近日，美国FDA批准Obizur[抗血友病因子（重组体），猪序列]用于获得性A型血友病（获得性因子VIII [FVIII]缺乏）成人患者出血发作治疗。 获得性A型血友病是一种罕见但潜在危及生命的出血疾病，由体内产生直接对抗人体自身FVIII的抗体（免疫系统蛋白）引起，因子FVIII是一种对血液凝结非常重要的蛋白。当FVIII被这些抗体灭活时，人的血液就不能正常凝结，导致失血过多，这种失血可自然而然发生或出现在损伤或手术后。 与遗传性血友病不一样，获得性A型血友病不是一种遗传性疾病，它对男女均有影响。获得性A型血友病的发展与其它条件或健康状态相关，如妊娠、癌症或某些药物使用。然而，在大约一半的病例中，找不到根本病因。这种疾病的诊断可能比较困难，出血的严重性可能会使治疗面临挑战。 “这款产品的批准为患有这种罕见疾病的患者提供了一种重要的治疗选择，”FDA生物制剂评价与研究中心主任、医学博士Midthun称。Obizur含有一种重组猪FVIII类似物。使用猪FVIII是因为它足以与人FVIII相似，可以在血液凝结中产生效果，但它不太可能受到获得性A型血友病患者体内存在的对抗人FVIII抗体的影响。 Obizur的安全性及有效性在有29名获得性A型血友病患者参与的一项临床试验中得到评价，试验中这些患者接受Obizur治疗其严重出血发作。试验证明了Obizur在出血发作治疗中的有效性。试验未证实有安全性问题。Obizur获得FDA孤儿药资格，因为这款药物旨在用于一种罕见疾病或病症治疗。 批准日期: 2014 年10月24日；公司: Baxter International Inc. 请参阅OBIZUR完整处方资料 OBIZUR [抗血友病因子 (重组)，猪序列] 冻干粉为溶液为静脉注射 美国初次批准：2014 适应证和用途 OBIZUR，抗血友病因子(重组)，猪序列，是一种抗血友病因子适用在为有获得性血友病A成年中出血发作的治疗。 (1) 使用限制： ⑴ 尚未确定有基线抗-猪因子VIII抑制剂滴度大于20 BU患者中OBIZUR的安全性和疗效。(1) ⑵ OBIZUR不适用为先天性血友病A或血管性血友病[von Willebrand disease]的治疗。(1) 剂量和给药方法 只为重建后静脉使用。 (2) ⑴ OBIZUR的初始剂量为200单位每3kg。(2.1) ⑵ 根据因子VIII回收水平和个体临床反应滴定调整剂量和给药频数。(2.1) 剂型和规格 可以得到OBIZUR为冻干粉为溶液在一次用小瓶含名义上 500单位每小瓶。(3) 禁忌证 在有对OBIZUR或其组分，包括仓鼠蛋白危及生命超敏性反应患者不要使用。(4) 警告和注意事项 ⑴ 可能发生超敏性反应，包括过敏反应。症状发生时终止OBIZUR和给予适当治疗。 (5.1) ⑵ 曾发生抑制性抗体发展。如未达到期望血浆因子VIII活性水平，或如用适当剂量出血不能控制，进行分析测量猪因子VIII抑制剂浓度。 (5.2) 不良反应 在临床试验中大于5%受试者观察到常见不良反应是发生对猪因子VIII抑制剂。(6.1) 报告怀疑不良反应，联系Baxter Healthcare公司电话1-866-888-2472或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 特殊人群中使用 妊娠：无人或动物数据。仅临床需要时使用。(8.1) 完全处方资料 1 适应证和用途 OBIZUR，抗血友病因子(重组)，猪序列，是一个重组 DNA来源，抗血友病因子适用为在成年中有获得性血友病A出血发作的治疗。 使用限制： ●尚未确定在有基线抗-猪因子VIII抑制剂滴度大于20 BU患者中OBIZUR的安全性和疗效。 ● OBIZUR不适用为先天性血友病A或血管性血友病的治疗。 2 剂量和给药方法 只为重建后静脉使用 2.1 剂量 ●用OBIZUR剂量，给药频数，和治疗时间依赖于出血发作位置和严重程度，目标因子VIII水平，和患者的临床情况。重大手术或危及生命出血发作情况中监视取代治疗。 ● 每小瓶OBIZUR在小瓶上说明重组猪因子VIII 效力单位数。 ●患者药代动力学和能变化(如，半衰期，体内回收)和临床反应。根据因子VIII回收水平和个体临床反应滴定调整剂量和频数。 表1提供为治疗和防止出血发作给予OBIZUR指导。维持因子VIII活性在目标范围内。血浆因子VIII水平不应超过正常的200%或200单位每dL。 2.2 重建 ● 重建操作期间用无菌术。 ● 如果患者每次注射需要1小瓶OBIZUR以上，按照以下指导重建每个小瓶： 1. 将OBIZUR小瓶和预装稀释液注射器至室温。 2.从OBIZUR小瓶取下塑料帽(图A)。 3. 用酒精棉签(未提供)擦拭橡皮塞和用前让它干燥。 4. 剥开小瓶适配器包装的盖(图B)。不要接触小瓶适配器的中央锁扣[luer-lock](尖)。不要从小瓶适配器从塑料包装取出。 5. 放置小瓶适配器包装在一清洁表面锁扣指向上。 6. 折断预装注射器防篡改帽[Snap off the tamper resistant cap] (图C). 7. 当牢固握住小瓶适配器包装，通过推动注射器尖向下至小瓶适配器中央锁扣连接预装注射器至小瓶适配器，和顺时针转转直至注射器固定。不要过紧。(图D). 8. 取去塑料包装(图E)。 9. 将OBIZUR小瓶放置在一清洁，平坦，硬表面。放置小瓶适配器在OBIZUR小瓶上和牢固地腿小瓶适配器过滤器钉穿过OBIZUR小瓶橡皮圈中央直至清洁塑料帽卡在小瓶上(图F)。 10.从注射器柱塞缓慢向下注入所有稀释液至OBIZUR小瓶。 11. 轻轻旋转(环形运动) OBIZUR小瓶不移动注射器直至所有粉末完全溶解(图G)。给药前应观察重建溶液有无颗粒物质。观察到颗粒物质或变色不要使用。 12. 用一只手握住小瓶和小瓶适配器，和用另一只手牢固握住预装注射器针筒和用反时针运动将注射器从小瓶适配器取下(图H)。 13. 当贮存在室温时重建后3小时内使用OBIZUR。 3 给药 只为静脉注射 ● 给药前观察重建OBIZUR溶液有无颗粒物质和变色。溶液外观应是透明和无色。如观察到有颗粒物质或变色不要给予。 ● 不要在与给予OBIZUR相同管道或容器用为输注其他药物产品。 1. 一旦所有小瓶已被重建，连接一个大注射器至小瓶适配器通过轻轻腿注射器尖向下至小瓶适配器中央锁合，和顺时针旋转直至注射器被固定。 2. 倒置小瓶；推注射器内空气至小瓶和抽吸重建OBIZUR至注射器(下图I). 3. 逆时针从小瓶适配器拧开大注射器，和对所有OBIZUR重建小瓶重复这个过程直至达到给予的总体积。 4.静脉给予重建OBIZUR速率每分钟1至2 mL。 3 剂型和规格 可得到OBIZUR为白色冻干粉在一次用玻璃小瓶含名义上每小瓶500单位。 4 禁忌证 在有危及生命超敏性反应对OBIZUR或其组分(包括罕见仓鼠蛋白) 患者禁忌OBIZUR。 5 警告和注意事项 5.1 超敏性反应 用OBIZUR可能发生超敏性反应。OBIZUR含痕量仓鼠蛋白。过敏反应的早期征象，可能发展成过敏反应，包括血管水肿，胸闷，呼吸困难，低血压，喘息，荨麻疹，和瘙痒。如过敏反应或过敏-样反应发生立即终止给予和开始适当治疗。 5.2 抑制性抗体 曾发生抑制性抗体对OBIZUR。通过适当分析监视患者对OBIZUR抗体的发展[见监视实验室检验(5.3)]。如不能如期望增加血浆因子VIII水平，或如OBIZUR给予后不能控制出血，怀疑存在抗-猪因子VIII抗体。如怀疑这类抑制性抗体对抗-猪因子VIII和存在缺乏临床反应，考虑其他治疗选择。 5.3 监视实验室检验 ● 进行一阶段凝固分析确证已实现和维持适当因子VIII 水平[见剂量和给药方法(2)]。 o 在初始剂量后监视因子VIII活性30 分钟和3小时。 o 在随后剂量后监视因子VIII活性30分钟。 ● 监视对OBIZUR抑制性抗体发展。如怀疑没有达到血浆因子VIII活性水平，进行Nijmegen Bethesda抑制剂分析或如用OBIZUR期望剂量没有控制出血。使用Bethesda单位(BU)报告抑制剂水平。 6 不良反应 在临床试验中在大于5%受试者观察到常见不良反应是对猪因子VIII抑制剂的发展。. 6.1 临床试验经验 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。 在一项多中心，前瞻性，开放，在有获得性血友病A成年患者临床试验评价OBIZUR 的安全性和疗效。该研究纳入29例成年受试者，接受至少一剂OBIZUR和对安全性被可评价[见临床研究(14)]。29例成年受试者，10例是年龄40和65间，而19例为65 岁或以上(18例高加索人，6例非洲美国人，和5例亚裔)。10例(34%)受试者为女性。. 有获得性血友病A患者最频报道不良反应是对猪因子VIII抑制剂的发展。 免疫原性 所有受试者利用Nijmegen Bethesda抑制剂分析修饰监视对OBIZUR抑制性抗体发展。一例受试者如果滴定是≥0.6 Bethesda单位(BU)/mL被认为发生OBIZUR抑制剂。 29例用OBIZUR治疗受试者中，在基线时19受试者对抗-猪因子VIII抗体是阴性。暴露于OBIZUR后5/19例(26%)发生抗-猪因子VIII抗体。10例受试者在基线时有可检测到抗-猪因子VIII抗体，2例(20%)经受滴定增加和8例(80%)经受减低至一个非-检测到滴度。 所有受试者还被通过一种经确证的序列ELISA(酶-联免疫吸附分析)监视对幼仓鼠肾(BHK)蛋白结合抗体的发展。没有患者发生从头发生抗-BHK抗体。 抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某个分析观察到抗体的阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响，包括分析方法学，样品处置，样品采集，同时药物，和所患疾病。对这些理由，比较对OBIZUR抗体的发生率与其他产品抗体的发生率可能是误导。 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠 妊娠类别C 未曾用OBIZUR进行动物生殖研究。也不知道当给予妊娠妇女OBIZUR是否能致胎儿危害或能影响生殖能力。只有明确需求才应给予OBIZUR至妊娠妇女。 8.3 哺乳母亲 不知道此药物是否排泄至人乳汁。因为许多药物被排泄至人乳汁，如OBIZUR被给予哺乳母亲应谨慎对待。 8.4 儿童使用 尚未确定OBIZUR在儿童患者中的安全性和疗效。 8.5 老年人使用 在试验内29例受试者，平均年龄是70岁。19例受试者是65岁或以上。临床研究提示在成年人群中OBIZUR是安全和有效[见不良反应(6)和临床研究(14)]。而老年人和成年间对OBIZUR反应未观察到差别，在任一组纳入受试者数量小这些发现不是结论性。 未曾研究老年人群剂量调整。在临床试验中未曾研究在老年人群中OBIZUR与其他药物同时使用特殊危害 。 11 一般描述 在OBIZUR中活性成分是一种重组(r)猪因子VIII(pFVIII)的类似物有一个近似分子量170 kDa。在OBIZUR中rpFVIII分子是一种糖蛋白含一个90 kDa重链和一个80 kDa轻链。在天然地存在B-结构区发生猪因子VIII已被一个有24个氨基酸连接物取代。一旦被活化，形成的rpFVIIIa有与内源性人FVIIIa有可比性活性。 OBIZUR在一个遗传工程化幼仓鼠肾(BHK)细胞株中被表达它分泌rpFVIII至细胞培养介质，而rpFVIII蛋白用一系列色谱和过滤步骤纯化。生产过程包括两个专用病毒清除步骤- 一个溶剂/去垢剂处理步骤为表达灭活和一个通过两个15-nm滤膜系列纳过滤步骤为去除病毒。OBIZUR制剂中没有使用人或动物来源添加物。 OBIZUR被制剂化为无菌，无-热原，冻干粉为用稀释液(无菌注射用水)重建后静脉注射。可得到OBIZUR在一次用小瓶名义上每小瓶含500单位(U)。当用稀释液重建时，产物每mL含以下组分：8.8 mg氯化钠，0.04 mg Tris-碱，0.73 mg Tris-HCl，1.47 mg柠檬酸三钠二水，0.15 mg氯化钙脱水，1.9 mg蔗糖，和0.05 mg聚山梨醇80。 每小瓶OBIZUR被标记有实际rpFVIII活性以通过一阶段凝固分析利用世界卫生组织(WHO)第8次对人FVIII浓缩物国际标准作为参比rpFVIII材料校正，测定单位表达。OBIZUR的比活性范围为mg蛋白每11000 - 18000 U。通过色谱分析测定OBIZUR的效力值变化和是较低于一阶段凝固分析接近20-50 %。 12 临床药理学 12.1 作用机制 OBIZUR暂时取代对有获得性血友病A患者有效止血所需被抑制的内源性因子VIII。 12.2 药效动力学 患者有获得性血友病A(AHA)有正常因子VIII基因但发生自身抗体但发生自身抗体对他们自己因子VIII (即，抑制剂)。这些自身抗体中和循环人因子VIII和创建一个功能缺乏的促凝血蛋白AHA导致当用活化部分凝血活酶时间(aPTT)分析测量时凝血时间延长，对因子VIII生物活性一种常用的体外测试。用OBIZUR治疗期间应归一化aPTT；但是aPTT归一化不应被用作疗效测量。 13 非临床毒理学 13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 未曾进行长期动物研究评价OBIZUR的致癌性潜能，或研究确定遗传毒性和OBIZUR对生育力的影响。 14 临床研究 在一项前瞻性，开放试验(N=29)在有获得性血友病A受试者为严重出血发作的治疗研究OBIZUR的疗效。在18例高加索人，6例非洲-美国人，和5例亚裔受试者被诊断有获得性血友病A(AHA)，对人因子VIII有自身免疫抑制性抗体，和经历严重出血发作需要住院进行试验。排除除AHA外出血疾病以前史，抗-猪因子VIII抗体滴度 > 20 Bethesda单位(BU)，或其出血发作被判断可能自身解决受试者。一例受试者在研究纳入时被认为可评价；但是，以后被确定该受试者没有AHA，剩余28例受试者可评价疗效。 为危及生命-或肢体-初始出血发作的治疗给予受试者OBIZUR初始剂量200单位每kg。患者用OBIZUR治疗直至出血解决或按照医生的临床评估酌情继续给药。这些出血发作包括19 次肌肉内或关节出血发作，4次手术后出血发作，2次颅内发作，2次手术，1次腹后膜出血，和1次眼周出血。由研究地点研究者在开始OBIZUR治疗后特定时间用预先指定根据主观临床评估与客观实现因子VIII活性水平组合评定量表评估止血反应。一个有效或部分有效评估被考虑为一个阳性反应(见表2为确定)。 28例对疗效可评价的受试者中，所有受试者对治疗对初始出血发作在给药后24小时有阳性反应。在8小时观察到在95%(19/20)评价受试者阳性反应和在16小时100%(18/18)。 除了对治疗反应，总体治疗成功通过研究者根据他/她的能力决定终止或减低OBIZUR剂量和/或给药频度。初次出血发作总共24/28 (86%)成功治疗。其中那些用OBIZUR作为一线治疗受试者，被定义为首次OBIZUR治疗以前无立即使用抗-出血药物，16/17 (94%)有最终治疗成功报告。11例受试者被报道用OBIZUR首次治疗前曾接受抗-出血(如rFVIIa，活化凝血酶原复合物浓缩液，氨甲环酸[tranexamic acid])。这些11例受试者，8例有最终成功治疗(73%)。 为成功地治疗原发性出血发作每次输注中位剂量为133单位每kg和中位总剂量为1523单位每kg。在临床研究中在初始24小时期间，用中位3次输注(中位剂量200 U/kg)。当治疗被需要超过24小时，给予中位10.5次输注(中位剂量100 U/kg)对中位6天控制一次出血发作。 16如何供应/贮存和处置 如何供应 OBIZUR以白色冻干粉在一次用小瓶内以下列包装大小供应： 每个包装含一个包装插件和适当下面列出与小瓶包装大小相关的组分各自数量： ● 一次用小瓶OBIZUR [NDC 0944-5011-01] ●预装注射器与1 mL无菌注射用水[NDC 0944-0011-01] ●小瓶适配器与滤器 在每个小瓶标签上说明真实的OBIZUR单位量， 贮存和处置 ● 贮存OBIZUR在冰箱温度2º 至 8ºC[36º至46ºF]，不要冻结。 ● 贮存小瓶在原始包装避光保护。 ● 不要使用超出纸盒或小瓶打印失效期。 ●在重建后3小时内使用OBIZUR。如果重建后3小时未使用，遗弃任何未使用重建产品。 ● 如果重建溶液云雾状或有颗粒物质不要使用OBIZUR。 17 患者咨询资料 劝告患者报告OBIZUR给予后任何不良反应或问题至其医生或卫生保健提供者