诺和诺德执行副总裁和首席科学家Mads Krogsgaard Thomsen说：“Novoeight®的批准标志为血友病A人们提供新替代的重要步骤，和证明了我们对血友病的承诺。”
等待现有专利到期，Novo Nordisk计划在2015年4月后短期在美国推出Novoeight®。
Novoeight®接到从欧洲药品管理局人用药品委员会在2013年9月使用的正面意见。而且公司已在其他国家提交监管批准的申请。
Novoeight(turoctocog alfa)使用说明书
批准日期：2013年10月16日；公司：Novo Nordisk
诺和诺德执行副总裁和首席科学家Mads Krogsgaard Thomsen说：“Novoeight®的批准标志为血友病A人们提供新替代的重要步骤，和证明了我们对血友病的承诺。”
等待现有专利到期，Novo Nordisk计划在2015年4月后短期在美国推出Novoeight®。
Novoeight®接到从欧洲药品管理局人用药品委员会在2013年9月使用的正面意见。而且公司已在其他国家提交监管批准的申请。
请参阅Novoeight完整处方资料。
Novoeight®，抗血友病因子(重组)
为静脉注射。为溶液冰冻干燥粉
美国初次批准：[201x]
适应证和用途
Novoeight是一种抗血友病因子(重组)适用为患血友病A成年和儿童中使用如下：
（1）控制和预防出血
（2）围手术期处理
（3）常规预防防止或减少出血发作的频数.
Novoeight不适用为von Willebrand病的治疗。 (1)
剂量和给药方法
只为配制重建后静脉注射 (2)
（1）每小瓶Novoeight含标示量重组因子VIII国际单位(IU)。 (2)
（2）用下列公式决定需要剂量：
需要剂量(IU) = 体重(kg) × 期望的因子VIII增加(IU/dL或%正常) × 0.5 (IU/kg每IU/dL)
（3）Novoeight的给药频数决定于出血发作的类型和经治医生的建议(2.1)
剂型和规格
可得到Novoeight作为冰冻干燥粉250，500，1000，1500，2000和3000国际单位单次使用小瓶。 (3)
禁忌证
对Novoeight或其组分包括仓鼠蛋白质有危及生命超敏反应，包括过敏反应患者不要使用。(4)
警告和注意事项
（1）可能过敏反应和严重超敏反应。患者对产品中存在痕量的仓鼠蛋白质可能发生超敏性。症状发生时应终止Novoeight和给予适当治疗，(5.1)
（2）可能发生活性-中和抗体(抑制剂)。如未达到期望的血浆因子VIII活性水平，或如用一个适当剂量不能控制出血，进行分析测定因子VIII抑制剂浓度。(5.2，5.3)
不良反应
最频繁报道不良反应(≥ 0.5%)是注射部位反应，肝酶增加，和发热。 (6)
为报告怀疑不良反应，联系Novo Nordisk Inc. 电话1-877-668-6777或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
特殊人群中使用
（1）妊娠：无人或动物数据。只有如明确需要才使用。(8.1)
（2）儿童使用：清除率(根据每公斤体重)较高。
完整处方资料
1 适应证和用途
Novoeight，抗血友病因子(重组)，适用为在患血友病A成年和儿童(先天性因子VIII不足或典型的血友病)中使用以下：
●控制和预防出血发作
●围手术期处理
●常规预防防止或减少出血发作的频数
Novoeight不适用为von Willebrand病的治疗。
2 剂量和给药方法
只为配制重建后静脉注射.
2.1 剂量
● 剂量和治疗时间依赖于因子VIII不足的严重程度，出血定位和程度，和患者的临床情况。重大手术或危及生命出血发作情况下需要仔细监视替代治疗。
● 每小瓶Novoeight含标示量重组因子VIII国际单位(IU)。一个IU的因子VIII活性相当于在1 mL正常人血浆中因子VIII的量。因子VIII的需要剂量的计算是根据经验发现每kg体重一个IU因子VIII升高血浆因子VIII活性2个IU/dL。这个相互关系致在下面剂量计算公式中存在一个因子0.5。
● 可用下列公式决定需要剂量：
剂量(IU) =体重(kg) × 期望因子VIII增加(IU/dL或%正常) × 0.5
计算的最终剂量以IU/kg每IU/dL
● 基于对个体临床反应Novoeight剂量和频数。患者药代动力学和临床反应可能不同。
控制和预防出血发作
表1中提供为控制和预防出血发作对Novoeight给药的指导。给药应维持表中概述的血浆因子VIII活性目标水平在或高于血浆水平(正常%或IU/dL)。

围手术处理
表2中提供手术期间(围手术处理)Novoeight给药的指导。应考虑表2中概述应给予维持一个血浆因子VIII活性水平在或血浆水平以上(正常%或IU/dL)。

常规预防
在表3中对常规预防Novoeight给药的指导包括如下。

2.2 制备和重建
● 进行操作前经常洗手和确保工作面清洁。
● 在重建过程期间使用无菌术。
● 如患者每次注射使用1小瓶Novoeight以上，按下列指导重建每小瓶。
Novoeight包装的概述

下面指导用作为Novoeight的制备和重建一般指导原则，参考FDA-批准患者信息和使用指导。

2.3 给药
只为为静脉注射。
● 意外针刺与血液污染的针头传播传染病毒包括HIV(艾滋病)和肝炎。如果伤害发生时，立刻获得医疗救助。单次使用后，将针丢弃在锐器容器中。
● 注射前，无论何时溶液和容器允许肉眼观测重建Novoeight溶液有无颗粒物质和变色。如观察到颗粒物质或变色时不要使用。.
● Novoeight不要与其他药物产品在相同管道或容器。

1. 倒置Novoeight小瓶和缓慢抽吸溶液至注射器中。
2. 通过逆时针旋转将注射器与小瓶连接器脱开。
3. 将注射器附着在一个输注针组的锁接与套管端。
4. 将重建Novoeight缓慢地历时2至5分钟内静脉注射。
5. 注射后，安全地遗弃注射器与输注套组，小瓶与小瓶连接器，任何未使用的Novoeight和其他废物。
3 剂型和规格
可已得到Novoeight白色冰冻干燥粉在单次使用小瓶，每小瓶含 250，500，1000，1500，2000和3000国际单位。
用4 mL的0.9%氯化钠溶液重建后，每mL重建溶液分别含约62.5，125，250，375，500或750国际单位Novoeight。
4 禁忌证
对Novoeight或其组分(包括痕量仓鼠蛋白质) 有危及生命超敏反应，包括过敏反应的患者不要使用。
5 警告和注意事项
5.1 超敏反应
用Novoeight可能超敏反应，包括过敏反应。Novoeight含痕量仓鼠蛋白质。用这个产品治疗患者可能发生对这些非-人哺乳动物蛋白质超敏性。
超敏反应的早期征象可能进展至过敏反应包括血管水肿，胸部紧迫感，呼吸困难，喘息，荨麻疹，和瘙痒。如发生过敏或过敏性反应立即终止给药和开始适当治疗。
5.2 中和抗体
给予Novoeight后可能发生对因子VIII中和抗体(抑制剂)的形成。对监视通过适当临床观察和实验室测试抑制剂发生所有患者。如果没有达到预期因子VIII活性的血浆水平，或如用适当剂量出血不能控制，进行对因子VIII抑制剂测试。
5.3 监测实验室测试
● 当临床指示时监视血浆因子VIII活性水平通过一期-凝固分析法或生色底物分析法确证已达到和维持适当因子VIII 水平。 [见剂量和给药方法(2)]
● 如未达到期望的血浆因子VIII活性水平，或期望的Novoeight剂量如未控制出血，进行分析确定是否存在因子VIII抑制剂。测定Bethesda单位抑制剂水平。
6 不良反应
最频繁报道不良反应(≥ 0.5%)是注射部位反应，肝酶增加，和发热。
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
Novoeight的临床开发期间，214例男性既往治疗过患者(PTPs；暴露至因子VIII-含产品≥150天)有严重血友病A(因子VIII水平≤1%)接受至少1剂Novoeight作为或常规预防部分，出血发作的按需治疗，重大和次要手术，牙科，或其他侵入性过程，围手术期处理或Novoeight的药代动力学评价。31例受试者(14%)是<6岁，32例(15%)是6至<12岁，16例(7%)是青少年(12至<16岁，和135例(63%)是成年(16岁和以上)。受试者总共接受33,272注射每个受试者有中位127注射Novoeight(范围1-442)，和出血预防和治疗期间总共32,929暴露天。
既往治疗过患者最频繁报道不良反应是注射部位反应(2.3%)，肝酶增加(1.4%)，和发热(0.9%)。
6.2 免疫原性
监测受试者对因子VIII中和抗体和对CHO和鼠蛋白质结合抗体。无受试者发生被确认的对因子VIII中和抗体。一例22个月龄儿童在15暴露天后在Bethesda分析中有阳性对因子VIII中和抗体1.3[BU]在20暴露天后核查时未被确认。这例儿童体内回收正常和未观察到临床不良发现。
没有患者发生从头开始抗-鼠抗体。19例受试者是对抗-中国仓鼠卵巢(CHO)细胞蛋白抗体阳性。这些受试者的2例从抗-CHO阴性变为抗-CHO阳性和6例受试者从抗-CHO阳性变为抗-CHO阴性。剩余11例受试者是或试验自始至终阳性(n=6)，在基线阴性和试验结束时但有暂时阳性样品(n=2)，或在其间(n=3)基线时阳性和试验结束时有阴性样品。这些受试者任何人都无临床不良发现。
抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，分析中观察到抗体发生率(包括中和抗体)阳性可能手几种因素影响，包括分析方法学，样品处理，采样时间，同时用药，和所患疾病。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C。未曾用Novoeight进行动物生殖研究。也不知道当给予妊娠妇女时Novoeight是否可致胎儿危害或可能影响生殖能力。只有如明确需要才应给予Novoeight至妊娠妇女。
8.2 分娩和生产
Novoeight尚未为分娩和生产期间使用研究。
8.3 哺乳母亲
不知道Novoeight是否排泄在人乳汁中。因为许多药物被排泄在人人乳汁，当Novoeight被给予哺乳妇女应谨慎对待。只有临床上指示才处方Novoeight。
8.4 儿童使用
儿童与成年比较有较短半衰期和因子VIII的回收较低。因为儿童人群清除率(根据每公斤体重) 曾显示较高，根据体重可能需要较高或更频给药。[见临床药理学(12.3)]
在79例<16岁既往治疗过儿童患者中曾进行安全性和疗效研究。这些受试者中31例(39%)为<6 岁，32(41%)为6至<12岁，而16 (20%)为青少年(12至<16岁)。所有受试者在表3中描述的剂量水平时接受预防性治疗，每隔日或每周三次。在54例用Novoeight治疗受试者中总共244出血。出血的大多数(91%)是轻/中度严重程度，41%出血是自发性和58%出血位于关节。这些244出血中，在其对用Novoeight治疗反应中210(86%)被分级优异或良好和3例(1.2%)被分级为无反应。总共222例(91%)出血用1或2次Novoeight注射被解决。常规预防治疗曾显示减低关节出血。[见临床研究(14)]
8.5 老年人使用
Novoeight的临床研究没有包括充分数量年龄65和以上患者不能决定他们的反应是否不同与较年轻患者。
11 一般描述
Novoeight中活性成分是一种人凝血因子VIII(FVIII)的重组(r)类似物有分子量166 kDa，计算不包括转录后修饰。Novoeight中rFVIII分子是一个糖蛋白含一条重链和一条轻链，内源性FVIII的B-结构域的908氨基酸有21连接至重链的C-端。一旦被激活，结果rFVIIIa与内源性FVIIIa具有可比结构。
Novoeight由一个遗传工程化中国仓鼠卵巢(CHO)细胞株合成分泌rFVIII至细胞培养介质。用一系列色谱步骤纯化rFVIII蛋白，其中之一是一个免疫亲和柱的使用，其中单克隆抗体是CHO 细胞和直接针对FVIII产生，被用于从介质选择性分离rFVIII。生产过程包括两个专门用于病毒清除步骤 - 一个去垢剂处理步骤为灭活和一个20-nm过滤步骤去除病毒。在Novoeight的细胞培养，纯化和制剂化未使用人或动物来源的添加物。
Novoeight作为无菌，无-热原，冰冻干燥粉被制剂化在用稀释液(0.9%氯化钠)重建后为静脉注射。可得到Novoeight单剂量小瓶，每小瓶含名义上250，500，1000，1500，2000或3000国际单位(IU)。当用适当容积稀释液重建时，每mL产品含以下组分：18 mg氯化钠，1.5 mg L-组氨酸，3 mg蔗糖，0.1 mg聚山梨醇80，0.055 mg L-甲硫氨酸和0.25 mg氯化钙二水合物。产品不含防腐剂。
用一期-凝固分析法，经对一个世界卫生组织(WHO)对FVIII浓缩物国际标准校准一个参比物质测定，以IU表示每小瓶Novoeight标记实际的rFVIII活性。按WHO对人FVIII标准的定义一个IU是约等同于在1 mL新鲜合并人血浆内FVIII活性的水平。Novoeight的比活性是每毫克[ mg]蛋白约8340 IU。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Novoeight暂时地替代对有效止血需要的失去的凝血因子VIII。
12.2 药效动力学
有血友病A患者中活化部分凝血活酶时间(aPTT)延长。对FVIII的生物学活性aPTT的测定是一项常规体外分析试验。用Novoeight治疗跨越有效给药期aPTT正常化。
12.3 药代动力学
所有用Novoeight的药代动力学研究在既往治疗过患者有严重血友病A(因子VIII ≤ 1%)中进行。血浆样品的分析是用一期-凝固分析法[one-stage clotting assay]和生色底物分析法[chromogenic assay]两种方法同时进行的。
在一项多中心，多国家，开放，单剂量药代动力学研究，23例有严重血友病A患者静脉接受50国际单位/kg的Novoeight。两例患者年龄低于18岁(13和17岁)。表4中总结了20例患者完成研究的药代动力学参数。

在一项分开的药代动力学研究，28例有严重血友病A儿童患者(14例患者小于6岁和14例患者是6至<12岁间)接受单剂量50国际单位/kg Novoeight。表5中总结了两个年龄组中Novoeight的药代动力学参数。

较年幼(0至< 6岁)和较年长(6至< 12岁)儿童间药代动力学参数是可比的。当用凝血分析法在较年幼和较年长儿童中Novoeight的平均清除率是较高于(根据每公斤体重)成年(3.74 mL/h/kg)67%和34%，而当使用生色底物分析法较高于成年(2.87 mL/h/kg) 60%和29%。用凝血分析法较年幼和较年长儿童中Novoeight的平均半衰期较短于成年(10.8小时)29%和26%，而当使用生色底物分析法时较短于成年(12小时)16%和21%。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾在动物中进行长期研究研究评价Novoeight的致癌性潜能，或研究确定Novoeight对遗传毒性或生育能力的影响。完成一项评估Novoeight致癌性潜能，和曾确定从所用产品无致癌性风险。
14 临床研究
曾在既往治疗过患血友病A患者中进行三项多中心，开放，无-对照试验评价Novoeight的安全性和在控制和预防突破性出血，常规预防和围手术处理的疗效。分析包括213例被暴露受试者：150例从年龄12岁青少年或成年受试者(≥150暴露天)和63例儿童受试者年龄12岁以下(≥50暴露天)。免疫功能正常患者有严重血友病A(因子VIII活性≤1%)和无FVIII抑制剂史是对试验合格者。总共187/213例受试者继续安全性延伸试验。所有受试者接受预防性治疗每隔日或每周三次在表3中描述的剂量水平时。在研究者的酌情决定目标FVIII活性水平0.5 IU/mL以上治疗突破性出血。手术期间治疗是在研究者的酌情决定目标FVIII trough活性水平0.5 IU/mL以上。
控制和预防出血发作
在158例用Novoeight治疗受试者总共991出血。出血的大多数(89%)是轻/中度严重程度，62%出血是自发性的和72%的出血位于关节。
通过受试者(对家中治疗)或研究地点研究人员(医务人员的监督下治疗)用优异，良好，中等，或无四个点量度进行疗效总体评估。如止血反应被分级为“优异”或“良好”，出血的治疗为认为成功。如止血反应被分级为“中等或无”治疗被认为失败。这些991出血中，在其对用Novoeight治疗反应中838(84%) 被分级为优异或良好被分级为无反应为17(1.7%)。总共898 (91%)出血 用1或2次Novoeight注射解决。
Novoeight的临床试验包括79例1至18岁间既往治疗过患者。在54例受试者对被报道244出血出血治疗的止血疗效，在预先指定分级量度中，86%被分级为或 “优异”或“良好”。
常规预防
所有213例受试者接受Novoeight为常规预防。对150例青少年和成年受试者的预防方案由20-40 IU/kg每隔日或20-50 IU/kg每周三次组成。对63例儿童受试者预防方案由25-50 IU/kg每隔日或25-60 IU/kg每周三次组成。大多数受试者(>80%)用每周三次方案治疗。
在表6中提供中位年出血率。

总共68例受试者用Novoeight治疗至少12个月，包括7例受试者<12岁。对这些受试者被治疗12个月的年出血率[ABR]当与年出血率[ABR]总试验人群比较相似。

围手术期处理
在11例14和55岁间既往治疗过受试者总共进行11个手术，其中10个是重大手术(5例滑膜切除术，2例全髋关节置换术，1例膝关节置换术，关节镜检查，和包皮环切术)，和1例次要(拔牙)。
研究人员对对这些受试者内部和手术后止血的质量分级所有病例都是 “优异”或“良好”。
16 如何供应/贮存和处置
如何供应
Novoeight，抗血友病因子(重组)，以白色，冰冻干燥粉在单次使用小瓶，每纸盒1小瓶供应。为重建Novoeight稀释液是0.9%氯化钠溶液和是一种透明溶液在预装稀释液注射器内供应。
在每个纸盒和小瓶上以国际单位标明Novoeight的实际量。
Novoeight®包装含1小瓶Novoeight和1个MixPro®预装稀释液注射器与无菌小瓶连接器，用作一个无针的重建系统：

Novoeight小瓶是玻璃制造，用一个氯丁基橡胶塞密闭，不用天然橡胶胶乳制造，和铝盖密封。预装稀释液注射器是玻璃制造，用硅化的溴化丁基橡胶柱塞，不用橡胶乳胶制造。密封小瓶和预装稀释液注射器都装配有一个聚丙烯制防拆[tamper]-明显快速打开[snap-off]帽。一个小瓶连接器提供与预装稀释液注射器有25微米滤器。
贮存和处置
● 为避光Novoeight贮存在原包装内。.
● Novoeight在冰箱温度36°F-46°F (2°C – 8°C)贮存直至24个月，从标签上陈述制造日期直至失效日期。在24-月期间，Novoeight也可贮存在室温不超过86°F (30°C)直至6个月。
● 如选择Novoeight贮存在室温，清楚地记录产品从冰箱内外部纸箱提供空间移出产品的日期。在6-月阶段结束时，立即使用产品或遗弃它。不要将产品回放至冰箱。
● 在室温贮存6-月阶段结束后，或小瓶陈述失效日期后看那个早发生，不要使用Novoeight。
● 不要冻结Novoeight。
● 当在室温贮存时在重建4 小时内使用Novoeight。在小瓶内贮存重建产品。
● 遗弃任何未使用的在室温贮存超过4小时的重建产品。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者说明书(患者信息和使用指导)
● 告知患者接受Novoeight of the benefits和risks associated with 治疗.
● 劝告患者Novoeight给药后向其卫生保健提供者报告任何不良反应或问题。
● 使用Novoeight可能有过敏反应型超敏反应或过敏反应。告知患者超敏反应的早期征象包括皮疹，荨麻疹，痒，面肿胀，胸闷和喘息。劝告患者终止使用Novoeight立即联系其医生，和如这些症状发生去看急诊。
● 劝告患者如他们经历对因子VIII替代治疗缺乏临床反应，联系其医生或治疗机构为进一步治疗和/或评估，因这可能是抑制剂的表现。
● 劝告患者按描述的贮存条件贮存产品[见如何供应/贮存和处置(16)]。
● 劝告患者旅行前咨询其卫生保健提供者。当旅行时，应劝告患者根据其当前治疗方案带上适当Novoeight供应。