增强病毒安全性，纯化过程掺入经确证病毒清除的纳米过滤步骤和柱层析步骤。被活化的因子IX Fc融合蛋白(FIXaFc)被限定为≤0.035 FIXaFc/FIXFc克分子百分率。 ALPROLIX™是一个无菌，无热原，无防腐剂，白色至灰白色，冻干饼为与提供稀释液重建为静脉注射溶液。重建后，溶液外观清澈至乳白和含赋形剂：蔗糖，甘露醇，氯化钠，L-组氨酸和聚山梨醇20。可得到单次使用小瓶ALPROLIX™含标示量因子IX活性，以国际单位表示。每小瓶含标称值500 IU，1000 IU，2000 IU或3000 IU。 12 临床药理学 12.1 作用机制 ALPROLIX™是一个完整重组，融合蛋白暂时取代有效有效止血丢失的凝血因子IX。 ALPROLIX™含人IgG1的Fc区，Fc结合至新生儿Fc受体(FcRn)。FcRn是天然存在通过将免疫球蛋白延迟循环返回循环的通路的一个部分并延长免疫球蛋白的半衰期。 12.2 药效动力学 乙型血友病是一种出血疾病特征是功能性凝血因子IX(FIX)的缺乏，导致，一种已建立为体外测试因子IX生物学活性的活化部分凝血活酶时间(aPTT)试验凝固时间延长。用ALPROLIX™治疗在跨越有效给药期间aPTT时间缩短。 12.3 药代动力学 在22例受试者历时10分钟静脉输注单剂量IU/kg后评价ALPROLIX™(rFIXFc)的药代动力学(PK)。根据一阶段凝固试验的血浆FIX活性计算血浆PK参数(表4)。为PK分析在给药前和给药后至240小时(10天)的11个时间点采集血样品。PK数据证实ALPROLIX™有延长循环半衰期。 重复给药显示跨越26周期间ALPROLIX™ PK图形稳定有可比性的PK参数。 在一个27例受试者亚组中评价100 IU/kg剂量ALPROLIX™后PK参数。对此亚组，均数药物清除率(CL)为2.65 (21.7%) mL/kg/h，最大活性浓度(Cmax)为99.89 IU/dL(20.1%)和至1% FIX活性为15.8天(21.3%). 儿童和青少年药代动力学 在既往治疗过患者开放，多中心研究中对青少年(12至17岁)和儿童(2至11岁)测定ALPROLIX™(rFIXFc)的药代动力学(PK)参数[见特殊人群中使用(8.4)]。 在11例可评价的青少年接受历时10分钟静脉输注单剂量ALPROLIX™后评价药代动力学参数。给药前和给药后直至336小时(14天)的多个时间点采集PK样品。在另一项研究中，在18例可评价的儿童(2至11岁)在历时10分钟静脉输注接受单剂量ALPROLIX™后评价PK参数。给药前和给药后直至168小时(7天)的多个时间点采集PK样品。根据血浆FIX活性时间图形估算ALPROLIX™的PK参数。 表5展示来自29例受试者2至17岁的儿童数据计算的PK参数。与成年比较，在12岁以下儿童中增量回收似乎较低和体重校正清除率似乎较高。这可能导致在12岁以下儿童中需要对公斤体重调整剂量。[见特殊人群中使用(8.4)] 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 尚未在动物中进行长期研究评价ALPROLIX™的致癌性潜能，或研究确定ALPROLIX™对遗传毒性或生育力的影响。已完成一项ALPROLIX™致癌性潜能评估和已确定来自使用产品无致癌性风险。 14 临床研究 在一项多中心，前瞻性，开放临床试验比较两项预防治疗方案(每周固定和个体化间隔)对发作(对-需要)治疗中评价ALPROLIX™的安全性和疗效; 确定在治疗出血发作中的止血疗效；和确定在进行围手术期间处理进行重大手术的止血疗效。总共123例有严重乙型血友病以前治疗过患者(PTPs)(内源性FIX活性≤ 2%)，年龄12-71岁被随访至77周。 在固定每周间隔臂63例受试者接受ALPROLIX™为常规预防在初始剂量50 IU/kg开始。当临床指示预防出血时，调整剂量高于基线或较高维持FIX低谷水平1%和3%间。50例受试者需要至少一次剂量调整和调整剂量中位次数为1次。对研究总体中位剂量为45.2 IU/kg (四分位范围：38.1，53.7 IU/kg)。在58受试者在研究共至少9个月中位每周剂量最后6个月期间在研究为40.7 IU/kg (四分位范围：32.3，54.1 IU/kg)。 在个体化间隔臂的29例受试者接受ALPROLIX™为常规预防每10天剂量100 IU/kg，当临床上指示时，预防出血间隔调整的维持在基线以上或更高的FIX低谷水平1%和3%间。在研究总体中位间隔为12.5天(四分位范围：10.4，13.4天)。在研究共至少9个月的26例受试者最后6个月期间的中位间隔为3.8天(四分位范围：10.5，14.0天)。 在发作(按需要)治疗臂中27例受试者为出血发作需要接受ALPROLIX™治疗。 12例受试者在14个重大手术为围手术处理接受ALPROLIX™。重大手术被定义为有或无全身麻醉其中一个重大体腔被穿入和被暴露的任何手术，或手术产生对身体或生理功能大幅度损伤。在其他臂中四例受试者不能参加这个臂。 出血发作的控制和预防 在固定每周间隔预防，个体化间隔预防，和发作(按需要)治疗臂的114例受试者总共观察到636次出血事件。为治疗一次出血发作的中位总剂量为46.99 IU/kg(四分位范围：33.33，62.50 IU/kg)。由受试者在治疗后8-12小时评估反应记录。表6中总结了控制出血发作的疗效。 常规预防 利用一个负二项式模型[negative binomial model]，观察对在固定每周间隔臂受试者年出血率(ABR)减低83%(76-89%)和对个体化间隔臂受试者中减低87%(80-92%)与发作(按需要)治疗臂比较。 对研究中位治疗时间为51.4周(范围<1-77)。表7中总结在对疗效可评价受试者ABRs值的比较。 围手术处理 在12例受试者中进行14次重大手术，包括5例膝置换，腹部手术和1例复杂牙科手术。围手术用ALPROLIX™置换因子IX只用静脉推注。未评价连续输注的安全性。在术后24小时研究者用优，好，中度和无四点评分评估止血。在100%的重大手术，止血反应被评分为优(n=13)或好(n=1)。在13例受试者有另外15次次要手术。任何受试者中没有血栓并发症证据。 15 文献 1. Chitlur M，Warrier I，Rajpurkar M，et al. 抑制剂 in factor IX deficiency a report of the ISTH-SSC international FIX inhibitor registry (1997-2006). Haemophilia. 2009;15(5):1027-31. 16 如何供应/贮存和处置 如何供应 ALPROLIX™如下作为药盒提供： ● 1个单次使用rFIXFc小瓶， ● 1个预装注射器含5 mL稀释液和与注射器柱塞止动件和简短帽密封，和 ● 1个无菌小瓶适配器(为重建溶液的装置)。 可得到500，1000，2000，或3000 IU标称剂量强度ALPROLIX™小瓶。真实的因子IX效力，在每个rFIXFc小瓶和药盒纸盒标签上列示以IU表示。 贮存和处理 ● 为避光保护贮存ALPROLIX™在原始包装内。 ● 贮存ALPROLIX™在2°C至8°C(36°F至46°F)。ALPROLIX™也可贮存在室温，不超过30°C (86°F)一个单次6个月期间。在纸箱上记录产品从冰箱取出的日期。使用产品前这个6个月期间结束或遗弃它。在加热至室温后，不要将产品重新放回冰箱。 ● 不要冻结。冻结将损坏与充填稀释液注射器。 ●不要使用在纸箱小瓶或注射器印有失效日期后的产品或稀释液。 ● 重建的产品可贮存在室温，不超过30°C(86°F)不长于3小时。保护免受直接日光。在重建后3小时后遗弃未使用产品。