抗血友病因子新型药Adynovate（聚乙二醇化的[重组]抗血友病因子）获FDA批准上市
11月13日，FDA批准Adynovate，一种聚乙二醇化的（重组）抗血友病因子用于成年人和年龄12岁以上青少年A型血友病患者的治疗。Adynovate是经修饰过的改良型抗血友病因子，与未经修饰的抗血友病因子相比，可在血液中维持更长时间，在降低出血频率时可潜在减少频繁注射给药次数。
Adynovate被批准用于血友病A患者需要（必要）治疗和控制的出血并减少出血事件（预防）发生. Adynovate由全长凝血因子VIII分子（史上被称为抗血友病因子）与其他分子——被称为聚乙二醇（PEG化）相连。此种链接使该产品在病人的血液中持续更长时间。
“Adynovate的批准，为血友病A患者的护理和降低凝血因子VIII的注射频率提供了一个重要的治疗选择”，FDA生物制品评价和研究中心主任，医学博士Karen Midthun说。
A型血友病是一种遗传性，与性别相关的凝血障碍，主要影响男性，这是由于凝血因子VIII存在基因缺陷导致。据美国疾病控制和预防中心报告，美国每5000例新出生的男婴中就有1例患有A型血友病。A型血友病患者可能会出现反复发作的严重出血，主要在关节部位，结果可能会使关节遭到严重破坏。
Adynovate的安全性和有效性建立在一项入组了137名成人和年龄12岁以上青少年患者的临床试验，比较了推荐的常规预防性（预防）治疗方案和按需治疗方案。试验证明，Adynovate在日常护理中能有效减少出血事件的发生数量。此外，Adynovate能有效治疗和控制出血发作。试验过程中没有发现任何安全问题。
批准日期：2015年11月13日；公司：Baxalta美国有限公司
ADYNOVATE的安全和有效使用所有资料，请参阅完整处方资料
ADYNOVATE，抗血友病因子(重组)，PEG化—为静脉注射溶液的冰冻干燥粉.
美国初次批准：2015
适应证和用途
ADYNOVATE，抗血友病因子(重组)，PEG化，是一种人抗血友病因子适用在青少年和成年患者(12岁和以上)有血友病A(先天性因子VIII缺乏)对：
⑴ 按需要治疗和控制出血发作
⑵ 常规预防以减低出血发作的频数
ADYNOVAT是不适用为血管性血友病[von Willebrand disease]的治疗。(1)
剂量和给药方法
只为重建后静脉使用
⑴ 一个单位每公斤体重将升高因子VIII水平2%国际单位每100毫升(IU每dL)。每小瓶ADYNOVATE标记有重组因子VIII存在以IU的实际量。(2.1)
⑵ 按需要治疗和控制出血发作：
⑶因子VIII的估计增量(IU/dL或正常%)= [总剂量(IU)/体重(kg)] × 2(IU/dL每IU/kg)
⑷ 剂量(IU)= 体重(kg)×想要因子VIII升高(IU/dL或正常%)× 0.5(IU/kg每IU/dL)
⑸ 常规预防：给予40-50 IU每kg体重一周2次。
剂型和规格
可得到ADYNOVATE为一种冻干粉在一次用小瓶含标称(约)250，500，1000，或2000国际单位。(3)
禁忌证
曽对ADYNOVATE，母体分子(ADVATE)，小鼠或仓鼠蛋白，或ADYNOVATE的赋形剂以前过敏反应患者中不要使用。(4)
警告和注意事项
⑴  超敏性反应，包括过敏反应是可能的。症状发生，终止用ADYNOVATE治疗和给予适当治疗。(5.1)
⑵  可能发生因子VIII中和抗体(抑制剂)的发展。如期望的血浆因子VIII活性水平未达到，或如用适当剂量不能控制出血，进行一种分析测定因子VIII抑制剂浓度。(5.2，5.3)
不良反应
在临床研究中报道≥1%受试者常见不良反应是头痛和恶心。(6)
报告怀疑不良反应，联系Baxalta美国有限公司电话1-800-999-1785或FDA电话1-800-FDA-1088或http://www.fda.gov/medwatch。
完整处方资料
1 适应证和用途
ADYNOVATE，抗血友病因子(重组)，PEG化，是一种人抗血友病因子适用在有血友病A(先天性因子VIII缺乏)青少年和成年患者(12岁和以上)为：
● 按需要治疗和控制出血发作
● 常规预防以减低出血发作的频数
ADYNOVATE不适用为血管性血友病的治疗。
2 剂量和给药方法
只为重建后静脉使用.
2.1 剂量
● 每小瓶ADYNOVATE的标记陈述因子VIII实际效力国际单位。这个是较高或较低于标称小瓶效力/含量。一个国际单位相当于在1毫升正常人血浆中所含因子VIII的活性。
● 在血友病A的治疗中有经验医生监督下开始治疗。
● 治疗的剂量和时间依赖于因子VIII缺乏的严重程度，出血的部位和程度，和患者的临床情况。严重或威胁生命出血发作的病例中需要仔细监视替代治疗。
● 用一种一期凝固分析测定评估效力。临床上用一期凝固分析可监视血浆因子VIII水平。
●根据经验发现通过2 IU每dL血浆每kg体重1个国际单位ADYNOVATE增加血浆因子VIII水平计算ADYNOVATE的剂量。使用以下公式估算期望的体内峰增加因子VIII水平表达为IU每dL(或正常%)和实现一个想要因子VIII水平体内峰增加的剂量：
估计增量因子VIII(IU/dL或正常%)= [总剂量(IU)/体重(kg)] × 2(IU/dL每IU/kg)
剂量(IU)= 体重(kg)×想要因子VIII升高(IU/dL或正常%)× 0.5(IU/kg每IU/dL)
●患者在其药代动力学(如，清除率，半衰期，体内回收)和临床反应中变化。基于ADYNOVATE对个体临床反应剂量和频数。
按需要治疗和控制出血发作
表1中提供为按需要治疗和控制出血发作ADYNOVATE给药指导。维持血浆因子VIII活性水平在描述血浆水平或以上(以IU每dL或正常%)。

剂量(IU/kg)=想要因子VIII升高(IU/dL或正常%) × 0.5(IU/kg每IU/dL)
常规预防
给予40-50 IU每kg体重每周2次。根据患者的临床反应调整剂量。
2.2 制备和重建
制备
重建操作期间使用无菌术(洁净和无菌)和一个平坦工作表面。

重建
1. 使用前让ADYNOVATE的小瓶和稀释液到达室温。
2. 从ADYNOVATE和稀释液小瓶取下塑料帽。
3.用前用一个无菌酒精制备护垫清洁橡皮塞子和让它干燥。
4.通过剥开盖子打开BAXJECT II Hi-Flow装置包装，不要接触内侧(图A)。不要将装置从包装取出。
5. 开开包装。直向下压塑料钉完全插入穿过稀释液小瓶塞子(图B)。
6. 紧握BAXJECT II Hi-Flow包装边缘和拉包装离开装置(图C)。不要从BAXJECT II Hi-Flow装置取下蓝盖帽。不要接触被暴露的紫色塑料钉。
7. 倒置系统所以稀释液小瓶是在顶部。通过直向下推迅速地插紫色钉完全插入至ADYNOVATE小瓶塞子(图D)。真空将抽吸稀释液进入ADYNOVATE小瓶。
8. 轻轻旋转直至ADYNOVATE完全地溶解。重建后不要放冰箱。
9. 如需要剂量超过一个小瓶ADYNOVATE，用上述步骤重建每小瓶。使用不同的BAXJECT II Hi-Flow装置重建每小瓶ADYNOVATE和稀释液。
2.3 给药
● 任何时间溶液和容器允许在给药前视力观察重建ADYNOVATE溶液有无颗粒物质和变色。最终ADYNOVATE溶液应清澈和无色。如观察到颗粒物质或变色不要使用。
● 可能立即给予ADYNOVATE，但不晚于重建后3小时。
给药步骤：
1.从BAXJECT II Hi-Flow装置取下蓝帽。连接注射器至BAXJECT II Hi-Flow装置(图E)。建议使用一个Luer-锁注射器。不要注射空气。
2. 倒置系统(现ADYNOVATE小瓶在顶部)。通过缓慢向后拉注射器塞抽吸浓缩液至注射器 (图F)。
3. 如患者接受一个以上ADYNOVATE小瓶，多个小瓶内容物可被抽吸至相同注射器。
4. 脱开注射器连接；附着一个适宜针头。
5.历时小于或等于5分钟(最大输注率每分钟10 mL)静脉注射ADYNOVATE。
3 剂型和规格
ADYNOVATE是一种冻干粉在一次用小瓶含标称(约)250，500，1000，和2000国际单位(IU，单位)。实际因子VIII效力/含量被标记在每个ADYNOVATE小瓶。
效力评估应用一个因子VIII浓缩物标准是对一个WHO(世界卫生组织)对因子VIII浓缩物国际标准被参比过和通过适当方法学被评价以确保结果准确。
4 禁忌证
以前对ADYNOVATE，对母体分子(ADVATE)，小鼠或仓鼠蛋白，或ADYNOVATE的赋形剂(如三羟甲基氨基甲烷，甘露醇，海藻糖，谷胱甘肽，和/或聚山梨醇80)曽有过敏反应患者禁忌ADYNOVATE。
5 警告和注意事项
5.1 超敏性反应
用ADYNOVATE超敏性反应是可能的。用其他重组抗血友病因子VIII产品，包括母体分子，ADVATE曽报道过敏-类型超敏性反应，包括过敏反应。超敏性反应的早期征象可能进展至过敏反应可能包括血管水肿，胸闷，呼吸困难，喘息，荨麻疹，和瘙痒。如发生立即终止给药和开始适当治疗。
5.2中和抗体
ADYNOVATE的给予后可能发生对因子VIII中和抗体(抑制剂)的形成。通过适当的临床观察和实验室测试定期监视患者对因子VIII抑制剂的发生发展。如血浆因子VIII水平不能如期望增加，或如用期望剂量出血不能被控制进行一种分析测定因子VIII抑制剂浓度。
5.3 监视实验室测试
● 监视血浆因子VIII活性通过进行一种已确证的一期凝固分析确证已实现和维持适当因子VIII水平[见剂量和给药方法(2)]。
● 监视因子VIII抑制剂的发展。进行Bethesda抑制剂分析以确定是否存在因子VIII抑制剂。如不能达到期望的因子VIII活性血浆水平，或如用ADYNOVATE期望剂量出血不能被控制，使用Bethesda单位(BU)测定抑制剂水平。
6 不良反应
在临床研究中报道的常见不良反应(≥1%受试者)是头痛和恶心。
6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在169例以前治疗过患者(PTPs)有严重血友病A(因子VIII低于正常1%)，接受至少一剂ADYNOVATE在2项多-中心，前瞻性，临床研究和3项正在进行临床研究中评价ADYNOVATE的安全性。每受试者参加的中位时间是333(最小-最大：1-593)天和对ADYNOVATE每受试者暴露天中位数是96(最小-最大：1-170)。表2列出临床研究期间报道的不良反应。

无超敏性事件被报道。
急性胰腺炎的两个病例，在一例成年中没有确定促成原因，被报道评价137例受试者临床试验的延伸研究期间。继续给予ADYNOVATE和两例都解决。
6.2 免疫原性
在2项已完成和3项正在进行临床试验评价随ADYNOVATE因子VIII抑制剂发生的风险。研究受试者由成年(n= 143有≥以前150 EDs)和儿童以前治疗过患者[PTPs][(<6 岁有≥50以前EDs(n= 3)，≥6岁有≥150以前EDs(n= 23)]组成。在120例成年和儿童PTPs用ADYNOVATE治疗共至少50暴露天，因子VIII抑制剂频数为0(95% CI为0至0.03)。在169例个体受试者中没有人接受至少一次ADYNOVATE输注发生对因子VIII中和抗体。
利用已确证的ELISA分析测定免疫原性还通过测定对因子VIII，PEG化(PEG)-因子VIII，PEG和中国仓鼠卵巢(CHO)蛋白结合IgG和IgM抗体的发展评价。169例被治疗受试者有至少一次ADYNOVATE输注没有一例发生对这些抗原任一个反应的持续性结合抗体。总共13例受试者显示对ADYNOVATE首次暴露前预先存在对因子VIII(n=1)，PEG-因子VIII(n=12)和/或PEG(n=3)的抗体。8例受试者在1次或2次连续研究访问测试阴性在筛选发生短暂IgG抗体对因子VIII(n= 5)，或PEG-FVIII(n= 3)。对ADYNOVATE暴露前检测结合抗体或研究期间短暂发生与任何受损的治疗疗效，改变的PK参数，或不良反应可能没有相关。没有受试者对CHO蛋白有预先存在或治疗出现抗体。
对因子VIII反应抗体的检测是高度依赖于许多因子，包括：分析的灵敏度和特异性，样品处置，采样时间，同时药物和所患疾病。因为这些理由，对ADYNOVATE抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率的比较可能是误导。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
没有在妊娠妇女使用ADYNOVATE的数据已告知药物关联风险。未曽用ADYNOVATE进行动物生殖研究。不知道当给予至妊娠妇女ADYNOVATE是否能致胎儿危害或可影响生殖能力。只有明确需要才应给予妊娠妇女ADYNOVATE。
在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产估算的背景风险分别是2-4%和15-20%。
8.2 哺乳
风险总结
没有关于ADYNOVATE在人乳汁中的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁生成的影响的信息。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对ADYNOVATE的临床需求和哺乳喂养婴儿来自ADYNOVATE或来自所患母体情况任何潜在不良影响一并考虑。
8.4 儿童使用
尚未在小于12岁儿童患包括者中确定ADYNOVATE的安全性，疗效，或药代动力学图形。
在已完成临床试验中，在分析中25例年龄12至小于18岁青少年。青少年和成年间安全性，疗效和PK图形有可比性[见临床药理学(12.3)和临床研究(14)]。
8.5 老年人使用
ADYNOVATE的临床研究没有包括年龄65和以上受试者。
11 一般描述
ADYNOVATE，抗血友病因子(重组)，PEG化，被制剂为一个无菌，无热原，白色至米白色冻干粉为重建为静脉注射。产品在一次用小瓶含标称(接近)效力250，500，1000，或2000国际单位(IU)。每小瓶ADYNOVATE被标记有实际的因子VIII活性以IU，利用对世界卫生组织(WHO)对因子VIII浓缩物国际标准校正过的一个参比材料用一期凝固分析测定。一个IU，当被对血液凝血因子VIII，人，WHO标准确定后是约等于在1 mL的新鲜合并人血浆发现的因子VIII活性水平。
当用5 mL无菌注射用水重建后，最终溶液在每小瓶含以下目标量的赋形剂和稳定剂:

ADYNOVATE不含防腐剂。ADYNOVATE的比活性是2700 - 8000 IU/mg蛋白。
ADYNOVATE是一种重组全长人凝血因子VIII(2,332氨基酸有分子量(MW)280 kDa)共价地与一个或更多分子的聚乙二醇(MW 20 kDa)[见临床药理学(12.1)]。ADYNOVATE的治疗活性从其母体药物物质衍生，ADVATE[抗血友病因子(重组)]，它是通过重组DNA技术从中国仓鼠卵巢细胞系[CHO cell line]生产。ADVATE是用一系列色谱柱从培养介质纯制。纯化过程包括一个免疫亲和层析步骤其中一个靶向对因子VIII单克隆抗体被应用选择性地从介质分离因子VIII。生产过程包括一个专门的，病毒灭活溶剂-去垢剂处理步骤。然后ADVATE分子被共价地与聚乙二醇结合，它主要地靶向赖氨酸残基。
ADYNOVATE制造中使用细胞培养，聚乙二醇化，纯化和制剂化不使用人或动物来源添加物。
12 临床药理学
12.1 作用机制
ADYNOVATE，一个重组抗血友病因子(ADVATE)的PEG化形式[见一般描述(11)]，暂时地取代在先天性血友病A患者为有效止血所需要的丢失的凝血因子VIII。ADYNOVATE通过母体分子，它减低结合至生理性因子VIII 清除率受体(LRP1) ，ADVATE的聚乙二醇化表现出延长的末端半衰期。
12.2 药效动力学
血友病A是一种疾病特征是功能性凝血因子VIII的缺乏，导致患者当用活化部分凝血活酶时间(aPTT)测定一个血浆凝固时间延长。用ADYNOVATE治疗跨越有效给药期间aPTT正常化。 ADYNOVATE的给药增高血浆因子VIII的水平和在血友病A患者可能暂时地纠正凝血缺陷。
12.3 药代动力学
在一项多中心，前瞻性，开放研究和在26受试者用ADYNOVATE预防治疗开始前和在22例受试者用ADYNOVATE治疗后6个月与ADVATE比较评价ADYNOVATE的药代动力学(PK)。对两个产品都利用一个单剂量45 IU/kg。PK参数，如在表3内所示，是根据用一期凝固分析对血浆凝血因子VIII活性测定和按年龄组(成年和青少年)展示。
ADYNOVATE的末端血浆半衰期是比ADVATE的较长1.4-至1.5-倍。两种产品间的增量回收率是有可比性。用ADYNOVATET 预防治疗6个月后测得的PK参数与初始参数估算值一致。

儿童药代动力学
未曽在小于12岁儿童患者中确定ADYNOVATE的药代动力学图形。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育率受损
未曽在动物中进行长期研究评价ADYNOVATE的致癌性潜能或研究以确定ADYNOVATE对遗传毒性或生育力的影响。
14 临床研究
在一项多中心，开放，前瞻性，非-随机化，两-臂临床试验比较每周2次预防治疗方案与按需要治疗的疗效和确定在出血发作的治疗止血疗效评价ADYNOVATE的安全性，疗效和PK。总共137例男性以前治疗过患者[PTPs](12至65岁)有严重血友病A接受用ADYNOVATE至少一次输注。25/137例受试者是青少年(12至低于18岁)。
受试者接受或用ADYNOVATE预防治疗(n = 120)在一个剂量40-50 IU每kg每周2次或用ADYNOVATE按需要治疗(n = 17)在一个剂量10-60 IU每kg共一个6-个月阶段。每预防输注每预防输注均数(SD)剂量为44.4(3.9)IU每kg与一个中位给药间隔3.6天。有91/98例(93%)受试者纳入前以前预防地治疗过，在本研究中常规预防期间经历给药频数减低，有一个中位减低 33.7%(剂量间约一天以上)。198/120例(98%)预防受试者维持用开始推荐方案无剂量调整，而2例受试者由于预防期间在目标关节出血增加其剂量至60 IU/kg。
按需要治疗和控制出血发作
总共518次出血发作是用ADYNOVATE在每方案人群[per-protocol population]，即给药按照方案特异性需要给药被治疗。这些之中，在按需要臂发生361次出血发作(n=17受试者)和在预防臂发生157次(n=61受试者)。在每-方案人群治疗所有出血发作每次输注中位剂量为29(Q1：20.0; Q3：39.2)IU每kg。在每-方案人群每次输注治疗一个次要，中度，或严重/重大出血发作中位剂量分别为25.5(Q1：16.9; Q3：37.6)IU/kg，30.9(Q1：23.0; Q3：43.1)IU/kg或36.4(Q1：29.0; Q3：44.5)IU/kg。
在被治疗人群总共591次出血发作被用ADYNOVATE治疗，它是与安全性分析组受试者相同赋予用ADYNOVATE常规预防或按需要治疗和接受至少一剂产品。这些之中，在按需要臂发生361次出血发作(n=17受试者)和在常规预防臂发生230次出血发作(n=75受试者)。在表4中总结控制出血发作中疗效。

常规预防
在预防臂中总共120例受试者(被治疗人群)接受一周22次方案，和在按需要臂中另外17例受试者在发作时被治疗。在被治疗人群中，在按需要治疗臂中位数[均数]按年计算出血率(ABR) 是41.5 [40.8]与之比较而用一周2次预防方案为1.9 [4.7] (表5)。在每-方案人群，中位数[均数]按年计算的出血率(ABR)在按需要治疗臂是41.5 [40.8]而与之比较用一周2次预防方案为1.9 [3.7]。利用负二项式模型估算ABR，对在预防臂与按需要臂比较受试者在按年计算的出血率ABR有显著减低(p <0.0001)。

在被治疗人群中，对23例青少年受试者年龄12至<18岁用常规预防中位数[均数] 按年计算的出血率[ABR]为2.1[5.2]与之比较对97例18岁和以上受试者中位数[均数] ABR为1.9 [4.6]。在治疗臂间观察到的ABR减低不管亚组被检查基线，包括年龄，存在或缺乏目标关节，和研究前治疗方案。预防期间出血发作的多数(95%)是次要/中度严重程度。在预防臂中45/120例受试者(38%)未经历出血发作和68/120例受试者(57%)未经历关节出血发作。那些顺从方案受试者(每-方案人群)，40/100例受试者(40%)未经历出血发作。在按需要臂中所有受试者经受一个出血发作，包括一个关节出血发作。
16 如何供应/贮存和处置
如何供应
ADYNOVATE在包装由一次用小瓶含因子VIII效力标称(约)250，500，1000，或2000国际单位(IU)，一个稀释液小瓶含5 mL无菌注射用水(sWFI)，和一个 BAXJECT II Hi-Flow无针转移装置组成供应。组分没有用天然橡胶乳胶制造。

每个ADYNOVATE纸盒和小瓶的标签上陈述实际因子VIII活性的IU。
贮存和处置
● 在2°C至8°C(36°F至46°F)以粉形式贮存ADYNOVATE。
● 不要冻结。
● ADYNOVATE可能被贮存在室温不超过30°C(86°F)共至1个月不超出失效日期。如贮存在室温，当从冰箱取出时将日期写在纸盒上。
● 贮存在室温后，产品不要返回至冰箱。
● 不要使用超出纸盒或小瓶印失效期产品。
● 贮存小瓶在原始盒和保护避极度暴露光。
● 重建后，溶液不放冰箱。立即或重建后3小时内使用。遗弃任何留下液体。