美国FDA批准Raplixa在手术时帮助控制出血
近日，美国FDA批准Raplixa(纤维蛋白胶[人类])，这是FDA批准的首款通过喷雾干燥生产的纤维蛋白胶。它可用来帮助控制手术期间的出血。
Raplixa是一种获批用于成年人的生物制品，在标准手术技术如缝合、绷带或烙术无效或无法使用时用来帮助控制小血管的出血。在应用到出血部位时，Raplixa溶解到血液中，纤维蛋白原与凝血酶蛋白之间就开始出现反应。由此形成血凝块，帮助止血。
Raplixa含有纤维蛋白原和凝血酶，这是在人血浆（血液的液体部分）中发现的两种蛋白。这两种蛋白成分通过一种生产工艺被分别纯化，生产工艺包括病毒失活及移除步骤，可帮助降低血源性传播病毒的风险。该纤维蛋白胶的成分然后进行喷雾干燥、混合并被包装在一个药瓶中。Raplixa可直接通过最初的药瓶使用，或通过一种输送器械喷到出血部位使用。这款产品获批与吸收性明胶海绵协同使用。
“这次批准为外科医生提供了一种额外的选择，在需要时用以帮助控制手术期间的出血，”FDA生物制剂评价与研究中心主任、医学博士Midthun称。“用来生产Raplixa的喷雾干燥工艺可生产出干燥的粉末，并合并到一个药瓶中。这使得在使用前不需要将纤维蛋白原与凝血酶进行混合，可以使这款产品在室温下储存。”
为了支持批准，FDA审查了一项由719名受试者参与的临床研究数据，该研究的周期超过11个月，受试者均经历了不同类型的手术。这项研究通过对比使用该纤维蛋白胶与仅使用吸收性明胶海绵在止血时间上的减少而证实Raplixa的有效性。最常报道的副作用有手术疼痛、恶心、便秘、发烧及血压下降。
Raplixa由位于新泽西州帕西波尼市的ProFibrix BV生产，这是The Medicines Company的一家全资子公司
批准日期：2015年4月30日；公司：ProFibrix BV
RAPLIXA (纤维蛋白密封胶[人] Fibrin Sealant (Human)) 粉使用说明
美国初次批准：2015
适应证和用途
Raplixa是一种纤维蛋白密封胶适用为在成年进行手术轻至中度出血当出血用标准手术技术控制出血(如缝合，结扎，和烧灼)无效或不切实际时一种辅助止血。
Raplixa与一种可吸收的明胶海绵(USP)结合使用和直接地应用或使用Raplixa喷雾装置。 (1)
剂量和给药方法
只为局部使用。 
不要重建。打开后一小时内使用。
Raplixa的需要剂量依赖于出血面积的大小。每次手术的最大总剂量是3克。 (2)
只应用于出血组织的表面，直接地从小瓶给予Raplixa或使用Raplixa喷雾输送装置。在相同患者中可以在多个出血部位使用Raplixa，用Raplixa喷雾装置使用不超过2小瓶Raplixa。给予一个第3小瓶，打开一个新装置。(2)
剂型和规格
可得到Raplixa为干，准备使用粉正常地含79 mg人纤维蛋白原和699国际单位人凝血酶粉每克。Raplixa在单次使用玻璃小瓶中供应以三种规格：0.5 gram，1 gram，和2 grams每小瓶。 (3)
禁忌证
不要使用：
⑴ 血管内。
⑵ 为严重或快速出血动脉的治疗。
⑶ 在已知有过敏反应或对人血制品全身反应的患者。(4)
警告和注意事项
⑴血管内应用Raplixa可能导致血栓栓塞事件。(5.1)
⑵使用空气或气体加压喷雾器施用纤维蛋白密封胶可能发生空气或气体栓塞。
⑶按照制造商指导操作装置。(5.2)
⑷Raplixa可能携带传播传染性病原体的风险，如病毒，和理论上， Creutzfeldt-Jakob病(CJD) 病原体，尽管制造步骤被设计减低病毒传播的风险。(5.3)
⑸可能发生超敏性反应类。如发生过敏反应类超敏性症状，立即终止给予。(5.4)
不良反应
最长报道的不良反应(>5%受试者)是手术疼痛，恶心，便秘，发热，和低血压。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Medicines公司支持中心电话：1-888-977-6326或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
特殊人群中使用
妊娠：无人或动物数据。只有明确需求使用。(8.1)
完整处方资料
1 适应证和用途
Raplixa是一种纤维蛋白密封胶适用为成年进行手术轻至中度出血，当用标准手术技术(如缝合，结扎，和烧灼)控制出血无效或不切实际时的一种辅助止血。
Raplixa与可吸收的明胶海绵，(USP)结合使用中，而可直接应用或使用Raplixa喷雾装置。
2 剂量和给药方法
只为局部使用。 
不要重建。打开一小时内使用。
2.1 剂量
Raplixa停止出血需要量变化和是根据将被治疗面积的大小。每次手术的最大总剂量是3克。  在临床试验中，显示较小出血部位覆盖一个面积小于10 cm2使用0.5 gram至1.0 gram的Raplixa。较大出血部位覆盖一个面积10 - 100 cm2使用1.0至2.0 grams的Raplixa停止出血。使用Raplixa喷雾装置，1.0 gram可覆盖一个100cm2出血表面面积。
按照以下表1，Raplixa的需要剂量依赖于被治疗出血面积的大小。

2.2 给药
只应用于出血组织的表面，直接地从小瓶给予Raplixa或用Raplixa喷雾装置。Raplixa可在相同患者中用在多个出血部位。用Raplixa喷雾装置使用不超过2小瓶Raplixa。给予第三小瓶，打开一个新装置。
Raplixa与可吸收的明胶海绵(USP)的直接应用
注释：为完整指导使用参考可吸收的明胶海绵(USP)说明书。
1. 遵循标准无菌技术确保小瓶和手术野保留无菌打开袋子和取出Raplixa小瓶。
2. 核查粉末在小瓶的底部。取下顶部翻盖，留塞子在位直至使用前立即。
3. 通过修剪将明胶海绵剪至与出血部位大小适宜准备无菌明胶海绵。
4. 取下塞子和轻轻地将Raplixa在出血部位上洒上均匀薄涂层和用无菌纱布轻轻加压在明胶海绵。
或
1. 取下塞子和轻轻地将Raplixa在预先湿润明胶海绵上洒上薄层和放在出血部位上用无菌纱布轻轻加压明胶海绵。
用Raplixa喷雾装置与可吸收的明胶海绵(USP)制备和应用Raplixa
注释：为完整指导使用参考Raplixa喷雾装置说明书。为完整指导使用参考可吸收的明胶海绵(USP)说明书。
1. 按照制造商使用指导准备压力调节器(空气或CO2)。准备压力调节器准备压力调节器
2. 打开袋子和取出Raplixa小瓶遵循标准无菌技术确保小瓶和手术野保留无菌.
3. 核查粉末在小瓶的底部。取下顶部翻盖，留塞子在位直至使用前立即。
4.通过修剪将明胶海绵剪至与出血部位大小适宜准备明胶海绵。
5. 将小瓶附着至Raplixa喷雾装置，倒置装置和放置直立小瓶至装置上灰色橡胶圈，转动装置直立和用前装置返回无菌野。
6. 激活空气或气流。
7. 装置现备用。直至不要推动按钮直至备用。
8. 核查压力为1.5 bar (22 psi)。
9. 在所有时间确保小瓶保持在垂直的45°内。
10. 持喷嘴在距出血部位5厘米(或2英寸)的最小距离。
11. 通过轻压操作钮开始应用。
12. 粉应覆盖出血表面呈均匀薄涂层。10-60秒内应用Raplixa。
13. Raplixa应用后立即，Raplixa粉的顶部放置一个修剪成近似大小的明胶海绵。明胶海绵可使用干燥或用无菌盐水湿润。一个湿润海绵更容易成不规则形和轮廓出血区。用无菌纱布手动压力使明胶海绵到位。
14. 将装置倒置和小心取下空小瓶。如需要时，附着第二个小瓶(重复以上1-14步骤)。用Raplixa喷雾装置使用不超过2小瓶Raplixa。
15. 给予第三个小瓶时，打开一个新的Raplixa喷雾输送装置(重复1-13步骤)。
3 剂型和规格
可得到Raplixa为干，准备使用粉正常地含79 mg人纤维蛋白原和699国际单位人凝血酶粉每克。Raplixa在单次使用玻璃小瓶中供应三种规格：0.5gram，1gram，和2grams每小瓶。
4 禁忌证
●不要血管内应用。
●为严重或快速出血动脉的治疗。
●已知有过敏反应或对人血制品全身反应的患者不要使用。
5 警告和注意事项
5.1 血栓形成
血管内应用Raplixa可能导致危及生命血栓栓塞事件。
5.2 空气或气体栓塞
喷雾装置的使用随应用压力调节器给予纤维蛋白密封胶曾发生空气或气体栓塞。这个出现似乎与使用喷雾装置在较高于制造商推荐压力和接近组织表面相关。使用其他装置有报道描述危及生命和包括致命性空气栓子。为减小这个风险，按照制造商指导操作Raplixa喷雾装置。在没有指导，在一个最大空气压力1.5 bar(22psi)和在一个距离约出血表面5 cm (2英寸)操作。监视栓塞体征和症状血压，脉搏，氧饱和度，和呼气末的CO2变化。
5.3 可传播传染性病原体
因为这个产品的生物学组分均采用人浆，Raplixa可能携带可传播传染性病原体的风险，例如病毒变种Creutzfeldt-Jakob病(vCJD)病原体和，理论上，Creutzfeldt-Jakob病(CJD)病原体，尽管制造步骤被设计成减低传染性病原体传播的风险。通过筛选血浆供体对以前暴露于某些传染病原体，通过测试某些当前表达感染的存在，和通过灭活和去除某些病毒，传播传染性病原体的风险曾被最小化。尽管这些措施，这类产品可能仍然潜在地传播疾病。在这类产品中还有存在未知传染病原体的可能性。
被一位医生考虑的被这个产品传播所有感染应被医生或其他卫生保健提供者报告至 Medicines公司支持中心电话号：1-888-977- 6326。
5.4 超敏性反应
可能发生过敏反应型超敏性反应。超敏性反应的体征可能包括荨麻疹，全身性荨麻疹，胸闷，喘息，低血压，和过敏反应。如发生这些症状，立即终止给药。
6 不良反应
最长报道的不良反应(> 5 %受试者)是手术疼痛，恶心，便秘，发热，和低血压。
6.1 临床试验经验
Raplixa临床试验安全数据库由两项随机化，单盲，对照2期试验和一项随机化单盲对照3期试验组成。所有试验评价Raplixa与一种明胶海绵局部应用和包括患者进行脊椎手术，血管手术，肝切除术，软组织剥离，和普外科的安全性和免疫原性。这些试验导致总体安全性数据库共566例用Raplixa与明胶海绵治疗患者。大多数患者(94%)被暴露至1 gram小瓶Raplixa。；总体而言，治疗组间不良反应的发生率相似(表2)。
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

免疫原性
在3期试验中评价抗体形成的发生率。在基线时Raplixa-治疗患者9/440例(2%)和9/222例明胶海绵-治疗患者(4%)是抗体可检测到的。试验期间Raplixa组中9/440例患者(2%)和单独明胶海绵组6/222例患者(3%)发生抗-凝血酶抗体(非-中和)。不知道这些抗体的临床意义。
治疗前或后在任何受试者抗-纤维蛋白原抗体都没有检测到对抗-凝血酶抗体阳性。
抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某个试验中观察到抗体发生率(包括中和抗体)阳性可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时用药，和所患疾病。因为这些理由，比较对Raplixa抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
未曾用Raplixa进行动物生殖研究。也不知道当给予妊娠妇女Raplixa是否可致胎儿危害或可影响生殖能力。只有明确需求才赢给予妊娠妇女Raplixa。
8.3 哺乳母亲
不知道Raplixa是否排泄在人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁，当给予哺乳妇女时应谨慎从事。
8.4 儿童使用
尚未确定Raplixa在儿童患者中安全性和有效性。
8.5 老年人使用
临床试验包括207/566例65岁或以上用Raplixa治疗受试者。未观察到老年人和较年轻患者间安全性和疗效差别。
11 一般描述
Raplixa是一种人血浆来源纤维蛋白和凝血酶组成的纤维蛋白密封胶被设计成将被使用作为辅助手术止血。每个组分分开地用海藻糖[trehalose]喷雾干燥接着通过混合两种组分提供一个备用的，预混合，无菌，干粉装入无菌医疗级玻璃小瓶。Raplixa被无菌地制造，导致在一个无菌小瓶中一个无菌产品。Raplixa不含任何防腐剂。
除纤维蛋白原和凝血酶外，产品含制造期间加入的以下组分：海藻糖 - 824 mg/g，氯化钙 - 11 mg/g，和纤维蛋白原和凝血酶制剂的原料痕量：人白蛋白，氯化钠，柠檬酸钠，和L-盐酸精氨酸。
病毒清除
在Raplixa制造使用的所有人血浆被使用美国FDA许可的HBV，HIV-1/2，和HCV血清学测定法和核酸测试(NAT)的测定法测试存在当前特异性病毒感染并发现是无-反应性(阴性)。对纤维蛋白原和凝血酶制造步骤包括被设计减低病毒传播风险的工艺步骤，包括巴氏杀菌法，沉淀和吸附步骤。
进行研究对纤维蛋白原和凝血酶制造步骤确证对它们灭活和/或去除病毒能力。进行这些体外确证研究，用样品来自样品的制造中间体加入已知滴度的病毒悬浮液接着通过工艺过程在条件等同于相应制造步骤。
表3中显示对每种被测试病毒的累计病毒减低因子(以log10表示)。

12 临床药理学
12.1 作用机制
Raplixa含一种被设计模拟凝血级联反应最后一步的人血浆来源纤维蛋白和人血浆来源凝血酶粉喷雾干燥混合物。Raplixa与水性液体接触迅速溶解(如，血液)激活凝血酶激发一种纤维蛋白原立即转化为纤维蛋白，和随后凝块形成。
12.3 药代动力学
未曾进行正式药代动力学研究，因为Raplixa只局部应用，预期没有全身暴露或分布至其他器官或组织。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾进行长期动物研究评价Raplixa的致癌性潜能或研究确定Raplixa对遗传毒性或生育力的影响。完成一项Raplixa致癌性潜能评估和提示来自产品使用最小致癌性风险。
13.2 动物毒理学和/或药理学
用Raplixa与可吸收的明胶海绵(USP)单次或多剂量植入应用至肝或脾手术伤口研究显示Raplixa 进行性生物降解，与通过纤维蛋白溶解和吞噬作用代谢一致。在手术后12周研究终结时约5至10%的Raplixa和载体明胶垫留应用部位。
14 临床研究
在一项随机化(2:1)，单盲，对照临床研究评价Raplixa(加明胶海绵)与可吸收的明胶海绵(USP)在轻度(渗出和/或毛细血管渗漏)至中等度(渐进和稳定流)手术出血。Raplixa被直接应用或用Raplixa喷雾装置。研究纳入四种手术适应症的每种：脊椎手术，肝切除术，血管手术，和软组织剥离约180例受试者。每种手术适应症分开评价疗效。
研究的目的是显示Raplixa(直接应用或用Raplixa喷雾)加明胶海绵，与单独明胶海绵比较的优越性。通过在5分钟观察期至止血时间评价疗效。
研究包括721例手术期间一个适当目标出血部位(TBS)被确定后受试者以单盲方式被随机化，以2:1比值至用Raplixa加明胶海绵(活性组)治疗或单独明胶海绵(对照组)。对软组织手术治疗有181例受试者，对脊椎手术治疗183例受试者，对肝切除术治疗180例受试者和对血管手术治疗175例受试者。
这项研究的结果显示用Raplixa+明胶海绵治疗实现止血优于单独海绵。疗效(n=719)和ITT(n=721)人群这些结果统计显著。表4总结疗效人群中5分钟内至止血时间主要疗效终点。

15 文献
Bochicchio GV, Gupta N, Porte RJ, et al. The FINISH-3 trial: a phase 3, international, randomized, single-blind, controlled trial of topical Fibrocaps in intraoperative surgical hemostasis. J Am Coll Surg. 2015: 220(1): 70-81.
Verhoef C, Singla N, Moneta G et al., Fibrocaps for surgical hemostasis: two randomized, controlled phase II trials. J Surg Res. 2015:194(2):679-87.
16 如何供应/贮存和处置
如何供应
Raplixa粉在无菌有橡皮塞和铝撕纸卷边密封用白色聚丙烯翻盖关闭医用级一次性使用的玻璃小瓶内供应，包装在一个铝袋，和不含防腐剂。
Raplixa以三种不同规格供应：0.5 gram，1 gram，和2 gram小瓶。
贮存和处置
● 贮存Raplixa小瓶在2 °C至5 °C (36 °F至77 °F)，不需要冰箱。
● 不要冻结。
● 不要使用超出在纸盒或小瓶上打印失效日期产品。
● 在打开一个小瓶一个小时内使用Raplixa粉。
17 患者咨询资料
● 忠告患者如他们经受胸痛，气短，说话或吞咽困难，腿触痛或肿胀，或血栓栓塞的其他症状与其医生商讨。
● 告知患者Raplixa可能携带可传播传染性病原体的风险，(如，病毒例如甲型肝炎和细小病毒B19和理论上CJD病原体)。指导患者与他们的医生商讨如B19病毒感染的症状(发热，睡意，和发冷，接着两周以后皮疹和关节痛)或甲型肝炎(食欲差几天至几周，疲乏低度发热接着恶心，呕吐和腹痛，暗尿，泛黄的肤色)表现。