慢性乙肝的循证治疗
Prince of Wales Hospital. Hong Kong. Joseph Sung
乙肝病毒感染已经成为全球性的危害。慢性乙肝可导致肝硬化、肝癌及肝功能衰竭，全球每年因乙肝相关疾病的死亡人数高达100多万，因此治疗乙肝刻不容缓。
乙肝病毒分（A、B、C、D、E、F、G）7型，中国以B、C型最为常见。根据乙肝病毒的特性，慢性乙肝分为HBeAg阳性乙肝和HBeAg阴性乙肝。和HBeAg阳性乙肝相比，HBeAg阴性的乙肝危害更大。HBeAg阴性乙肝是乙肝感染的晚期，很快进展至肝硬化阶段，临床结局差；很少发生自发的病毒清除，并且各种抗病毒药物疗效较差，被认为是难治性乙肝，因此更应引起我们的重视。HBeAg阴性的慢性乙肝主要在地中海地区流行，但是现在发现它在全球的流行正在增加，中国目前HBeAg阴性的慢性乙肝的发生率已经达到了30－40％。
对11,893名台湾男性进行的流行病学调查发现，感染乙肝病毒（HBV-DNA阳性）者发生肝细胞性肝癌（HCC）的危险是未感染乙肝病毒（HBV-DNA阴性）者的3.9倍；并且体内病毒水平越高，发生HCC的危险性越强。对乙肝病毒感染者进行分组研究发现，HBeAg阳性患者较HBeAg阴性患者发生HCC的危险性更高（分别是对照组的60.2倍和9.6倍）。这两项结果提示抑制乙肝病毒和HBeAg转阴能够有效降低肝病进展和HCC的发生。有研究表明HBeAg转阴的慢性乙肝患者，10年后约50％能够发生HBsAg消失。因此慢性乙肝的治疗的主要目标是取得HBeAg转换及病毒抑制。
目前美国批准用于慢性乙肝抗病毒治疗的药物有干扰素、拉米夫定和阿德福韦。但仅有约50％患者体内的病毒能被这三种药物有效抑制。
一、抗乙型肝炎病毒药物介绍
干扰素是第一个被批准用于乙肝抗病毒治疗的药物，它疗程固定，治疗获得的病毒学应答持续时间长，并且不会导致病毒耐药；但是注射给药及众多的不良事件限制了它的使用。
拉米夫定是第一个批准用于乙肝抗病毒治疗的口服药物，它不良事件少，相同疗程情况下花费较干扰素少。但是拉米夫定治疗HBeAg转换率低，疗程不确定，并且长期后病毒突变发生率高（大约每年20％）。
阿德福韦是最新批准的乙肝抗病毒治疗的口服药物，它能有效抑制耐拉米夫定病毒株，并且本身很少引起病毒耐药性（2年时～2％，3年～4％）；但是此药需要长期治疗并且有潜在的肾毒性，需要长期监测。
目前有两种治疗乙肝的策略：一种是短期治疗以获得持续应答和长期缓解，以普通干扰素α为代表；另一种是长期维持治疗，以拉米夫定、阿德福韦为代表。合适的短期治疗方案应该具有良好的安全性和耐受性，疗程确定，并且治疗缓解率高；而合适的长期治疗方案除应具有良好的耐受性以外，不应导致产生病毒耐药性。
目前各种指南都以HBeAg转换作为慢性乙肝的治疗终点，而对HBeAg阴性的慢性乙肝治疗终点则是HBV-DNA的持续抑制和ALT的正常化。由于普通干扰素α治疗的持续应答率高，EASL对HBeAg阳性和阴性的慢性乙肝都推荐首选干扰素α治疗；而由于考虑到核苷类似物的不良事件发生率少，AASLD推荐三种药物都作为一线治疗药物。
正在发展的乙肝治疗药物包括：聚乙二醇干扰素（Peginterferon）、恩替卡韦（Enticavir）、克立夫定（Clevudine）、恩曲他滨（Entricitabine）、瑞莫夫韦（Remofovir）、替比夫定（Telbivudine）。
HBeAg阳性慢性乙肝的治疗
Peginterferon α-2a的II期临床试验表明Peginterferon α-2a各剂量组（90μg、180μg、270μg）治疗HBeAg阳性的慢性乙肝获得的持续病毒学应答率（27%、28%、19％）显著高于Interferon α-2a治疗（12％）。Peginterferon α-2a的HBeAg转阴率也优于Interferon α-2a（180μg 35％，Interferon α-2a 25％）。Peginterferon α-2a治疗HBeAg阳性的慢性乙肝的III期临床试验已经结束，结果显示Peginterferon α-2a单药治疗获得32％的HBeAg转换率显著高于拉米夫定治疗（19％），而两者联合治疗并不能提高HBeAg转换率（27％）。结果进一步分析表明：Peginterferon α-2a治疗合适人群（ALT>5ULN、HBV-DNA≤9.07log10copies/mL）可以获得（41％－53％）的HBeAg转换率。
虽然Peginterferon α-2b（Pegintron）的临床试验显示了和Peginterferon α-2a（Pegasys®）治疗相似的结果，但是两者在试验设计和试验对象上有着较大的区别。Pegasys临床试验中的研究对象主要为亚洲人，以基因B、C型为主，用Pegasys治疗48周（180μg/每周）而后随访24周；而Pegintron临床试验中的研究对象仅20％为东方人，基因型也以A、D为主，用Pegintron治疗52周（32周后减量）随访26周。因此两组试验的结果不具有可比性。并且亚洲人，基因B、C型的患者大多属于难治性乙肝患者，Pegasys的疗效可能优于Pegintron，但这还需要进一步的临床试验证实。
恩替卡韦（Entecavir）治疗HBeAg阳性慢性乙肝的III期临床试验（ETV-022试验）结果显示恩替卡韦有强大的抗病毒活性。在组织学改善、HBV-DNA的抑制率均优于拉米夫定（组织学改善分别为72％vs62％；HBV-DNA<400copies/mL分别为69％vs38%）。并且恩替卡韦治疗拉米夫定耐药性HBeAg阳性乙肝患者（ETV－026）研究发现，恩替卡韦（1mg/天）治疗拉米夫定耐药的患者能取得55％的组织学改善，纤维化减轻分别为34％，ALT正常化率分别为75％，明显优于拉米夫定治疗（分别为28％、16％、23％）；但两者的HBeAg转换率仍较低（8％，3％）。
二、HBeAg阴性慢性乙肝的治疗
Peginterferon α－2a治疗HBeAg阴性慢性乙肝的III期临床试验结果表明， Peginterferon α-2a治疗能够获得59％的ALT正常化率和43％的HBV DNA抑制率，明显优于拉米夫定单药治疗的疗效（分别为44％、29％），而Peginterferon α-2a联合拉米夫定治疗对疗效无明显提高。随访一年的结果显示持续病毒学应答率与治疗结束后随访24周时相似，持续病毒学反应率达42％，这是目前HBeAg阴性乙肝抗病毒治疗取得的最好疗效。
恩替卡韦（Enticarvir）治疗HBeAg阴性慢性乙肝的III期临床试验（ETV－027）结果显示恩替卡韦治疗所获得的HBV-DNA抑制率（<400copies/mL）、ALT正常化率和组织学改善率（91％、86％、70％）明显优于拉米夫定治疗（分别为73％、81％、61％）。
克立夫定（Clavudine）是胞嘧啶的类似物，离体表明克立夫定有抗病毒作用。剂量确定试验表明50mg治疗有效率最高，但随访期末30mg组的HBV-DNA抑制率最高。II期随机双盲、多中心临床试验结果表明两种剂量治疗有效率相似，但是在随访期末（36周）30mg组的ALT正常化率高于50mg组（71％和63％）。进一步的试验表明克立夫定（30mg/天）治疗24周的疗效较12周明显提高，HBV-DNA抑制率（<300copies/mL）分别为57.1％、19％，ALT正常化率分别为66.7%、47.6%，HBeAg消失率分别为23.8%、10％，HBeAg转换率分别为9.5%、5％。研究表明克立夫定30mg/天治疗有强大的抗病毒活性，ALT正常化率高、安全性佳。
恩曲他滨是（entricitabine）NRTI批准的用于HIV治疗的药物，目前正在进行治疗HBV可行性的研究。FTCB 301试验是一项双盲，安慰剂对照3期临床试验。248例ALT升高的患者随机接受恩曲他滨（200mg/天）或安慰剂治疗48周。研究发现恩曲他滨组和安慰剂组治疗48周后组织学改善分别为62％、25％；纤维化改善率分别为21％、7％；ALT正常化率分别为65％、25％；HBV-DNA无法检出率分别为56％、7％；HBeAg消失率分别为12.1%、12%（无统计学意义）；恩曲他滨治疗YMDD变异率为12.6%。
恩曲他滨联合阿德福韦（adfovir）治疗：恩曲他滨单药治疗的病毒耐药株限制了它的使用，联合阿德福韦能够解决这一问题。FTC-201试验是一项双盲、安慰剂对照、2期试验。30名HBeAg阳性的核苷类似物初治患者随机分为阿德福韦单药治疗和联合恩曲他滨治疗组。结果表明治疗24周后阿德福韦组和联合治疗组的平均HBV-DNA较基线水平降低3.19，5.08log10copies/mL，而治疗48周后分别为3.4，5.44log10copies/mL（P=0.03）。
瑞莫夫韦（remofovir），是PMEA的药物前体，在动物中进行的研究表明此药肝脏特异性强、肾毒性小，较阿德福韦更安全，初步的I期临床试验显示10~30mg的口服剂量具有较强的抗病毒作用。
替比夫定（telbivudine）剂量研究结果，认为所有剂量组均能有效抑制病毒复制，在200mg以上剂量组，几乎100％的患者有效，而且使用剂量越大，停药出现复发所需的时间越长。提示该药可能有更好的治疗前景。
乙肝病毒感染已经成为全球性的危害。慢性乙肝可导致肝硬化、肝癌及肝功能衰竭，全球每年因乙肝相关疾病的死亡人数高达100多万，因此治疗乙肝刻不容缓。
乙肝病毒分（A、B、C、D、E、F、G）7型，中国以B、C型最为常见。根据乙肝病毒的特性，慢性乙肝分为HBeAg阳性乙肝和HBeAg阴性乙肝。和HBeAg阳性乙肝相比，HBeAg阴性的乙肝危害更大。HBeAg阴性乙肝是乙肝感染的晚期，很快进展至肝硬化阶段，临床结局差；很少发生自发的病毒清除，并且各种抗病毒药物疗效较差，被认为是难治性乙肝，因此更应引起我们的重视。HBeAg阴性的慢性乙肝主要在地中海地区流行，但是现在发现它在全球的流行正在增加，中国目前HBeAg阴性的慢性乙肝的发生率已经达到了30－40％。
对11,893名台湾男性进行的流行病学调查发现，感染乙肝病毒（HBV-DNA阳性）者发生肝细胞性肝癌（HCC）的危险是未感染乙肝病毒（HBV-DNA阴性）者的3.9倍；并且体内病毒水平越高，发生HCC的危险性越强。对乙肝病毒感染者进行分组研究发现，HBeAg阳性患者较HBeAg阴性患者发生HCC的危险性更高（分别是对照组的60.2倍和9.6倍）。这两项结果提示抑制乙肝病毒和HBeAg转阴能够有效降低肝病进展和HCC的发生。有研究表明HBeAg转阴的慢性乙肝患者，10年后约50％能够发生HBsAg消失。因此慢性乙肝的治疗的主要目标是取得HBeAg转换及病毒抑制。
目前美国批准用于慢性乙肝抗病毒治疗的药物有干扰素、拉米夫定和阿德福韦。但仅有约50％患者体内的病毒能被这三种药物有效抑制。
一、抗乙型肝炎病毒药物介绍
干扰素是第一个被批准用于乙肝抗病毒治疗的药物，它疗程固定，治疗获得的病毒学应答持续时间长，并且不会导致病毒耐药；但是注射给药及众多的不良事件限制了它的使用。
拉米夫定是第一个批准用于乙肝抗病毒治疗的口服药物，它不良事件少，相同疗程情况下花费较干扰素少。但是拉米夫定治疗HBeAg转换率低，疗程不确定，并且长期后病毒突变发生率高（大约每年20％）。
阿德福韦是最新批准的乙肝抗病毒治疗的口服药物，它能有效抑制耐拉米夫定病毒株，并且本身很少引起病毒耐药性（2年时～2％，3年～4％）；但是此药需要长期治疗并且有潜在的肾毒性，需要长期监测。
目前有两种治疗乙肝的策略：一种是短期治疗以获得持续应答和长期缓解，以普通干扰素α为代表；另一种是长期维持治疗，以拉米夫定、阿德福韦为代表。合适的短期治疗方案应该具有良好的安全性和耐受性，疗程确定，并且治疗缓解率高；而合适的长期治疗方案除应具有良好的耐受性以外，不应导致产生病毒耐药性。
目前各种指南都以HBeAg转换作为慢性乙肝的治疗终点，而对HBeAg阴性的慢性乙肝治疗终点则是HBV-DNA的持续抑制和ALT的正常化。由于普通干扰素α治疗的持续应答率高，EASL对HBeAg阳性和阴性的慢性乙肝都推荐首选干扰素α治疗；而由于考虑到核苷类似物的不良事件发生率少，AASLD推荐三种药物都作为一线治疗药物。
正在发展的乙肝治疗药物包括：聚乙二醇干扰素（Peginterferon）、恩替卡韦（Enticavir）、克立夫定（Clevudine）、恩曲他滨（Entricitabine）、瑞莫夫韦（Remofovir）、替比夫定（Telbivudine）。
HBeAg阳性慢性乙肝的治疗
Peginterferon α-2a的II期临床试验表明Peginterferon α-2a各剂量组（90μg、180μg、270μg）治疗HBeAg阳性的慢性乙肝获得的持续病毒学应答率（27%、28%、19％）显著高于Interferon α-2a治疗（12％）。Peginterferon α-2a的HBeAg转阴率也优于Interferon α-2a（180μg 35％，Interferon α-2a 25％）。Peginterferon α-2a治疗HBeAg阳性的慢性乙肝的III期临床试验已经结束，结果显示Peginterferon α-2a单药治疗获得32％的HBeAg转换率显著高于拉米夫定治疗（19％），而两者联合治疗并不能提高HBeAg转换率（27％）。结果进一步分析表明：Peginterferon α-2a治疗合适人群（ALT>5ULN、HBV-DNA≤9.07log10copies/mL）可以获得（41％－53％）的HBeAg转换率。
虽然Peginterferon α-2b（Pegintron）的临床试验显示了和Peginterferon α-2a（Pegasys®）治疗相似的结果，但是两者在试验设计和试验对象上有着较大的区别。Pegasys临床试验中的研究对象主要为亚洲人，以基因B、C型为主，用Pegasys治疗48周（180μg/每周）而后随访24周；而Pegintron临床试验中的研究对象仅20％为东方人，基因型也以A、D为主，用Pegintron治疗52周（32周后减量）随访26周。因此两组试验的结果不具有可比性。并且亚洲人，基因B、C型的患者大多属于难治性乙肝患者，Pegasys的疗效可能优于Pegintron，但这还需要进一步的临床试验证实。
恩替卡韦（Entecavir）治疗HBeAg阳性慢性乙肝的III期临床试验（ETV-022试验）结果显示恩替卡韦有强大的抗病毒活性。在组织学改善、HBV-DNA的抑制率均优于拉米夫定（组织学改善分别为72％vs62％；HBV-DNA<400copies/mL分别为69％vs38%）。并且恩替卡韦治疗拉米夫定耐药性HBeAg阳性乙肝患者（ETV－026）研究发现，恩替卡韦（1mg/天）治疗拉米夫定耐药的患者能取得55％的组织学改善，纤维化减轻分别为34％，ALT正常化率分别为75％，明显优于拉米夫定治疗（分别为28％、16％、23％）；但两者的HBeAg转换率仍较低（8％，3％）。
二、HBeAg阴性慢性乙肝的治疗
Peginterferon α－2a治疗HBeAg阴性慢性乙肝的III期临床试验结果表明， Peginterferon α-2a治疗能够获得59％的ALT正常化率和43％的HBV DNA抑制率，明显优于拉米夫定单药治疗的疗效（分别为44％、29％），而Peginterferon α-2a联合拉米夫定治疗对疗效无明显提高。随访一年的结果显示持续病毒学应答率与治疗结束后随访24周时相似，持续病毒学反应率达42％，这是目前HBeAg阴性乙肝抗病毒治疗取得的最好疗效。
恩替卡韦（Enticarvir）治疗HBeAg阴性慢性乙肝的III期临床试验（ETV－027）结果显示恩替卡韦治疗所获得的HBV-DNA抑制率（<400copies/mL）、ALT正常化率和组织学改善率（91％、86％、70％）明显优于拉米夫定治疗（分别为73％、81％、61％）。
克立夫定（Clavudine）是胞嘧啶的类似物，离体表明克立夫定有抗病毒作用。剂量确定试验表明50mg治疗有效率最高，但随访期末30mg组的HBV-DNA抑制率最高。II期随机双盲、多中心临床试验结果表明两种剂量治疗有效率相似，但是在随访期末（36周）30mg组的ALT正常化率高于50mg组（71％和63％）。进一步的试验表明克立夫定（30mg/天）治疗24周的疗效较12周明显提高，HBV-DNA抑制率（<300copies/mL）分别为57.1％、19％，ALT正常化率分别为66.7%、47.6%，HBeAg消失率分别为23.8%、10％，HBeAg转换率分别为9.5%、5％。研究表明克立夫定30mg/天治疗有强大的抗病毒活性，ALT正常化率高、安全性佳。
恩曲他滨是（entricitabine）NRTI批准的用于HIV治疗的药物，目前正在进行治疗HBV可行性的研究。FTCB 301试验是一项双盲，安慰剂对照3期临床试验。248例ALT升高的患者随机接受恩曲他滨（200mg/天）或安慰剂治疗48周。研究发现恩曲他滨组和安慰剂组治疗48周后组织学改善分别为62％、25％；纤维化改善率分别为21％、7％；ALT正常化率分别为65％、25％；HBV-DNA无法检出率分别为56％、7％；HBeAg消失率分别为12.1%、12%（无统计学意义）；恩曲他滨治疗YMDD变异率为12.6%。
恩曲他滨联合阿德福韦（adfovir）治疗：恩曲他滨单药治疗的病毒耐药株限制了它的使用，联合阿德福韦能够解决这一问题。FTC-201试验是一项双盲、安慰剂对照、2期试验。30名HBeAg阳性的核苷类似物初治患者随机分为阿德福韦单药治疗和联合恩曲他滨治疗组。结果表明治疗24周后阿德福韦组和联合治疗组的平均HBV-DNA较基线水平降低3.19，5.08log10copies/mL，而治疗48周后分别为3.4，5.44log10copies/mL（P=0.03）。
瑞莫夫韦（remofovir），是PMEA的药物前体，在动物中进行的研究表明此药肝脏特异性强、肾毒性小，较阿德福韦更安全，初步的I期临床试验显示10~30mg的口服剂量具有较强的抗病毒作用。
替比夫定（telbivudine）剂量研究结果，认为所有剂量组均能有效抑制病毒复制，在200mg以上剂量组，几乎100％的患者有效，而且使用剂量越大，停药出现复发所需的时间越长。提示该药可能有更好的治疗前景。