2015年6月22日，美国食品药品监管局(FDA)批准Kengreal(坎格雷洛[cangrelor])，一种静脉抗血小板药预防在供应心脏血流的血管冠状动脉中有害的血凝块形成。它被批准为进行经皮冠状动脉介入治疗(PCI) 成年患者，一种操作用于打开一个被阻塞或狭窄冠状动脉改善对心肌血流。 按照美国疾病控制和预防中心，在美国每年约 500,000人进行PCI。冠状动脉在狭窄部位被充气气球打开，通常接着通过放置一个小网管，被称为支架，保持动脉打开。 通过预防血小板积聚，Kengreal与操作相关的严重凝血的并发症风险，包括心脏发作和支架的凝血(支架血栓形成)。 FDA的药品评价和研究中心心血管和肾脏药部主任Norman Stockbridge，M.D.，Ph.D.说：“对进行经皮冠状动脉介入治疗患者，凝血可致严重问题，”， “Kengreal的批准为患者提供另外治疗选择。” 如同其他FDA-批准的抗血小板药，出血，包括危及生命出血，是Kengreal的最严重风险。 在一项超过10,000例参加者临床试验中Kengreal与Plavix(氯吡格雷[clopidogrel])比较，Kengreal显著减低心脏发作的发生，需要进一步操作打开动脉和支架血栓形成。用Kengreal比用氯吡格雷严重出血的总发生低但更常见。严重出血每170例Kengreal患者约一例有相比在每275例氯吡格雷患者中约一例。 批准日期：2015年6月22日；公司：The Medicines Company KENGREAL™注射用(坎格雷洛[cangrelor])，为静脉使用 美国初次批准：2015 适应症和用途 KENGREAL是一种P2Y12血小板抑制剂在未曾用过P2Y12血小板抑制剂和没有正在给予一种糖蛋白IIb/IIIa抑制剂患者中适用为一种辅助经皮冠状动脉介入治疗(PCI)为减低围手术期心肌梗死(MI)，重复冠状动脉血运重建，和支架血栓形成(ST)的风险 (1) 剂量和给药方法 ⑴KENGREAL是意向为通过一条专用IV线，只在重建和稀释后给药。(2.3) ⑵PCI前给予30 g/kg静脉(IV)推注接着立刻通过4 μg/kg/min IV输注至少2小时或手术操作前，以较长者为准。(2.1) ⑶ 维持血小板抑制KENGREAL输注的终止后，应继续给予P2Y12血小板抑制剂。(2.2) 剂型和规格 单次使用10 mL小瓶含为重建冰冻干燥粉50 mg KENGREAL。(3.0) 禁忌证 ⑴显著活动性出血(4.1) ⑵对KENGREAL或产品任何组分超敏性(4.2) 警告和注意事项 出血：像抑制血小板P2Y12功能其他药物，KENGREAL可增加出血的风险(5.1) 不良反应 最常见不良反应是出血(5.1，6.1) 报告怀疑不良反应，联系Medicines公司电话1-888-977-6326或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。 药物相互作用 氯吡格雷：KENGREAL输注期间不要给予。(7.1) 普拉格雷[Prasugrel]： KENGREAL输注期间不要给予。(7.1) 完整处方资料 1 适应症和用途 KENGREAL是适用为在未曾用一种P2Y12血小板抑制剂治疗过和未正在给予一种糖蛋白IIb / IIIa抑制剂患者中一种辅助经皮冠状动脉介入治疗(PCI)减低围手术期心肌梗死(MI)，重复冠状动脉血运重建，和支架血栓形成(ST)的风险[见临床研究(14.1)]。 2 剂量和给药方法 2.1 推荐给药 KENGREAL的推荐剂量是30 µg/kg IV推注接着立即用一个4 µg/kg/min IV输注。PCI前开始推注输注。通常应继续维持输注共至少2小时或对PCI期间，以较长者为准。 2.2 患者转换至口服P2Y12治疗 维持血小板抑制KENGREAL输注的终止后，应继续给予P2Y12血小板抑制剂。给予以下描述之一： ●替卡格雷[Ticagrelor]：180 mg在KENGREAL输注期间或终止后立即任何时间[见临床药理学(12.2)]， ● 普拉格雷：KENGREAL的终止后立即60 mg。KENGREAL的终止前不要给予普拉格雷[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.2)]。 ● 氯吡格雷：KENGREAL的终止后立即600 mg。KENGREAL的终止前不要给予氯吡格雷[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.2)]。 2.3 制备和给药 KENGREAL是意向为IV给药，重建和稀释后。 制备 对每个50 mg/小瓶，通过加入5 mL注射用无菌水重建。轻轻旋转直至所有物质被溶解。避免剧烈混合。让任何泡沫解决。确保小瓶内容物完全溶解而重建物质是透明，无色至淡黄色溶液。在一个袋中稀释前重建小瓶。非肠道药品重建后视力观察有无颗粒物质。 不要使用未稀释。给药前，每个重建小瓶必须进一步用生理盐水(0.9%氯化钠注射液USP)或5% 葡萄糖注射液USP进一步稀释。 从一个重建小瓶抽吸内容物和加入至一个250 mL盐水袋。彻底地混合袋。这个稀释将导致在一个浓度200 µg/mL和应足以为至少2小时给药。100 kg和以上患者将需要最小2袋。. 重建KENGREAL应被立即稀释。在室温下在5%葡萄糖注射液中稀释的KENGREAL是稳定直至12小时和在生理盐水中稳定24小时。遗弃在小瓶中任何未使用部分的重建溶液。 给药 通过一条专门IV线给予KENGREAL。 迅速地给予推注体积(<1分钟)，从稀释袋通过手工IV推注或泵。确保在开始PCI前完全地推注给予。在推注给药后立即开始输注[见剂量和给药方法(2.1)]。 3 剂型和规格 为注射：50 mg的KENGREAL冻干粉在一个单次使用10 mL玻璃小瓶为重建。 4 禁忌证 4.1 显著活动性出血 在有明显活动性出血患者禁忌KENGREAL [见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。 4.2 超敏性 在对KENGREAL或产品任何组分有已知超敏性(如，过敏反应)患者禁忌KENGREAL[见不良反应(6.1)]。 5 警告和注意事项 5.1 出血 抑制血小板P2Y12功能药物，包括KENGREAL，增加出血的风险。 在CHAMPION PHOENIX中用KENGREAL比用氯吡格雷所有严重程度出血事件是更常见[见不良反应(6.1)]。跨越各种临床上重要亚组出血并发症用KENGREAL是一致(见图1)。 一旦KENGREAL被终止，一小时后无抗血小板效应[见临床药理学(12.3)]。 6  不良反应 在说明书其他处还讨论以下不良反应： ●出血[见警告和注意事项(5.1)] 6.1 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 在对照试验在13,301例受试者，其中，5,529例是在 CHAMPION PHOENIX试验中曾评价KENGREAL的安全性。 出血 用KENGREAL比用氯吡格雷，出血的发生率较高。没有基线人口统计因子改变用KENGREAL的相对风险出血(见表1和图1)。 a 安全性人群是接受至少一剂研究药物所有随机化受试者 注释：上图展示哥亚组中效应其中大多数是基线特征和其中大多数是预先指定(患者表现和体重不是预先指定亚组)。所显示95%可信限没有考虑所做许多比较，也不反映调整所有其他因子后某个特殊因子的效应。不应过度解释组间明显均质或异质性。 图1：在CHAMPION PHOENIX研究中出血结果a(所有非-CABG相关) 药物终止 在CHAMPION PHOENIX中对KENGREAL对出血事件终止率是0.3%和对氯吡格雷是0.1%。对非-出血不良事件终止对KENGREAL(0.6%)和对氯吡格雷(0.4%)是低和相似。在KENGREAL治疗患者中冠状动脉剥离，冠状动脉穿孔，和呼吸困难是导致终止最频事件。 非-出血不良反应 超敏性 严重超敏性的病例用KENGREAL(7/13301)比用对(2/12861)更频。这些包括过敏反应，过敏休克，支气管痉挛，血管水肿，和喘鸣。 肾功能减低 在3.2%的KENGREAL患者有严重肾受损(肌酐清除率<30 mL/min)中报道恶化肾功能，与之比较1.4%的氯吡格雷患者有严重肾受损。 呼吸困难 在KENGREAL治疗患者中(1.3%)比用对照(0.4%)更频地报道呼吸困难。 7 药物相互作用 7.1 噻吩并吡啶[Thienopyridines] 如KENGREAL输注期间给予氯吡格雷或普拉格雷，它们将无抗血小板效应直至给予下一剂量。因此，不应给予氯吡格雷和普拉格雷直至终止KENGREAL输注[见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]。 8 在特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别C 在妊娠妇女中没有KENGREAL的适当和对照良好研究。 在或大鼠或兔生殖研究坎格雷洛不产生畸形，和不认为是致畸剂。 在大鼠胚胎-胎儿发育研究中，在PCI情况最大推荐人剂量(MRHD)中实现浓度约5倍时坎格雷洛产生剂量-相关胎儿生长延迟特征为不完全骨化和未骨化的后肢跖骨发生率增加。在兔中，在血浆浓度较高于在MRHDPCI情况血浆浓度约12倍时，坎格雷洛伴随流产和胎儿宫内丢失发生率增加，以及胎儿生长延迟。 8.3 哺乳母亲 不知道KENGREAL是否排泄在人乳汁中。 8.4 儿童使用 尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。 8.5 老年人使用 在CHAMPION PHOENIX中，18%患者为≥75岁。这些患者和那些患者<75岁间未观察到安全性和有效性总体差别[见临床研究(14.1)]。 8.6 肾受损 对有轻度，中度，或严重肾受损患者无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。 8.7 肝受损 未曾在有肝受损患者中研究KENGREAL。但是，KENGREAL的代谢不依赖肝脏功能，这样对有肝受损患者无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。 10 药物过量 没有特殊治疗逆转KENGREAL 的抗血小板效应但这个效应在药物终止后一小时内消失。 在临床试验中，36例患者接受过量KENGREAL，范围从36至300 µg/kg(推注)或4.8至13.7 µg/kg/min(输注剂量)。接受最大过量为PCI推注剂量10倍或在4例患者中PCI输注剂量3.5倍。KENGREAL治疗完成后未注意到作为过量结果的临床后遗症。 11 一般描述 KENGREAL是一种直接作用P2Y12血小板受体抑制剂，它阻断二磷酸腺苷(ADP)-诱发血小板激活和集聚。化学结构与三磷酸腺苷(ATP)相似。 KENGREAL的化学名为N6-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3,trifluoropropyl)-5’-adenylic acid，monanhydride with(dichloromethylene) bisphosphonic acid的四钠盐。 KENGREAL的经验式为C17H21N5Cl2F3Na4O12P3S2和分子量为864.3 g/mol。化学结构式如下： 注射用坎格雷洛是一种无菌白色至灰白色冰冻干燥粉为IV输注。除了活性成分，坎格雷洛，每个单次使用小瓶含甘露醇，山梨糖醇，和氢氧化钠为调节pH。 12 临床药理学 12.1 作用机制 坎格雷洛是一种直接P2Y12血小板受体抑制剂阻断ADP-诱发的血小板激活和集聚。坎格雷洛与P2Y12受体选择性地和可逆地结合阻止进一步信号和血小板激活。 12.2 药效动力学 坎格雷洛抑制血小板的激活和聚集。30 µg/kg IV推注给药后接着4 µg/kg/min IV输注，2分钟内发生血小板抑制作用。 图2显示对血小板活性效应，和它与坎格雷洛血浆浓度相关，给予30 µg/kg IV推注，接着1-小时4 µg/kg/min IV输注坎格雷洛。输注期间维持抗血小板效应。输注终止后，抗血小板效应迅速减低和在一小时内血小板功能返回正常。 图2：坎格雷洛PD特征 12.3 药代动力学 在健康志愿者和患者中静脉给予KENGREAL都是线性药代动力学。KENGREAL被迅速地分布和代谢，在静脉推着接着输注后2分钟达到Cmax。 分布 在一项健康志愿者研究中，给予KENGREAL剂量30 µg/kg推注加4 µg/kg/min显示分布容积为3.9 L。KENGREAL的血浆蛋白结合是约97-98%。 代谢 KENGREAL在循环中通过去磷酸化作用被迅速地至其主要代谢物，一个核苷，有可忽略的抗血小板活性。KENGREAL的代谢与肝功能无关和它不受被肝酶代谢的其他药物的干扰。 消除 IV给予[3H] KENGREAL后在尿中回收58%的放射性。剩余35%的放射性是在粪中，推测在在胆汁排泄。KENGREAL的平均消除半衰期是约3-6分钟。 特殊人群 KENGREAL药代动力学不受性别，年龄，肾状态或肝功能影响。对这些因子无需剂量调整[见在特殊人群中使用(8)]。 体重 虽然体重对PK是一个显著协变量在较重患者有较高清除率，通过使用基于体重给药考虑体重对药物暴露的影响。 药物-药物相互作用 在健康受试者中正式研究坎格雷洛与普通未分级肝素，阿司匹林[aspirin]，和硝酸甘油[nitroglycerin]的共同给药，没有对坎格雷洛的PK/PD影响的证据。 在临床试验中坎格雷洛曾与比伐卢定[bivalirudin]，低分子量肝素，氯吡格雷，普拉格雷，替卡格雷共同给药无临床上可检测到的相互作用。 一个坎格雷洛输注期间时给予氯吡格雷或普拉格雷，一个600 mg负荷剂量的氯吡格雷或一个60 mg负荷剂量的普拉格雷期望的抗血小板效应被阻断[见药物相互作用(7.1)]。 相反，坎格雷洛输注期间给予替卡格雷，一个180 mg 替卡格雷负荷剂量的抗血小板效应没有显著变化[见药物相互作用(7.1)]。 图3：坎格雷洛30 µg/kg推注和120-分钟4 µg/kg输注后用光传输聚集度计量法[Light Transmission Aggregometry]测量20 μM ADP-诱发血小板集聚(IPA)的抑制作用(均数)并转换至其他口服P2Y12血小板抑制剂。 如图3中显示，坎格雷洛输注的终止，给予不可逆的P2Y12血小板抑制剂氯吡格雷和普拉格雷后导致IPA一个1-小时减低接着在大约一小时开始血小板集聚抑制作用的增加。这个血小板抑制作用的时间过程反映坎格雷洛的药代动力学(抵消offset)接着氯吡格雷和普拉格雷的吸收和代谢为活性代谢物(开始[onset])。坎格雷洛输注的终止后，替卡格雷，一个可逆性P2Y12血小板抑制剂的给予，坎格雷洛输注期间导致血小板抑制作用的最小减低共约0.5小时。坎格雷洛输注期间给予替卡格雷不减弱替卡格雷的抗血小板效应。 在体外研究中提示在治疗浓度坎格雷洛不其主要代谢物也不抑制肝脏CYP同工酶的活性。因此，坎格雷洛给药期望不会被其他给予肝脏代谢的治疗药物干扰。 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 癌发生 未进行致癌性研究。 突变发生 在遗传毒理学研究中，包括体外细菌基因突变试验，小鼠淋巴瘤胸苷激酶测定，在人外周血淋巴细胞染色体畸变试验，和小鼠体内骨髓微核试验，坎格雷洛是非致突变性和非致染色体断裂。 生育力受损 坎格雷洛对雄性或雌性大鼠生育力处理共28天，或在稳态血浆浓度(Css)约与MRHD在PCI情况中达到浓度相同时对早期胚胎发育没有显著影响。 14 临床研究 14.1 CHAMPION PHOENIX试验 CHAMPION PHOENIX试验是意向测试在PCI时用坎格雷洛快速血小板抑制作用与氯吡格雷，给予在PCI大约时间一个较慢抗血小板效应比较，是否将减低围手术期血栓形成事件率。它是一项随机化，双盲研究其中有冠状动脉疾病患者(稳定性心绞痛，UA/NSTEMI，STEMI) 需要PCI和接受标准治疗包括阿司匹林和肝素或比伐卢定被随机化 1:1至KENGREAL(n=5472)或至氯吡格雷300或600 mg(n=5470)。早已服用口服P2Y12血小板抑制剂患者是不合格纳入。患者给予糖蛋白IIb / IIIa抑制剂(GPI)或计划使用GPI患者也是不合格纳入。PHOENIX因此是一项进行PCI人们的研究以前未曾用抗血小板治疗除了阿司匹林。 主要结局测量是随机化后48小时内终点组成所有-原因死亡率，心肌梗死(MI)，缺血导致血运重建(IDR)，和支架血栓形成(ST)之一的任何的首次发生。 KENGREAL被给予30 µg/kg推注接着4 µg/kg/min输注共2至4小时。在随机化至KENGREAL患者中KENGREAL输注结束时立即给予氯吡格雷600 mg。在随机化至氯吡格雷患者中，在PCI前短时间或其后短时间给予氯吡格雷 300 mg或600 mg。 与氯吡格雷比较，KENGREAL显著减低主要组合终点事件的发生(相对风险减低[RRR] 22%)。在MIs的PCI术后检测到的效应大多数仅CK-MB(肌酸激酶同工酶类型4aMI)升高的减低. KENGREAL不减低死亡的风险。表2显示对主要组合终点研究结果和对主要终点各个组分的贡献。 还进行一项补充性分析省略为主要终点的两个临床上较不重要的子组分事件：过程内支架血栓形成(被定义为在指数PCI手术期间被部署支架内或邻近发生一个新或增加血栓)，和心肌梗死CK-MB中增加低于10-倍，或CK-MB增加低于5-倍存在新Q波或新左束支传导阻滞(LBBB). 这些结果被显示在表3中。 在各种预先指定和其他临床上重要亚组KENGREAL的效应似乎一致(见图4)。 a MITT人群是所有接受至少一剂研究药物和进行指数PCI手术随机化受试者。 注释：上面图形展示在各种亚组的效应其中大多数是基线特征和其大多数是预先指定的(患者表现和体重不是预先指定亚组)。被显示的95%可信限没有考虑所做的如何许多比较，它们也不反映在调整所有其他因子后某个特定因子的效应。不应过分解释组中明显的均质或异质性。 图4：CHAMPION PHOENIX研究：按亚组主要疗效终点(mITT人群a) 14.2 CHAMPION PCI和PLATFORM试验 两项附加同时临床试验在进行经皮冠状动脉介入治疗患者中KENGREAL的效应，进行CHAMPION PCI和CHAMPION PLATFORM和为徒劳提早终止。它们在设计和CHAMPION PHOENIX的进行前完成。在表4中显示每项试验的可比性特征和结局。 16 如何供应/贮存和处置 KENGREAL是在单次使用 10 mL 小小瓶含50 mg坎格雷洛 ● NDC # 65293-003-10：10个10 mL小瓶各含50 mg 坎格雷洛 KENGREAL小瓶应被贮存在美国药典USP控制室温，[20°C至25°C(68°F至77°F)与外出允许在15°C和30°C(59°F和86°F)间]。 完整资料附件： 1：https://kengreal.com/dosing-and-administration/ 2：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204958lbl.pdf