重视中药肝损伤的问题
上海中医药大学 肝病研究所 刘 平
随着中医药在人们健康生活中需求的日益增加和中西医结合研究的不断发展，中药及其制剂在我国的临床应用(特别在肝病治疗方面)日益增多。一般而言，若能正确地服用，中药是较为安全的。我们在讨论这一问题时，首先是不能把中医药与中草药的概念混淆，中医药有其系统地理论体系，是在中医药理论指导下的辨证立法、组方用药（包括中成药），有较为完整的配伍理论，且中药特别是有毒中药必须经过严格加工炮制及用量用法上的限制。而草药的概念一般单指天然植物药而言。
近年来随着中药的广泛应用，因中药及其制成品所引起不良反应的报道有增多之势，因中药中毒致死的病例也有报道。究其原因，除了培植药材中农药的残留及品种混淆以及乱用、误用等外，中药本身的毒副作用不可忽视。根据目前相关报导，中药所致的肝损伤占临床药物性肝损伤总病例的4.8%~32.6%（北京地坛医院报导427例中有139例，占32.6%；北京302医院323例中56例，占17.3%；福州市传染病医院130例中20例，占15.4%；广东273例中13例，占4.8%）。对中草药可能造成的药物性肝病必须有充分的认识，以免误诊。
一、常见致肝损伤的植物成分及其肝损伤机制
由于肝脏是主要的生物转化场所，因此其易受植物药的损伤。已发现越来越多的植物药有潜在的肝毒性，并似乎涉及许多不同的损伤机制。细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的生物活性、氧化应激、线粒体及细胞凋亡似乎参与植物药致肝损伤的发病机制。甜薄荷萜(Pulgenone)是薄荷油(pennyroyal)的主要成分。它显示出快速而大量地削弱耗尽谷胱甘肽的作用。薄荷呋喃、甜薄荷萜主要通过CYP2E1进行代谢，其代谢物对肝细胞有毒性作用。摄入大剂量的薄荷油引起暴发性肝衰竭死亡病例的尸检中发现大块或亚大块肝坏死。双稠吡咯啶生物碱(Pyrrolozidine alkaloids；世界各地含此类生物碱的植物达350多种，如野百合、千里光、土三七、猫尾草、大白顶草等)引起直接的和剂量依赖性的肝损伤，在细胞色素P450的作用下，转化为不稳定的代谢产物如吡咯衍生物，可导致肝小静脉闭塞病，并伴有慢性纤维化和硬化；土三七系西藏常用中草药，含羟基双稠吡咯定生物碱，能使肝细胞RNA酶活性下降，RNA、DNA的合成能力下降，细胞不能完成有丝分裂，从而形成多核巨细胞，肝细胞坏死与RNA合成减少、DNA横向断裂有关。；延胡索乙素（Levo-tetrahydropalmatine）被认为是毒性的活性成分，但其肝毒性的机制尚不清楚。延胡索乙素的确有某些与双稠吡咯生物碱结构上的相似性，病人对剂量减少的反应是和直接的肝毒性效应相一致的。直接的细胞毒性至少在实验中是因有活性的植物药引起，如婆婆纳(germander)和无边边帽（skullcap）。
毒性植物蛋白具有细胞原浆毒作用，主要存在于部分药用植物种子中，如苍耳子、蓖麻子、油桐子、望江南子等；苍耳子主要成分有苍耳苷、苍耳醇、苍耳酯等，脱脂后水浸液可提出一种含有葡萄糖和鼠李糖苷样物质，具毒性作用。苦楝子所含的苦楝素、苦楝萜酮内酯可刺激和损害胃肠粘膜，吸收后损伤肝脏，并能引起神经系统和心血管损害，甚至休克和呼吸中枢麻痹。以苦楝素给兔灌胃，可见肝细胞肿胀、变性，胞核缩小、染色质融合成片、肝窦狭窄。给猴灌胃3天后死亡，镜下可见肝细胞索离散、胞核消失，枯否细胞明显增多，毒性可随单次剂量增加而增加，作用慢而持久，且有蓄积性。
下列中药曾在毒理试验中引起动物不同程度的肝损伤。马桑叶、四季青、地榆、鱼藤、萱草根、丁香、苦楝子、苦楝皮、天花粉、大白顶草、苍耳子、臭草、野百合、轻粉、海藻、斑蟊、蓖麻子。综合文献报道可致肝损伤的中药有：地奥心血康（薯蓣皂苷）、黄药子、雷公藤、千里光、苍耳子、川楝子、贯众、芫花、潼蒺藜、土荆芥、钩吻、艾叶、大白顶草、蓖麻子、羊角菜子、一叶秋碱等、藤黄、大风子、相思子、常山、望江南子、喜树，均可引起肝损伤甚至导致患者死亡。一些外用中药误服后可致不同程度的肝损害，如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、生棉子油、桐子及桐油等。
二、致肝损伤中药的基本特点
致肝损伤中药的基本特点既有与化学药肝损伤类似之处，也有中药的某些作用特点，简要归纳如下。
1、引起免疫变态反应导致急性肝炎：其特点是潜伏期短。如何首乌（养血生发胶囊含有此生药）、老虎节、蜈蚣粉（潜伏期平均5.3d）以及苍耳子、金不换、白屈菜等。美国有关报道，至少有10名急性肝炎病人和一名慢性肝炎病人与金不换有关。服用金不换之后出现肝病的时间平均为20周（6天至52周）。症状和异常的肝功能在停药后平均8周时间消失。有一病人服用金不换2月后的组织学检查显示炎症、嗜酸性粒细胞浸润及胆汁淤积。还有2例病人在服用此植物药1-2.5年后发展成中等程度的肝纤维化。自身免疫性肝炎可由服用麻黄而加剧，或由大柴胡汤诱发。1996年有报道4例患者因服用中药麻黄发生急性肝炎，其中l例为暴发性肝衰竭，有重度黄疸、肝性脑病和凝血障碍，病情持续恶化，肝移植后，切除的肝脏呈显著萎缩，切面仅极小的再生结节，镜下广泛的小叶中央坏死，汇管区周围可见胆小管增生和炎症。
2、抑制免疫反应、抗风湿的中成药：如雷公藤（糖浆制剂、片剂及总苷，96例）、昆明山海棠、苍耳子等，表现为中毒性肝坏死。有报道服雷公藤糖浆中毒4例，患者表现为恶心呕吐、腹痛腹泻、食欲减退、肝肿大、肝肾区叩痛等，肝组织病理学检查可见肝细胞脂肪变，灶性坏死，以小叶中央为著，汇管区炎细胞浸润、纤维组织增生，肝细胞、毛细胆管及星状细胞有胆汁淤积。长期服用某些中成药也可导致药物性肝炎的发生。
壮骨关节丸：由狗脊、淫羊藿、骨碎补、木香、鸡血藤、川断、熟地等组成，已有报导病例177例，胆汁淤积型肝炎多见；发热的发生率低，消化道症状轻，皮肤瘙痒、大便灰白和黄疸的发生率高；独活所含的佛手柑内酯、欧芹酚甲醚/欧芹属乙素/以补骨脂素和花椒素为毒性成分。尪痹冲剂为治疗类风湿关节炎的中成药，已见3例报道。
3、杀虫解毒药：千里光、川楝子、贯众、及己、藤黄等均为杀虫解毒作用的中药。
4、治疗皮肤病的中成药：治疗银屑病的中药如克银丸（10例）、消银片（4例）、消银1号汤剂（11例，1例死亡，肝细胞坏死为主）。银屑病患者常量服用克银丸2-3月后出现乏力纳呆、目黄、尿黄、皮肤瘙痒、伴上腹部不适等症状，实验室检查示黄疸指数和血清ALT升高。经停药休息、保肝治疗后较快恢复正常。长期服用复方青黛丸（17例）也能引起过敏和药物性肝炎的发生。
治疗白癜风的制剂如白癜风胶囊（补骨脂、黄芪、红花、当归、桃仁、乌梢蛇、白鲜皮、白蒺藜，10例），白蚀丸（6例）、白复康冲剂（8例）及白癜风1号（5例）等。
5、软坚散结、化瘀/破瘀的中成药：中医认为此类药物易损伤正气，不可久服。用于治疗乳腺小叶增生、乳房肿块，甲状腺瘤或甲状腺肿，子宫肌瘤等肿块治疗的中成药均属于此类，可引起肝损伤。如消核片，有报道30例女性肝损伤病例与服用此药有关，可导致严重肝损害，甚至引起急性肝衰竭；其中10例经肝组织活检显示，服用消核片时间长短与肝损害程度呈正比，即服用时间越长其肝损害也愈严重。其特点有血清AST增高大于ALT的增高，黄疸深且持续时间长，2/3的病例见凝血酶元活动度降低。此类的中成药还有增生平、百消丹以及华佗再造丸、大活络丹、疳积散等，也见报道。
黄药子为治疗甲状腺肿的中药，见报道47例，有2例死亡（与剂量过大有关）；有报告一患者因患甲状腺肿瘤煎服黄药子15g，6天后即出现高热、皮疹、肝肿大、ALT和AST升高等，诊为药物性肝炎。薯蓣皂甙和薯蓣毒皂甙
6、柴胡制剂：小柴胡汤、大柴胡汤为我国汉代用于外感或伴有热结病证的方剂，一般不宜长期服用。但是在日本将其作为抗肝损伤的药物长期广泛的用于慢性肝病病人。现已有报道，小柴胡汤在平均2个月的潜伏期后引起急性肝炎。肝组织显示肝小叶中央性坏死、微囊泡状的脂肪变和纤维化，在2个活检肝组织中有胆汁淤积的表现。实验室检查于停药后2-6周恢复正常。另有报道40例服用小柴胡汤的患者中有9例在用药过程中出现转氨酶升高及黄疸，肝活检证实为急性肝损害，停药后恢复。其中4例再次用药后，重新出现肝损伤。含有柴胡的逍遥丸也有导致肝损伤的报道，可能与柴胡的原浆毒作用有关，中医认为柴胡有劫肝阴的副作用。
大柴胡汤引起自身免疫性肝炎的机理是复杂的。一位55岁有6年自身免疫性肝炎、严重皮脂腺病和脂肪肉芽肿的妇女病人，大柴胡汤治疗3周后肝功能恶化并伴抗核抗体强阳性(1:2560),后用泼尼松治疗有效。提示这类药物可能使潜在的自身免疫性肝炎暴露或诱导其发病。
三、影响中药肝损伤的有关因素
中药致肝损伤除药物本身的毒性作用外尚与下述因素有关。
1、对中医药的认识存在误区，“天然药物无毒性”的宣传误导，实际上历代本草、医书及现代教科书中均有明确的论述，如破瘀散结的中药不宜久服，久服易伤正气，。中医药不等于保健品，若将中药当着“维生素”长期服用，出现毒副作用是必然的。
2、没有按照中医药辨证论治的基本特征使用中药或中成药，如柴胡制剂的应用等。97年以后中成药肝损伤报导的新病例明显减少。
3、药物制剂及原生药的质量控制，壮骨关节丸主要见于95年之前，此后已明显减少。
4、乱用、误用或剂量过大，地坛医院427例中2例误服，15例长期用药，62例未经医生处方。
中药引起肝损伤应引起临床工作者充分重视，应当积极开展科普宣传，做好细致的临床观察及有关资料的收集，以便及时发现、处理，并积极做好预防工作；应用中成药当注意中医药辨证论治的特点，药随证变；加强中药生药及其制剂的质量控制。
参考文献（略）
随着中医药在人们健康生活中需求的日益增加和中西医结合研究的不断发展，中药及其制剂在我国的临床应用(特别在肝病治疗方面)日益增多。一般而言，若能正确地服用，中药是较为安全的。我们在讨论这一问题时，首先是不能把中医药与中草药的概念混淆，中医药有其系统地理论体系，是在中医药理论指导下的辨证立法、组方用药（包括中成药），有较为完整的配伍理论，且中药特别是有毒中药必须经过严格加工炮制及用量用法上的限制。而草药的概念一般单指天然植物药而言。
近年来随着中药的广泛应用，因中药及其制成品所引起不良反应的报道有增多之势，因中药中毒致死的病例也有报道。究其原因，除了培植药材中农药的残留及品种混淆以及乱用、误用等外，中药本身的毒副作用不可忽视。根据目前相关报导，中药所致的肝损伤占临床药物性肝损伤总病例的4.8%~32.6%（北京地坛医院报导427例中有139例，占32.6%；北京302医院323例中56例，占17.3%；福州市传染病医院130例中20例，占15.4%；广东273例中13例，占4.8%）。对中草药可能造成的药物性肝病必须有充分的认识，以免误诊。
一、常见致肝损伤的植物成分及其肝损伤机制
由于肝脏是主要的生物转化场所，因此其易受植物药的损伤。已发现越来越多的植物药有潜在的肝毒性，并似乎涉及许多不同的损伤机制。细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的生物活性、氧化应激、线粒体及细胞凋亡似乎参与植物药致肝损伤的发病机制。甜薄荷萜(Pulgenone)是薄荷油(pennyroyal)的主要成分。它显示出快速而大量地削弱耗尽谷胱甘肽的作用。薄荷呋喃、甜薄荷萜主要通过CYP2E1进行代谢，其代谢物对肝细胞有毒性作用。摄入大剂量的薄荷油引起暴发性肝衰竭死亡病例的尸检中发现大块或亚大块肝坏死。双稠吡咯啶生物碱(Pyrrolozidine alkaloids；世界各地含此类生物碱的植物达350多种，如野百合、千里光、土三七、猫尾草、大白顶草等)引起直接的和剂量依赖性的肝损伤，在细胞色素P450的作用下，转化为不稳定的代谢产物如吡咯衍生物，可导致肝小静脉闭塞病，并伴有慢性纤维化和硬化；土三七系西藏常用中草药，含羟基双稠吡咯定生物碱，能使肝细胞RNA酶活性下降，RNA、DNA的合成能力下降，细胞不能完成有丝分裂，从而形成多核巨细胞，肝细胞坏死与RNA合成减少、DNA横向断裂有关。；延胡索乙素（Levo-tetrahydropalmatine）被认为是毒性的活性成分，但其肝毒性的机制尚不清楚。延胡索乙素的确有某些与双稠吡咯生物碱结构上的相似性，病人对剂量减少的反应是和直接的肝毒性效应相一致的。直接的细胞毒性至少在实验中是因有活性的植物药引起，如婆婆纳(germander)和无边边帽（skullcap）。
毒性植物蛋白具有细胞原浆毒作用，主要存在于部分药用植物种子中，如苍耳子、蓖麻子、油桐子、望江南子等；苍耳子主要成分有苍耳苷、苍耳醇、苍耳酯等，脱脂后水浸液可提出一种含有葡萄糖和鼠李糖苷样物质，具毒性作用。苦楝子所含的苦楝素、苦楝萜酮内酯可刺激和损害胃肠粘膜，吸收后损伤肝脏，并能引起神经系统和心血管损害，甚至休克和呼吸中枢麻痹。以苦楝素给兔灌胃，可见肝细胞肿胀、变性，胞核缩小、染色质融合成片、肝窦狭窄。给猴灌胃3天后死亡，镜下可见肝细胞索离散、胞核消失，枯否细胞明显增多，毒性可随单次剂量增加而增加，作用慢而持久，且有蓄积性。
下列中药曾在毒理试验中引起动物不同程度的肝损伤。马桑叶、四季青、地榆、鱼藤、萱草根、丁香、苦楝子、苦楝皮、天花粉、大白顶草、苍耳子、臭草、野百合、轻粉、海藻、斑蟊、蓖麻子。综合文献报道可致肝损伤的中药有：地奥心血康（薯蓣皂苷）、黄药子、雷公藤、千里光、苍耳子、川楝子、贯众、芫花、潼蒺藜、土荆芥、钩吻、艾叶、大白顶草、蓖麻子、羊角菜子、一叶秋碱等、藤黄、大风子、相思子、常山、望江南子、喜树，均可引起肝损伤甚至导致患者死亡。一些外用中药误服后可致不同程度的肝损害，如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、生棉子油、桐子及桐油等。
二、致肝损伤中药的基本特点
致肝损伤中药的基本特点既有与化学药肝损伤类似之处，也有中药的某些作用特点，简要归纳如下。
1、引起免疫变态反应导致急性肝炎：其特点是潜伏期短。如何首乌（养血生发胶囊含有此生药）、老虎节、蜈蚣粉（潜伏期平均5.3d）以及苍耳子、金不换、白屈菜等。美国有关报道，至少有10名急性肝炎病人和一名慢性肝炎病人与金不换有关。服用金不换之后出现肝病的时间平均为20周（6天至52周）。症状和异常的肝功能在停药后平均8周时间消失。有一病人服用金不换2月后的组织学检查显示炎症、嗜酸性粒细胞浸润及胆汁淤积。还有2例病人在服用此植物药1-2.5年后发展成中等程度的肝纤维化。自身免疫性肝炎可由服用麻黄而加剧，或由大柴胡汤诱发。1996年有报道4例患者因服用中药麻黄发生急性肝炎，其中l例为暴发性肝衰竭，有重度黄疸、肝性脑病和凝血障碍，病情持续恶化，肝移植后，切除的肝脏呈显著萎缩，切面仅极小的再生结节，镜下广泛的小叶中央坏死，汇管区周围可见胆小管增生和炎症。
2、抑制免疫反应、抗风湿的中成药：如雷公藤（糖浆制剂、片剂及总苷，96例）、昆明山海棠、苍耳子等，表现为中毒性肝坏死。有报道服雷公藤糖浆中毒4例，患者表现为恶心呕吐、腹痛腹泻、食欲减退、肝肿大、肝肾区叩痛等，肝组织病理学检查可见肝细胞脂肪变，灶性坏死，以小叶中央为著，汇管区炎细胞浸润、纤维组织增生，肝细胞、毛细胆管及星状细胞有胆汁淤积。长期服用某些中成药也可导致药物性肝炎的发生。
壮骨关节丸：由狗脊、淫羊藿、骨碎补、木香、鸡血藤、川断、熟地等组成，已有报导病例177例，胆汁淤积型肝炎多见；发热的发生率低，消化道症状轻，皮肤瘙痒、大便灰白和黄疸的发生率高；独活所含的佛手柑内酯、欧芹酚甲醚/欧芹属乙素/以补骨脂素和花椒素为毒性成分。尪痹冲剂为治疗类风湿关节炎的中成药，已见3例报道。
3、杀虫解毒药：千里光、川楝子、贯众、及己、藤黄等均为杀虫解毒作用的中药。
4、治疗皮肤病的中成药：治疗银屑病的中药如克银丸（10例）、消银片（4例）、消银1号汤剂（11例，1例死亡，肝细胞坏死为主）。银屑病患者常量服用克银丸2-3月后出现乏力纳呆、目黄、尿黄、皮肤瘙痒、伴上腹部不适等症状，实验室检查示黄疸指数和血清ALT升高。经停药休息、保肝治疗后较快恢复正常。长期服用复方青黛丸（17例）也能引起过敏和药物性肝炎的发生。
治疗白癜风的制剂如白癜风胶囊（补骨脂、黄芪、红花、当归、桃仁、乌梢蛇、白鲜皮、白蒺藜，10例），白蚀丸（6例）、白复康冲剂（8例）及白癜风1号（5例）等。
5、软坚散结、化瘀/破瘀的中成药：中医认为此类药物易损伤正气，不可久服。用于治疗乳腺小叶增生、乳房肿块，甲状腺瘤或甲状腺肿，子宫肌瘤等肿块治疗的中成药均属于此类，可引起肝损伤。如消核片，有报道30例女性肝损伤病例与服用此药有关，可导致严重肝损害，甚至引起急性肝衰竭；其中10例经肝组织活检显示，服用消核片时间长短与肝损害程度呈正比，即服用时间越长其肝损害也愈严重。其特点有血清AST增高大于ALT的增高，黄疸深且持续时间长，2/3的病例见凝血酶元活动度降低。此类的中成药还有增生平、百消丹以及华佗再造丸、大活络丹、疳积散等，也见报道。
黄药子为治疗甲状腺肿的中药，见报道47例，有2例死亡（与剂量过大有关）；有报告一患者因患甲状腺肿瘤煎服黄药子15g，6天后即出现高热、皮疹、肝肿大、ALT和AST升高等，诊为药物性肝炎。薯蓣皂甙和薯蓣毒皂甙
6、柴胡制剂：小柴胡汤、大柴胡汤为我国汉代用于外感或伴有热结病证的方剂，一般不宜长期服用。但是在日本将其作为抗肝损伤的药物长期广泛的用于慢性肝病病人。现已有报道，小柴胡汤在平均2个月的潜伏期后引起急性肝炎。肝组织显示肝小叶中央性坏死、微囊泡状的脂肪变和纤维化，在2个活检肝组织中有胆汁淤积的表现。实验室检查于停药后2-6周恢复正常。另有报道40例服用小柴胡汤的患者中有9例在用药过程中出现转氨酶升高及黄疸，肝活检证实为急性肝损害，停药后恢复。其中4例再次用药后，重新出现肝损伤。含有柴胡的逍遥丸也有导致肝损伤的报道，可能与柴胡的原浆毒作用有关，中医认为柴胡有劫肝阴的副作用。
大柴胡汤引起自身免疫性肝炎的机理是复杂的。一位55岁有6年自身免疫性肝炎、严重皮脂腺病和脂肪肉芽肿的妇女病人，大柴胡汤治疗3周后肝功能恶化并伴抗核抗体强阳性(1:2560),后用泼尼松治疗有效。提示这类药物可能使潜在的自身免疫性肝炎暴露或诱导其发病。
三、影响中药肝损伤的有关因素
中药致肝损伤除药物本身的毒性作用外尚与下述因素有关。
1、对中医药的认识存在误区，“天然药物无毒性”的宣传误导，实际上历代本草、医书及现代教科书中均有明确的论述，如破瘀散结的中药不宜久服，久服易伤正气，。中医药不等于保健品，若将中药当着“维生素”长期服用，出现毒副作用是必然的。
2、没有按照中医药辨证论治的基本特征使用中药或中成药，如柴胡制剂的应用等。97年以后中成药肝损伤报导的新病例明显减少。
3、药物制剂及原生药的质量控制，壮骨关节丸主要见于95年之前，此后已明显减少。
4、乱用、误用或剂量过大，地坛医院427例中2例误服，15例长期用药，62例未经医生处方。
中药引起肝损伤应引起临床工作者充分重视，应当积极开展科普宣传，做好细致的临床观察及有关资料的收集，以便及时发现、处理，并积极做好预防工作；应用中成药当注意中医药辨证论治的特点，药随证变；加强中药生药及其制剂的质量控制。
参考文献（略）