2015年10月20日，美国食品和药品监管局FDA批准Coagadex，凝血因子X（人），为遗传性因子X（10）缺乏。直至今天的孤儿药物批准，对有遗传性因子X缺乏患者不能得到特异性凝血因子替代治疗。
在健康个体中，因子X蛋白活化帮助机体内正常血液凝固的酶。因子X缺乏是一致遗传病，等同地影响男性和妇女，其中血液不能凝固。有此病患者通常用新鲜-冰冻血浆或血浆-来源凝血酶原复合物浓缩物（含维生素K-依赖蛋白组合的血浆产品）以停止或预防出血。纯制的因子X浓缩物的可供利用性对有这个罕见出血病患者增加治疗选择。
FDA的生物制品评价和研究中心主任Karen Midthun，M.D.说：“Coagadex的批准对患有这个罕见但严重疾病患者是一个重要进展。”
Coagadex，是来自人血浆，是适用为年龄12和以上有遗传性因子X缺乏为按需治疗和出血发作的控制个体，和为在有轻度遗传性因子X缺乏患者围手术（从为手术住院时间延伸至出院时间的阶段）出血的处理。
在一项多-中心，非-随机化研究涉及16例参加者（208次出血发作）对自发性，创伤性和大量经期（月经过多）出血发作的治疗中评价Coagadex的安全性和疗效。Coagadex被证实是有中度至严重遗传性因子X缺乏参加者中有效控制出血发作。还在5例正在进行手术有轻度至严重因子X缺乏参加者评价Coagadex。
5例个体接受Coagadex为围手术处理7次外科手术。 Coagadex被证实是有效地控制有轻度缺乏参加者手术期间和手术后失血。没有中度或严重因子X缺乏个体为重大手术的围手术处理接受Coagadex，而在任何一个研究都没有确定安全性关注问题。
FDA授权Coagadex对这些使用孤儿产品指定。孤儿产品指定是给予意向治疗罕见病为了促进它们的发展。Coagadex还被授权快速通道指定和优先审评。

批准日期：2015年10月20日；公司：Bio Products Laboratory有限公司
COAGADEX®(凝血因子X(人)凝血因子X(人))为静脉注射溶液冰冻干燥粉
美国初次批准：[2015]
适应证和用途
COAGADEX，凝血因子X(人)，是一种血浆来源人血凝血因子适用在成年和儿童(年龄12岁和以上)有遗传因子X缺乏为：
• 按需治疗和出血发作的控制(1)
• 有轻度遗传性因子X缺乏患者中出血的围手术处理(1).
使用的限制
未曽在有中度和严重遗传性因子X缺乏患者研究重大手术出血的围手术处理。
剂量和给药方法
只为重建后静脉使用
⑴ 每小瓶COAGADEX含以国际单位(IU)的标记量因子X(2)。
⑵ 治疗的剂量和时间依赖于因子X缺乏的严重程度，出血的位置和程度和患者的临床情况(2.1)。
⑶ 为出血发作的治疗：每kg体重使用25IU，间隔24小时重复直至出血停止(2.1)。
⑷ 为围手术处理：
① 手术前，升高血浆因子X水平至70-90IU/dL。
② 手术后，维持血浆因子X水平在最低50IU/dL直至患者不再处于由于手术出血风险。
③ 所需剂量(IU)=体重(kg)×想要因子X升高(IU/dL或正常的%)×0.5
剂型和规格
COAGADEX是可得到为冰冻干燥粉为重建在一次性使用小瓶含名义上(约) 250 IU或500 IU的因子X活性。当用药盒供应的无菌注射用水重建，最终浓度是约100 IU/mL(3)。
禁忌证
在患者有对COAGADEX或组分的任何有威胁生命超敏性反应不要使用(4)。
警告和注意事项
⑴ 超敏性反应，包括过敏性反应，是可能的。症状发生，终止COAGADEX和给予适当治疗(5.1)。
⑵ 可能发生中和抗体的发展(抑制剂)。如没有达到预期血浆因子X活性水平，或如用适当剂量不能控制出血，进行分析测定因子X抑制剂浓度(5.2)。
⑶ COAGADEX是从人血制造和所以携带传播传染病原体，如病毒，变异型克雅氏病[variant Creutzfeldt-Jakob disease(vCJD)]病原体和，理论上，克雅氏病(CJD)病原体(5.4)。
不良反应
在临床试验中观察到最常见不良药物反应(频数 ≥ 5%受试者)是输注部位红斑，输注部位疼痛，疲乏和背痛(6)。
报告怀疑不良反应，联系BPL公司，电话1-866-398-0825或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
完整处方资料
1 适应证和用途
COAGADEX，凝血因子X(人)，是一种血浆来源人血凝血因子适用在成年和儿童(年龄12岁和以上)有遗传因子X缺乏为：
● 按需治疗和出血发作的控制
●在有轻度遗传性因子X缺乏患者中出血的围手术处理。
使用的限制
未曾在有中度和严重遗传性因子X缺乏患者中研究重大手术出血的围手术处理。
2 剂量和给药方法
只为重建后静脉使用。
2.1 剂量
● 治疗剂量和时间依赖于因子X缺乏的严重程度，出血点部位和程度，和患者的临床情况。
● 剂量和频数基于个体临床反应，不要给予超过每天60 IU/kg。
● 每小瓶COAGADEX以国际单位(IU)标记真实的因子X效力/含量。
● 估算期望的体内 峰增加在因子X水平以IU/dL表示(或正常的%) 用以下公式：
估算的因子X的增量(IU/dL或正常的%) = [总剂量(IU)/体重(kg)]×2
实现达到因子X水平想要的体内峰增加的剂量可能用以下公式计算：
剂量(IU)=体重(kg)×想要因子X升高(IU/dL)×0.5
注释：患者的血浆因子X水平和想要水平间想要因子X升高是不同。给药公式是根据观察的2 IU/dL每IU/kg恢复。
按需治疗和出血发作的控制
当发生出血的首次体征时输注25IU/kg的COAGADEX。在24小时间隔重复直至出血停止。
出血的围手术处理
手术前和后对每例患者测定输注后血浆因子X水平，确保得到和维持止血水平。
手术前：用下列公式计算对升高血浆因子X水平至70-90 IU/dL的COAGADEX剂量：
所需剂量(IU) = 体重(kg) × 想要因子X升高(IU/dL)×0.5
手术后：对维持血浆因子X水平在最低50 IU/dL所需重复剂量直至患者不再处于手术出血风险。
2.2 制备和重建
下面提供为制备和重建COAGADEX步骤作为一般指导。
● 经常在清洁表面工作和进行以下操作步骤前洗手。
● 在COAGADEX纸盒提供为重建，使用稀释液(注射用无菌水)和转运装置(Mix2小瓶)。
● 为给药，你还将需要注射器和适宜针头(COAGADEX纸盒中不提供)。
● 混合前COAGADEX小瓶和无菌注射用水带至室温。
● 按表1进行重建：

2.3 给药
只为静脉给药
● 如所需剂量超过1小瓶COAGADEX：
o 对每小瓶使用一个新Mix2小瓶重建每小瓶(步骤1至5)。
o 抽吸所有溶液至一个单个注射器(步骤6至8)。
● 给药前和无论何时溶液和容器允许视力观察最终溶液有无颗粒物质和变色。如观察到颗粒物质或变色不要使用。
● 附着一个适宜针头至注射器。
● 以10 mL/min速率通过静脉输注给药，但不超过20 mL/min。
3 剂型和规格
COAGADEX是可得到为冰冻干燥粉为在一次性使用小瓶重建含名义上(约) 250 IU或500 IU的因子X活性。在小瓶标签上列出精确的效力/含量。当用药盒提供无菌注射用水重建，最终浓度是每mL约100 IU。
在COAGADEX中因子X活性是以IU定义和是用一个体外生色测定[chromogenic assay]和对世界卫生组织(WHO)对血液凝血因子II和X，浓缩物第三国际标准校正过的一个因子X浓缩物参比标准测定的。
4 禁忌证
对COAGADEX或组分的任何有威胁生命超敏性反应患者中禁忌COAGADEX[见一般描述(11)].
5 警告和注意事项
5.1 超敏性反应
过敏类型超敏性反应，包括过敏性反应，是可能的。超敏性反应的早期体征包括血管水肿，注射部位炎症(如灼热，刺痛，红斑)，畏寒，咳嗽，眩晕，发热，潮红，全身性荨麻疹，头痛，麻疹，低血压，昏睡，肌肉骨骼痛，恶心，瘙痒，皮疹，躁动，心动过速，胸闷，发麻，呕吐，喘息。如发生超敏性症状，立即终止产品使用和给予适当紧急治疗。
COAGADEX含因子X以外痕量的人蛋白。
5.2 中和抗体
可能发生对因子X中和抗体(抑制剂)的形成。通过适当临床观察和实验室测试监视所有用COAGADEX治疗患者对抑制剂的发展。如未达到期望因子X活性水平，或如用一个期望剂量出血没有被控制，进行一个分析测定因子X抑制剂浓度。
5.3 可传播的传染性病原体
因为COAGADEX是从人血液制造，它可能携带可传播的传染性病原体风险，如病毒，变异型克雅氏病(vCJD)病原体和，理论上，克雅氏病(CJD)病原体。产品中还可能存在未知传染性病原体。通过筛选血浆供体对以前暴露于某些病毒，通过测试对某些当前病毒感染的存在，和通过灭活和去除制造期间的某些病毒曽减低产品传播病毒的风险。尽管这些措施，这个产品可能仍潜在地传播疾病。
被医生或其他卫生保健提供者怀疑可能曽被这个产品所有感染应被报告至BPL公司电话1-866-398-0825。
5.4 监视和实验室测试
● 监视血浆因子X活性通过进行一种经验证测试(如一阶段凝固测定)，确证曽实现达到和维持适当因子X水平[见剂量和给药方法(2)]。
● 监视对因子X抑制剂的发展。如期望的因子X 血浆水平没有达到，或用期望剂量的COAGADEX出血没有被控制进行一个Nijmegen-Bethesda抑制剂分析。使用Nijmegen-Bethesda 单位(BU)报告抑制剂水平。
6 不良反应
在临床试验中观察到最常见不良药物反应(频数 ≥ 5%受试者)是输注部位红斑，输注部位疼痛，疲乏，和背痛。
6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
因为临床试验是在宽广变化条件下进行，一个药物临床试验中观察到不良反应率不能与另外药物临床试验中率直接地比较和可能不反映在临床实践观察率。
COAGADEX的临床发展期间涉及两项多中心，开放，非-随机化临床研究，18例有遗传因子X缺乏个体受试者接受至少一剂COAGADEX。
16例受试者年龄12至58岁有中度至严重遗传性因子X缺乏(基础FX:C < 5 IU/dL)为药代动力学评价接受COAGADEX剂量，按需治疗和出血发作的控制，和/或次要外科或牙科操作的围手术处理。总共给予468次输注，包括242次为按需治疗和出血发作的控制，6次为围手术处理和31次为PK评估。自发性，创伤性和经血过多出血发作用一个按需剂量25 IU/kg共至2年治疗。
两例受试者年龄55和59岁有轻度遗传性因子X缺乏(基础FX:C 6 IU/dL和8 IU/dL) 为四例重大手术围手术处理接受COAGADEX。对COAGADEX有40暴露天。
在2/18例受试者报道6个不良反应。这些是输注部位红斑(在1例受试者中2报告[5.6%])，疲乏(1例受试者2报告[5.6%])，背痛(1报告[5.6%])和输注部位疼痛(1报告[5.6%])。
6.2 免疫原性
所有受试者在基线时，研究结束时和在间每3-个月间隔进行因子X抑制剂测试(抑制剂筛选和Nijmegen-Bethesda分析)。对进行手术受试者，手术前和出院时做抑制剂测试。所有抑制剂测试是阴性。此外，在重复PK评估与首次给药药代动力学(PK)参数的比较没有提示对因子X任何抑制剂的发展。
抗体形成的检测高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某个分析抗体的观察阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处理，采样时间，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，比较在上述研究描述对COAGADEX抗体的发生率与其他研究或其他产品抗体的发生率它可能误导。
7 药物相互作用
未曽进行药物相互作用研究。正在接受可能含因子X其他血浆产品患者慎用，(如新鲜冰冻血浆，凝血酶原复合浓缩物)。根据作用机制，COAGADEX可能被直接和间接因子Xa抑制剂抵消[见临床药理学(12.1)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
在妊娠妇女中没有使用COAGADEX的数据以告知关于药物关联风险。未曽用COAGADEX进行动物生殖研究。不知道当COAGADEX给予妊娠妇女是否致胎儿危害或可影响生殖能力。只有明确需求才应给予妊娠妇女COAGADEX。在美国一般人群中，主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。
8.2 哺乳
风险总结
没有在人乳中关于COAGADEX存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁产生影响的信息。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对COAGADEX临床需求和哺乳喂养婴儿对来自- COAGADEX或来自母体所患情况的任何潜在不良影响一并考虑。
8.4 儿童使用
未曽研究在年龄12岁以下患者中安全性和疗效。
8.5 老年人使用
COAGADEX的临床研究没有包括任何受试者年龄65和以上以确定他们反应是否不同于较年轻受试者。对老年患者个体化选择剂量。
10 药物过量
在临床试验中报道一例意外药物过量，其中一例受试者接受约80 IU/kg因子X治疗一个出血。与这个过量相关无不良事件被报道。
11 一般描述
COAGADEX是一种血浆-来源，无菌，被纯制的人凝血因子X浓缩物含蔗糖作为稳定剂。它被制剂为一种冰冻干燥粉为溶液静脉给药。当用注射用无菌水之间时，COAGADEX含名义上(约) 100 IU/mL的凝血因子X和以下无活性成分：氯化物，磷酸盐，枸橼酸盐，蔗糖和钠。每小瓶 COAGADEX被标记有实际因子X活性/含量以每小瓶IU表示。以IU因子X活性是被一个体外生色分析测定和一个因子X 浓缩物参比标准对WHO为血液凝血因子II和X，浓缩物的第三级国际标准校正。
COAGADEX不含加入的生物学成分例如肝素，白蛋白或抗-凝血酶。重建产品的因子II和因子IX的含量是≤ 1 IU/mL。用非活化部分凝血酶时间(NaPTT)或纤维蛋白原凝血时间(FCT)测试对潜在的致血栓形成能力没有检测到因子Xa和因子IIa，而通过更敏感的分析方法测试时按重量组成每百万 < 10 部分。COAGADEX的比活性典型地80-137 IU每mg蛋白。产品不会防腐剂。
COAGADEX是从从已通过不断筛选测试健康美国供体得到的血浆制造。所有供体在允许共血或血浆前被医学检查，实验室测试，和回顾审核他们的医疗病史。
有的血浆捐赠开始筛查人类免疫缺陷病毒抗体(HIV)-1/2和丙型肝炎病毒(HCV)，和乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。在238份血浆微小合并池[mini-pools] (512捐赠每池)进行捐赠的附加测试用核酸扩增测试(NAT)对HIV，乙型肝炎病毒(HBV)，HCV，甲型肝炎病毒(HAV)和人细小病毒B19。此外，每个制造合并池被测试对HBsAg和抗-HIV-1/2抗体测试阴性。还有，制造池通过核酸测试对HAV，HBV，HCV，和HIV-1无反应性。对制造池中人细小病毒B19的限度被设定不超过104 IU/mL‘
三个过程步骤特异性地设计成去除或灭活病毒为：
1) 溶剂/去垢剂处理目标灭活包膜病毒;
2) 一个15-nm过滤步骤被设计取出小病毒包括非-包膜病毒;和
3) 在最终容器中末端干-热处理在80°C共72小时灭活包膜和非-包膜病毒。
通过在一个按比例缩小的过程模型实验室钉入(spiking)研究已确证制造过程去除和/或灭活包膜和非-包膜病毒的能力。仅从机理上彼此独立步骤计算总体病毒减低。表2展示每个过程步骤对病毒减低的贡献和总体过程减低。

12 临床药理学
12.1 作用机制
COAGADEX暂时地取代丢失的对有效止血需要的因子X。因子X是一种无活性的酶原，它可被因子IXa (通过内在通路)或被因子VIIa(通过外在通路)激活。因子X从其无活性形式转换为活性形式(因子Xa)通过一个52-残基肽从重链的裂解。因子Xa与因子Va在一个磷脂表面上结合形成凝血酶原酶复合物，它在存在钙离子时激活凝血酶原为凝血酶。然后凝血酶作用与可溶性纤维蛋白和因子XIII形成一个交联纤维蛋白凝块。
12.2 药效动力学
COAGADEX的给药增加因子X的血浆水平和在这些患者中可能暂时地纠正缺陷，如反映在aPTT和PT中减低。
12.3 药代动力学
在有严重或中度因子X缺乏受试者(基础FX:C <5 IU/dL)一项COAGADEX的临床研究，在静脉输注(均数[范围]输注率5.9[1.3-17.1] mL/min)的25 IU/kg COAGADEX后评估COAGADEX的药代动力学。从血浆因子X:C活性测量在减去预剂量值后，计算药代动力学(PK)参数。在首次给药后至少6个月重复PK评估。表3中总结单剂量后PK参数。在单次和重复给药后 COAGADEX的药代动力学相似。

没有进行研究评价性别或肾/肝功能对COAGADEX的药代动力学的影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾进行非临床研究评价COAGADEX的致癌性或致突性潜能。未进行关于COAGADEX给药后生育力损伤的动物研究；但是，在大鼠中每隔天用最大推荐临床剂量60 IU/kg COAGADEX6倍共28天，在生殖器官中未观察到宏观或微观病理学。
14 临床研究
按需治疗和出血发作的控制
在一项多中心，开放，非-随机化临床试验评价COAGADEX的药代动力学，安全性和疗效，16例受试者有中度至严重遗传性因子X缺乏(FX:C < 5 IU/dL)接受一个剂量25 IU/kg COAGADEX 治疗自发性，创伤性和经血多出血发作。如用一次单剂量COAGADEX不能实现止血，可能给予附加剂量直至出血停止。受试者还可能在出血已停止继续用治疗以减低给予出血复发的风险。受试者年龄12-58岁，包括6例儿童受试者年龄12至17岁。6例受试者是男性，10例是女性，和12例为高加索人。
COAGADEX的疗效治疗出血发作 was assessed 由受试者和/或研究者对每次新出血发作，用一个出血-特异性极好，好，差和无法评估的顺序计分评分。这个计分评分是根据需要治疗出血的输注数和输注间的时间间隔，而对各种类型出血不同(显性，隐性和经血多)。每次出血  被一个数据审评委员会审评对疗效评价其适用性。在208次用COAGADEX治疗的出血发作中，在15例受试者187次出血发作被对疗效评价。在这些187次出血发作中，79(42%)自发性发生，47(25%)是创伤性和61(33%)是经血多。73次(39%)是来源粘膜，63次(34%)是关节出血，26次(14%)是肌肉出血，和25次(13%)是其他处局部。
98(53%)是重大出血发作，和88(47%)是次要出血(一出血未评估)。在治疗98%的出血发作COAGADEX被认为是好(7%)或极好(91%)。在疗效分析中187次出血发作，155次出血(83%) 用一次输注治疗，28次出血(15%)用两次输注，3次出血(2%)用三次输注和1次出血(0.5%)用四次输注。每次输注均数剂量和Coagadex的总剂量分别为25.4 IU/kg和30.4 IU/kg。在两例受试者四次出血发作被认为治疗失败。
对14/16例受试者在研究期间COAGADEX治疗一次出血的推荐剂量是维持25 IU/kg。其他两例受试者实验剂量至30 IU/kg和33 IU/kg。
出血的围手术处理
在5例受试者年龄14-59岁有轻度(n=2)，中度(n=1)，和严重(n=2)疾病，进行总共7次手术，评价COAGADEX为围手术处理的安全性和疗效。
对所有手术操作，在手术期间和后控制失血中COAGADEX是被评估为极好(无操作后出血，无需血液输注，和失血没有超出‘如期望’)。对重大手术，需要一个中位数13次输注(范围2至15次输注)和一个中位数累计剂量181 IU/kg(范围45至210 IU/kg)以维持止血。对次要手术，维持止血需要一个中位数2.5次输注(范围1至4次输注)和一个中位数累计剂量89 IU/kg(范围51至127 IU/kg)。
16 如何供应/贮存和处置
如何供应
COAGADEX是 supplied 在一次性使用玻璃小瓶中供应含一个名义上(约)250 IU或500 IU(重建后约100 IU/mL)的因子X活性，分别用注射用无菌水2.5 mL或5 mL包装，和一个Mix2小瓶转运装置。.
小瓶是用一种合成橡皮塞密封。塞子被铝与翻转聚丙烯帽确保顶封。

贮存和处置
● 避光保护贮存COAGADEX其原始包装内。
● 贮存COAGADEX包装在冰箱或在室温(36°F至86°F)。不要冻结。
● 不要使用小瓶和纸盒标签印有是失效日期后的COAGADEX或无菌注射用水。失效日期是指该月最后1天。
● 在重建的一小时内使用重建的COAGADEX。
●如重建溶液是云雾状或含任何颗粒不要使用COAGADEX。
17 患者咨询资料
● 忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料和使用指导)。
● 告知患者立即报告以下超敏性反应的早期体征和症状至其卫生保健专业人员：血管水肿，注射部位炎症(如灼热，刺痛，红斑)，畏寒，咳嗽，眩晕，发热，潮红，全身性荨麻疹，头痛，麻疹，低血压，昏睡，肌肉骨骼痛，恶心，瘙痒，皮疹，躁动，心动过速，胸闷，发麻，呕吐，喘息[见警告和注意事项(5.1)]。
● 告知患者对因子X抑制剂的发展是用COAGADEX治疗可能并发症。忠告患者联系其卫生保健提供者为进一步治疗和/或评估如他们经受对COAGADEX缺乏临床反应因为这可能是抑制剂表现[见警告和注意事项(5.2)]。
●告知患者COAGADEX是从人血浆制造和可能含致病传染病原体。同时While the risk that COAGADEX可传播一种感染已被筛选血浆以前暴露供体，测试供体血浆，和制造期间灭活或取出某些病毒，患者应报告关于它们任何症状[见警告和注意事项(5.3)]。