Tretten(凝血因子XIII A-亚单位(重组))
请参阅TRETTEN完整处方资料
批准日期:  2013年12月23日；公司: Novo Nordisk A/S
TRETTEN，凝血因子XIII A-亚单位(重组)
为静脉使用。为注射溶液冻干粉。
美国初次批准：2013
适应证和用途
（1）TRETTEN，凝血因子XIII A-亚单位(重组)，适用为有先天性因子XIII A亚单位缺乏患者中常规预防出血。
（2）TRETTEN不为有先天性因子XIII B-亚单位缺乏患者使用。
剂量和给药方法
只为静脉使用。
剂量：
（1）35国际单位每公斤体重每月1次用经验证分析实现FXIII活性目标低谷水平10%或高于10%。 (2.1)
（2）如用35 IU/kg剂量未实现适当覆盖时考虑调整剂量。 (2.1)
（3）一旦配制重建，TRETTEN可用0.9%氯化钠稀释以便小体积测量。(2.2)
速率：不要超过1-2 mL/min。 (2.3)
剂型和规格
（1）在单次使用小瓶冻干粉含重组凝血因子XIII A-亚单位2000 - 3125 IU。
（2）用3.2 mL注射用无菌水配制重建后，每小瓶含重组凝血因子XIII A-亚单位667-1042 IU/mL。
禁忌证
对活性物质或对任何赋形剂超敏性。 (4)
警告和注意事项
（1）如发生过敏或超敏性反应终止。 (5.1)
（2）监视患者血栓栓塞。(5.2)
（3）如FXIII活性不能达到期望水平或如观察到减低的治疗作用分析中和抗体。 (5.3)
不良反应
临床试验中报道的最常见不良反应(≥1%)是头痛，肢体痛，注射部位疼痛，D二聚体增加。(6)
报告怀疑不良反应，联系Novo Nordisk Inc.电话1-844-873-8836或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
药物相互作用
不要与重组因子VIIa给予TRETTEN。
特殊人群中使用
妊娠：无人类或动物可供利用数据。只有明确需求才使用。 (8.1)
完整处方资料
1 适应证和用途
TRETTEN，凝血因子XIII A-亚单位(重组)，适用为在有先天性因子XIII A-亚单位缺乏患者中常规预防出血。
TRETTEN不适用为有先天性因子XIII B-亚单位缺乏患者中使用。
2 剂量和给药方法
只为静脉使用.
2.1 剂量
● 应在对罕见出血疾病治疗有经验的医生监督下开始治疗。.
● 在有先天性因子XIII (FXIII) A-亚单位缺乏患者中为常规预防出血的剂量是35国际单位(IU)每公斤体重每月1次，用一种经验证分析实现或高于FXIII活性目标低谷水平或10%。
● 如果用推荐剂量35 IU/kg剂量没有实现上述适当的覆盖时考虑调整剂量。
在FXIII先天性缺陷人群中进行的一项药代动力学研究评价5个剂量队列(2，7，24，60和89 IU/kg)与在0.5，1，4，8，24，48，72小时，和第7，14，及28天采集血液，用一种生色分析法[chromogenic assay]测试样品的FXIII 活性和用一种酶联免疫吸附分析法[ELISA]测定FXIII A2B2 四聚体水平，以及对其他被分析物。研究发现FXIII四聚体水平与观察到的FXIII活性成正比例直至置换[replacement] 100%的正常FXIII活性点，但在FXIII活性的较高水平FXIII四聚体水平无增加。在这个人群中剂量35 IU/kg足以替代100%的FXIII活性。
2.2 配制重建
只用注射用无菌水(随TRETTEN供应)配制重建。可使用包括小瓶适配器或一个针头配制产品。

按下列步骤参阅附图配制重建：
1. 用无菌术。.
2. 开始前洗涤双手。
3. 将TRETTEN(白色冻干粉)和注射用无菌水(稀释液)放置至室温，但不高于25°C(77°F)。
4. 从两小瓶取下塑料帽。
5. 用无菌酒精拭子清洁小瓶橡皮塞和用前让它们干。
6. 从小瓶适配器取下保护纸，但不要拧松保护帽。将小瓶适配器附着至稀释液小瓶，不要将小瓶适配器保护帽外。一旦附着，通过轻轻地用拇指和食指挤压保护盖，从小瓶适配器取下保护帽，见下图。

7. 回拉无菌注射器柱塞和将体积 3.2 mL空气吸入注射器。
8. 螺旋注射器小瓶适配器在稀释液小瓶上。

9. 将空气从注射器注入稀释液小瓶直至感觉阻力。然后握住注射器与稀释液小瓶倒置和抽吸 3.2 mL水至注射器。
10.通过卸下附着的小瓶适配器取下空的稀释液小瓶。
11. 将附着注射器与小瓶适配器至粉小瓶。保持注射器略微倾斜与小瓶面向下。慢慢推压注射器柱塞注射所有水(3.2 mL)至粉小瓶。稀释液不要直接向TRETTEN 粉直接注射避免起泡。

12. 轻轻旋转小瓶直至所有物质溶解。不要摇晃小瓶。配制好的TRETTEN是透明无色溶液。立即使用配制好的TRETTEN。如不能，溶液贮藏在冰箱或室温不超过25°C (77°F)至3小时。3小时后遗弃。
注释：
● 对较大剂量需要多小瓶TRETTEN，用相同步骤与分开注射器配制每个附加小瓶。
● 对较小剂量需要小于小瓶完整体积，配制TRETTEN可用0.9%氯化钠稀释以便小体积测量。遗弃剩余产品。
● 对家中给药，任何这类变化应通过药剂师或卫生保健提供者与患者或家庭沟通。
2.3 给药
● 给药前肉眼观察配制好的TRETTEN有无颗粒物质和变色。如观察到颗粒物质和变色不要使用。
● 给药速度不要超过每分钟1-2 mL。
● 不要与其他溶液输注。
● 不要滴注给药。
3 剂型和规格
可得到在单次使用小瓶中TRETTEN，凝血因子XIII A-亚单位(重组)，白色冻干粉含名义上 2500 IU每小瓶(2000 – 3125 IU)重组凝血因子XIII A-亚单位，在各纸板箱和小瓶上标记真实量TRETTEN IU数。
用提供的注射用无菌水配制后，每小瓶含667-1042 IU/mL重组凝血因子XIII A-亚单位。
4 禁忌证
已知对活性物质或对任何赋形剂超敏性患者禁忌TRETTEN[见一般描述(11)]。
5 警告和注意事项
5.1 超敏性反应
TRETTEN可能致过敏反应。如发生过敏反应或超敏性反应征象或症状(包括荨麻疹，皮疹，胸闷，喘息，低血压)，立即终止和开始适当治疗。
5.2 血栓栓塞风险
可能发生血栓栓塞并发症。监视给予TRETTEN后有血栓栓塞征象和症状倾向血栓栓塞情况的患者。
5.3 抑制剂
用TRETTEN可能发生抑制性抗体。有抑制性抗体患者可能表现为对治疗反应不佳。如未能达到期望的血浆FXIII活性水平，或如当接受预防发生突破性出血，进行分析测量FXIII抑制性抗体浓度。
6 不良反应
临床试验中报道的最常见不良反应(≥1%)，为头痛，肢体痛，注射部位疼痛，和纤维蛋白D二聚体水平增高。
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在临床开发期间，TRETTEN被给予77例有先天性因子XIII A-亚单位缺乏患者(3:2，男性：女性比值)总共1990剂。50例患者(65%)为年龄18和77岁间(接受1338剂)，21例患者(27%)为年龄6和小于18岁间(接受560剂)，和6例患者(8%)小于6岁(接受92剂)。患者被暴露共4.5年。
77例患者中，68例接受1979剂每月剂量35 IU/kg的TRETTEN为常规预防出血。11剂单剂量TRETTEN曾被给予9例患者为药代动力学研究。
报道的不良药物反应包括头痛，肢体痛，注射部位疼痛，和纤维蛋白D二聚体水平增高(无血栓栓塞事件证据)。
免疫原性
抗体形成的检测高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，分析中观察到抗体阳性的发生率(包括中和抗体)可能受几种因素影响：包括分析的方法学，样品处置，采样时间，同时用药，和所患疾病。因为这些理由，比较对TRETTEN抗体的发生率与对其他产品的发生率可能是误导.
在77例有先天性FXIII A-亚单位缺乏患者的4例见到低水平，非中和抗体。他们都是年龄18岁以下。这些患者的3例发生抗体后终止试验。所有4例患者接受至少2剂，至少有1剂在形成非中和抗体形成后给予。未发现这些抗体的临床意义。另外研究包括50例健康受试者(29男性，21女性)，被给予2剂TRETTEN，1例受试者在接受第一剂TRETTEN后发生低滴度，短暂非-中和抗体。抗体没有抑制性活性，和在6个月随访中抗体消失。
7 药物相互作用
如TRETTEN与因子VIIa同时给予可能发生血栓栓塞[见非临床药理学(13.2)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C。尚未用TRETTEN进行动物生殖研究。也不知道当TRETTEN给予妊娠妇女是否致胎儿危害或可能影响生殖能力。只有明确需要TRETTEN才应给予至妊娠妇女。
8.3 哺乳母亲
不知道TRETTEN是否排泄至人类乳汁。因为许多药物被排泄在人类乳汁，当TRETTEN被给予哺乳妇女应谨慎对待。
8.4 儿童使用
在3期研究和延伸研究儿童患者包括6例年龄范围0-5岁，12例儿童年龄范围6-12岁，和9例青少年年龄范围13-17岁用TRETTEN治疗总共652次暴露。在年龄从6至小于18岁患者报道不良反应比成年更频；报道的可能/很可能与试验药物相关事件，在低于18岁患者中数量更大(27例被纳入患者中6例患者有11次事件)，而大于18岁患者(在41例被纳入患者中有3例患者有3次事件)。3例小于18岁患者经历非-中和抗体并且从研究撤出。在试验中第4例儿童患者有非中和抗体仍保留在试验中，对儿童年龄组无需调整剂量。
8.5 老年人使用
由于患者数量不够充分。尚未确定TRETTEN在老年人群中的安全性和疗效。
10 药物过量
一例患者意外地接受一个剂量为推荐剂量的2.3倍。未观察到临床征象和症状。
11 一般描述
TRETTEN，凝血因子XIII A-亚单位(重组)，是一种重组人类因子XIII-A2同源二聚体由两个因子XIII(FXIII)A-亚单位组成。FXIII A-亚单位是一个731氨基酸链有一个乙酰化N端丝氨酸。当FXIII被凝血酶激活，从A-亚单位的N-端裂解1个37个氨基酸肽。
TRETTEN是在含游离[episomal]表达载体pD16的酵母生产株(酿酒酵母[Saccharomyces cerevisiae])中作为一个细胞内，可溶性蛋白质被制造。随后通过细胞的匀浆化和几步色谱步骤，包括疏水性相互作用和离子交换色谱。在制造过程未使用来自人类或动物的产物。
TRETTEN在单次使用小瓶中以无菌，白色冻干粉供应

用3.2 mL注射用无菌水配制重建后，每小瓶含667-1042 IU/mL of 重组凝血因子XIII A-亚单位。配制重建后溶液pH值约8.0。制剂不含防腐剂和必须只经静脉给药。
12 临床药理学
12.1 作用机制
FXIII是在凝血级联反应中末端酶。当在血管壁损伤部位处凝血酶被激活时，通过在纤维蛋白凝块中纤维蛋白和其他蛋白的交联在止血的维持中FXIII起重要作用。
在血浆中，FXIII作为一个异四聚体[A2B2]循环，两个FXIII A-亚单位和两个FXIII B-亚单位组成通过强非共价相互作用保持在一起。FXIII A是催化亚单位而FXIII B-亚单位作用在循环中如同对FXIII A-亚单位携带分子，而在血浆中存在过量。当FXIII A-亚单位结合至FXIII B-亚单位[A2B2]时FXIII A-亚单位[A2]的半衰期被延长。FXIII是一个酶原[pro-enzyme](转谷氨酰胺酶原[protransglutaminase])，在存在Ca2+时它被凝血酶激活。酶活性属于[resides with] FXIII A-亚单位。在激活时，FXIII A-亚单位从FXIII B-亚单位解离因而FXIII A-亚单位的活性位点暴露。活性转谷氨酰胺酶交联纤维蛋白和其他蛋白导致增加机械强度和纤维蛋白凝块的抗纤维蛋白溶解和对增强血小板和凝块黏附至受损伤组织有贡献。
凝血因子XIII A-亚单位(重组)是一种转谷氨酰胺酶原(rFXIII [rA2]同源二聚体)和结合至游离人FXIII B-亚单位导致一个异四聚体[rA2B2]有半衰期与[A2B2]相似。曾显示当存在Ca2+时rFXIII被凝血酶激活。曾证明被激活的rFXIII以依赖剂量方式增加纤维蛋白凝块机械强度，延缓纤维蛋白溶解，和曾显示rFXIII增强血小板黏附至受损伤部位。曾显示在血浆中凝血因子XIII A-亚单位(重组)在与可供利用血浆B-亚单位结合后，与内源性FXIII有相同药效动力学性质。
12.2 药效动力学
凝块溶解度的定性分析被广泛地用作为FXIII缺乏一个指示剂；当正确地进行时，只有当样品中FXIII活性接近零时测试阳性。标准凝固测试的结果是正常，因为它是受影响凝块的性质。此外，目前没有标志物可以定量地评估FXIII的体内药效动力学。
12.3 药代动力学
在(年龄7-58岁)有先天性因子XIII 缺乏患者的稳态
在23例有先天性FXIII A-亚单位缺乏患者，在给药间隔28天稳态期间评价rFXIII的药代动力学。
表3显示根据基线(低谷)校正的FXIII活性(Berichrom分析)药代动力学参数数值。

在稳态时，rFXIII的药代动力学是与rFXIII的单剂量药代动力学有可比性。
儿童(年龄1至< 6岁)
在一项药代动力学试验6例有先天性FXIII A-亚单位缺乏儿童被给予单次静脉剂量35 IU/kg。表4中显示根据基线(低谷)校正的FXIII活性(Berichrom分析)数值的药代动力学参数。对儿童患者无需剂量调整，因为年龄对TRETTEN的药代动力学没有影响。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生发生，生育能力受损
尚未在动物中进行长期研究评价TRETTEN的致癌性潜能，或研究确定 the effects of TRETTEN对遗传毒性或生育能力的影响。完成一项TRETTEN致癌性潜能的评估和提示从使用产品致癌性潜能很小。
13.2 动物毒理学和/或药理学
用TRETTEN非临床研究和非-蛋白水解激活的重组FXIII在剂量1670 IU/kg，即，推荐的人用剂量of 35 IU/kg的48被观察到夸大的[Exaggerated]药理学作用包括一般血栓栓塞，缺血坏死和死亡率。
在一项猴心血管安全性药理学模型评价超过剂量TRETTEN (585 IU/kg，人类期望剂量17倍)与rFVIIa(1000 µg/kg，人类期望剂量的11倍)，1/12猴在处理后4小时由于血栓栓塞死亡。促凝血风险因子, 包括 6 每只猴留置导管和麻醉诱导，可能使研究结果复杂化。不清楚死亡率是否与一种或两种产品过量相关，或它们间的特异性相互作用。未曾进行在推荐人用剂量时TRETTEN和rFVIIa联用的非临床和临床研究。
14 临床研究
在41例≥ 6岁受试者中进行一项多中心，开放，非对照试验共52周中确定TRETTEN对有先天性FXIII A-亚单位缺乏患者中预防出血的疗效。所有受试者接受每月TRETTEN剂量35 IU/kg. 观察需要用FXIII-含产品治疗出血发作评价每月用TRETTEN替代治疗对预防出血发作的疗效。
收治通过基因型证实有先天性FXIII A-亚单位缺乏受试者。受试者进入试验前曾接受定期替代治疗必须在筛选前至少6个月前开始定期替代治疗和是必须有记录在开始定期替代治疗前至少1次需要治疗的出血发作或FXIII先天性缺乏家族史的记录。进入试验前受试者只有因需要治疗需有记录在筛选访问12个月内至少2次需要治疗的出血发作。排除被定义为在定期FXIII 替代治疗期间有记录史每年需要治疗的出血≥2次的严重出血者。
在用TRETTEN(434 受试者月)预防治疗阶段期间，在4例用FXIII-含产品治疗受试者观察到出血发作5次。所有5例都伴随创伤。当对所有41例受试者计算时，这个被转换为需要治疗的均数出血发作年率0.14[95% CI:0.058-0.332]每受试者年，是统计学上显著较低于按需治疗历史出血率1.68每受试者年。TRETTEN治疗阶段期间年龄校正的按需治疗出血发作率为0.05[95% CI：0.0094 - 0.2501]每受试者年与基于模型估计相当于平均年龄26.4岁。小于18岁患者中平均年出血率比成年较高(0.362相比0.040出血/受试者/年)。下面表5列出按年龄的估计的出血率。

34/41例受试者和一个附加的21例新受试者被纳入在一项正在进行的第二项试验。在107.5总治疗受试者年期间(平均1.95年每受试者)，用一个含-FXIII产品有5例受试者经历6次需要治疗出血。测得需要治疗平均出血发作年率为0.056 每受试者年。TRETTEN治疗阶段期间年龄校正需要治疗出血发作为0.022每受试者年[95% CI:0.0045; 0.1023]与基于模型估计值相当于平均年龄29.5岁。年龄小于18岁患者中年平均出血率比成年较高(0.127相比0.026出血/受试者/年) 与95%相应可信区间有些重叠。表6列出按年龄估计的出血率。

15 参考资料
1. Inbal, A., et.al.:Recombinant factor XIII: a safe and novel treatment for congenital factor XIII deficiency, Blood. 2012;119(22): 5111-5117
16 如何供应/贮藏和处置
如何供应
TRETTEN，凝血因子XIII A-亚单位(重组)，以白色，冻干粉在单次使用小瓶与稀释液(注射用无菌水)小瓶一起供应。
在每纸板箱和小瓶以国际单位(IU)列示TRETTEN的真实量。在包装中提供不用天然橡胶制造的TRETTEN和无菌水小瓶。

贮藏和处置
● 配制前冰箱贮藏在2°C – 8°C(36°F – 46°F)。在纸板箱和小瓶标签上失效日期前TRETTEN稳定。不要冻结。避光贮藏。
● 配制重建后TRETTEN在3小时内使用。.
● 如果配制重建产品不立即使用，贮藏溶液在冰箱或室温不超过25°C (77°F)至配制后3小时。
17 患者咨询资料
● 忠告患者阅读FDA-批准的患者使用说明书(患者资料和使用指导)。
● 讨论TRETTEN注射期间或后经受的过敏超敏性反应的征象和症状，如荨麻疹，皮疹，胸闷，喘息，低血压和/或过敏性反应[见警告和注意事项(5.1)]。
● 讨论血栓栓塞的征象和症状，例如肢体或腹肿胀和/或疼痛，胸痛，气短，感觉或运动能力丧失，意识，视力，或语言改变[见警告和注意事项(5.2)]。
● 告知患者抑制剂形成的征象和症状可能是突破性出血[见警告和注意事项(5.3)]。