肝移植中的内科问题
浙江大学医学院附属第一医院肝胆外科 郑树森
我国的肝移植经过几年的探索和奋进，目前已经进入飞速发展的阶段。全国每年的肝移植例数可达到1000例，一些单位还成立了专门的肝移植小组和肝移植病区，肝移植事业也更加专业化、规模化。许多肝移植中心手术成功率超过了90%，五年生存率大于70%，移植效果已与国际先进水平接轨。在肝移植蓬勃发展的过程中，我们积累了许多自己的经验，同时发现了一些依然存在的问题。认识到肝移植是一个系统工程，移植手术的成功才仅仅完成了一个完整工作量的1/10，肝移植围手术期处理仍然是阻碍受体存活率及移植肝存活率进一步提高的重要原因。因此，重视肝移植手术中的内科问题，积极预防并发症的发生，工作仍然相当艰巨。
1.感染问题
肝移植受者的免疫抑制状态使其容易受到各种病原微生物的侵袭，且各种感染的临床表现可以很不典型，多出现诸如精神萎靡、头痛、纳差、全身肌肉酸痛不适等非特异性症状，常常容易和排斥反应、外科并发症混淆。所以一旦怀疑存在感染，应该及时进行必要的检查明确感染、寻找病原体并着手进行相应的治疗，否则可能会产生灾难性的后果。控制感染的重点之一要放在预防上。在供体、受体手术、术后监护及术后操作等各个环节均应强调无菌概念。术后早期可根据经验选择预防用药，但注意不可滥用抗生素，以免造成真菌的二重感染。另外必须熟悉各种类型感染好发的时间，如细菌感染多发生于术后早期（<30天）；真菌感染多发生于术后2个月内，常继发于应用大剂量免疫抑制剂、广谱抗生素及外科并发症造成机体抵抗力下降时；病毒感染多数发生于中期（30~180天），如CMV感染的高峰时间在术后3~8周。另外，发生急性或慢性排斥反应及进行各种有创性操作的时间均是感染发生的高危时期。这些感染好发的时间亦是我们决定预防性用药时间及疗程的依据。
我们对108例接受肝移植患者术后早期呼吸系统并发症的发生与处理进行经验总结，得出以下结论：肝移植术后呼吸系统感染主要的原因是全身感染及脏器功能不良所致的全身免疫低下，与全身衰竭所致的咳嗽无力和呼吸驱动无力；气管插管时间的延长、呼吸系统护理不良是肺部感染的外部原因。术后合理选择抗生素，维持重要脏器功能、加强营养是预防和治疗感染的根本措施；加强呼吸系统护理，吸引痰液时严格的无菌操作是预防感染的最关键因素。肺不张的常见原因是痰液粘稠，排痰不畅引起的较大支气管阻塞；稀释痰液，充分引流，有效的抗感染是预防肺不张的重要措施；肺不张的治疗稀释痰液，加强胸部物理治疗是治疗肺不张的有效措施，对于咳嗽能力减退的患者，必要时可用纤维支气管镜吸痰。呼吸衰竭：原因主要为手术有关的限制性通气功能障碍和换气功能障碍，通气障碍的病因治疗包括及时引流胸腔积液，引流腹水，消除腹胀，必要时机械通气治疗；换气功能障碍主要与肺水肿有关，预防主要在手术的无肝期可以给予适量的血管活性药物，避免过多的液体输入，在术中与术后必须控制肺动脉压25mmHg以下；治疗主要应用利尿剂、和血管扩张剂。
2.围手术期人工肝的应用
人工肝支持系统借助于体外机械、化学或生物性装置，能暂时部分替代肝脏解毒代谢等功能，协助治疗肝功能不全或相关疾病。文献报道ALSS对于肝炎肝硬化和暴发性肝功能衰竭具有重要治疗价值，我们的早期研究已证实非生物型人工肝技术能有效降低早中期重型肝炎的病死率。所应用的血浆置换通过聚乙烯膜膜型血浆成份分离器进行，能够去除含有大量胆红素、毒素、病毒与致病物质的血浆，并补充蛋白质和凝血因子等必需物质，从而部分代替肝脏的解毒功能和合成功能。所应用的血液灌流器含160g～200g活性炭，依靠其巨大的表面吸附作用，吸附清除血液中内源性和外源性毒素以及芳香族氨基酸、短链脂肪酸等物质。而MARS通过白蛋白透析能去除与白蛋白结合的毒素和小分子毒性物质。以上方法单用或联合应用，甚至3种以上方法联合应用均应根据病人具体情况决定。若合并肝性脑病，可选用血浆置换合并血液灌流或MARS；伴有肝肾综合症时，可选用血浆置换合并血液透析或血液滤过；伴有高胆红素血症时，选用血浆胆红素吸附加血液灌流。
20世纪中后期以来，现代移植外科与相关学科的发展突飞猛进，肝移植已成为目前临床上治疗肝脏终末期疾病的唯一有效方法，重型病毒性肝炎病人已成为肝移植适应证的重要组成部分。由于重型肝炎病人病情较重，并发症多且危急，加之长期体质消耗、营养不良、内环境紊乱等原因，在供肝短缺的现状下，这部分病人往往未能及时实施移植。即使勉强接受移植，其疗效亦不满意。
我们主张，对于决定实施肝移植的晚期重型肝炎病人，应将ALSS作为肝移植术前积极准备的重要部分。供肝缺乏无条件行紧急移植时，应积极实施抢救性ALSS治疗来替代肝脏功能，为等待适宜供肝赢得宝贵时间。此外，由于ALSS大大改善了病人术前状况并增加对手术耐受力，为平稳度过围手术期创造了条件，有助于降低围手术期死亡率和各种并发症发生率。从这个意义上说， ALSS治疗一定程度上拓宽了肝移植在晚期重型肝炎上的应用指征要求，更多的病人有机会通过肝移植获得新生。
但是，对于晚期重型肝炎病人而言，ALSS所提供的仍是过渡性的肝功能支持。许多病人ALSS治疗后虽然短期内肝功能等指标明显好转，但是往往为一过性，一定时间后这些指标逐渐回升，甚至可以接近或超过首次ALSS治疗前水平，因而在移植前需要多次ALSS治疗。这提示晚期病人肝细胞坏死程度和区域较大，肝脏再生修复困难，最终仍需施行肝移植。
3.免疫抑制剂的应用
各种免疫抑制剂正确的联合应用，可以最大限度地减少排斥反应的发生率，因此如何合理使用免疫抑制剂是众所关心的问题。自从80年代初环孢素A（CsA）代替硫唑嘌呤（Aza）成为各种器官移植术后免疫抑制联合用药的主角，肝脏移植一年存活率显著提高，达到70％～90％。 肝脏移植后免疫抑制剂选用和治疗，各单位用法不尽相同，各有自己的经验和体会，目前钙神经素抑制剂始终是肝脏移植后基础免疫抑制治疗的最主要的药物。临床上有二种方案可供选择，即：CsA+Aza+Pred和FK506+Aza+Pred。但是环孢素A常采用CsA+Aza+Pred 的三联用药方案，FK506多采用FK506+ Pred 二联用药方案， 在FK506+ Pred 方案内加入 Aza并不减少排斥反应，反而可能增加副作用。由于新的免疫抑制剂的出现和不同免疫抑制剂之间的联合应用，近20年来，肝脏移植后急性排斥反应的发生率已明显降低。
目前尚没有适用于所有肝脏移植病人的标准的基础免疫抑制方案，免疫抑制方案的实施也需要个体化。不同类型的受体需选择不同的方案，在选择了某一种免疫抑制方案后，也可能由于受体出现并发症和毒副作用而需要随时调整用药方案。
肾功能不全在肝脏移植受体的术前和术后都十分常见，因此许多肝脏移植中心都在寻找旨在避免肾功能损害的基础免疫抑制方案，也取得了许多宝贵的经验。第一种方法是加用霉酚酸酯，以减少FK506或环孢素A的用量。第二种方法是可以先使用OKT3或抗CD25单克隆抗体，以延迟使用FK506或环孢素A。另外一种方法是应用雷帕霉素。雷帕霉素因为其没有肾毒性，因此十分适用于对FK506或环孢素A耐受性较差的病人。低剂量的FK506和雷帕霉素的联合应用在这类病人当中也十分具有吸引力。文献报道当使用雷帕霉素5mg/d，浓度达到7ng/ml时，FK506的用量只需0.014mg/kg，浓度达到5ng/ml即可。
在丙型肝炎或乙型肝炎病毒感染的病人，在使用大剂量激素或OKT3治疗急性排斥反应时，往往容易使肝炎病毒重新激活而使肝炎复发。因此在这类病人也应该考虑其特殊的免疫抑制方案，尽量避免使用OKT3，探求无激素的免疫抑制方案或尽早停用激素。虽然一些研究表明霉酚酸酯可能具有抗病毒的作用，但并没有在临床得到证实。
在急性肝功能衰竭的病人肝脏移植后，感染是术后早期死亡的最主要因素，因此可能使用FK506比环孢素A为好。因为有证据表明使用FK506的病人可以减少激素的用量，也可以减少术后感染的发生率。
目前在肝脏移植术后的免疫抑制方案中，出现了一个极为重要的现象，那就是逐渐减少激素的用量并停用激素。当今绝大多数的肝脏移植中心都能使肝脏移植受体安全度过围手术, 1年生存率达到70％～90％，10年生存率也达到了62％。因此目前肝脏移植的重心和注意点不再仅仅集中在移植后近期的生存率和并发症的防治，而主要着眼于移植后远期的并发症和死亡率。通过长期随访发现慢性排斥反应只占晚期器官功能丧失和病人死亡的一小部分，而与免疫抑制剂相关的并发症如感染、心血管疾病、复发性疾病和新生肿瘤却占了死亡病例的大部分，因此研究肝脏移植术后免疫抑制剂的逐渐减药便成了十分重要的课题。免疫抑制剂减药的第一步就是减少激素的用药方案。在肝脏移植的原发性疾病中，往往存在许多严重的并发症如骨质疏松、糖尿病和细菌感染，而应用激素对这些并发症均有较大的影响。起初，只有在认为排斥反应可能性很少的长期存活的病人中逐渐停用激素，最近有文献报道在术后两周就可以停用激素。更有些移植中心开始应用没有激素的免疫抑制方案，不过在术后急性排斥反应较易发生的几周内，需要应用霉酚酸酯、抗胸腺细胞球蛋白或IL-2R阻断剂等进行诱导。但是自身免疫性肝炎患者在肝移植后常常不能停用激素，对于其它受体早期停用激素对慢性移植物失功的影响还值得进一步研究。
我国的肝移植经过几年的探索和奋进，目前已经进入飞速发展的阶段。全国每年的肝移植例数可达到1000例，一些单位还成立了专门的肝移植小组和肝移植病区，肝移植事业也更加专业化、规模化。许多肝移植中心手术成功率超过了90%，五年生存率大于70%，移植效果已与国际先进水平接轨。在肝移植蓬勃发展的过程中，我们积累了许多自己的经验，同时发现了一些依然存在的问题。认识到肝移植是一个系统工程，移植手术的成功才仅仅完成了一个完整工作量的1/10，肝移植围手术期处理仍然是阻碍受体存活率及移植肝存活率进一步提高的重要原因。因此，重视肝移植手术中的内科问题，积极预防并发症的发生，工作仍然相当艰巨。
1.感染问题
肝移植受者的免疫抑制状态使其容易受到各种病原微生物的侵袭，且各种感染的临床表现可以很不典型，多出现诸如精神萎靡、头痛、纳差、全身肌肉酸痛不适等非特异性症状，常常容易和排斥反应、外科并发症混淆。所以一旦怀疑存在感染，应该及时进行必要的检查明确感染、寻找病原体并着手进行相应的治疗，否则可能会产生灾难性的后果。控制感染的重点之一要放在预防上。在供体、受体手术、术后监护及术后操作等各个环节均应强调无菌概念。术后早期可根据经验选择预防用药，但注意不可滥用抗生素，以免造成真菌的二重感染。另外必须熟悉各种类型感染好发的时间，如细菌感染多发生于术后早期（<30天）；真菌感染多发生于术后2个月内，常继发于应用大剂量免疫抑制剂、广谱抗生素及外科并发症造成机体抵抗力下降时；病毒感染多数发生于中期（30~180天），如CMV感染的高峰时间在术后3~8周。另外，发生急性或慢性排斥反应及进行各种有创性操作的时间均是感染发生的高危时期。这些感染好发的时间亦是我们决定预防性用药时间及疗程的依据。
我们对108例接受肝移植患者术后早期呼吸系统并发症的发生与处理进行经验总结，得出以下结论：肝移植术后呼吸系统感染主要的原因是全身感染及脏器功能不良所致的全身免疫低下，与全身衰竭所致的咳嗽无力和呼吸驱动无力；气管插管时间的延长、呼吸系统护理不良是肺部感染的外部原因。术后合理选择抗生素，维持重要脏器功能、加强营养是预防和治疗感染的根本措施；加强呼吸系统护理，吸引痰液时严格的无菌操作是预防感染的最关键因素。肺不张的常见原因是痰液粘稠，排痰不畅引起的较大支气管阻塞；稀释痰液，充分引流，有效的抗感染是预防肺不张的重要措施；肺不张的治疗稀释痰液，加强胸部物理治疗是治疗肺不张的有效措施，对于咳嗽能力减退的患者，必要时可用纤维支气管镜吸痰。呼吸衰竭：原因主要为手术有关的限制性通气功能障碍和换气功能障碍，通气障碍的病因治疗包括及时引流胸腔积液，引流腹水，消除腹胀，必要时机械通气治疗；换气功能障碍主要与肺水肿有关，预防主要在手术的无肝期可以给予适量的血管活性药物，避免过多的液体输入，在术中与术后必须控制肺动脉压25mmHg以下；治疗主要应用利尿剂、和血管扩张剂。
2.围手术期人工肝的应用
人工肝支持系统借助于体外机械、化学或生物性装置，能暂时部分替代肝脏解毒代谢等功能，协助治疗肝功能不全或相关疾病。文献报道ALSS对于肝炎肝硬化和暴发性肝功能衰竭具有重要治疗价值，我们的早期研究已证实非生物型人工肝技术能有效降低早中期重型肝炎的病死率。所应用的血浆置换通过聚乙烯膜膜型血浆成份分离器进行，能够去除含有大量胆红素、毒素、病毒与致病物质的血浆，并补充蛋白质和凝血因子等必需物质，从而部分代替肝脏的解毒功能和合成功能。所应用的血液灌流器含160g～200g活性炭，依靠其巨大的表面吸附作用，吸附清除血液中内源性和外源性毒素以及芳香族氨基酸、短链脂肪酸等物质。而MARS通过白蛋白透析能去除与白蛋白结合的毒素和小分子毒性物质。以上方法单用或联合应用，甚至3种以上方法联合应用均应根据病人具体情况决定。若合并肝性脑病，可选用血浆置换合并血液灌流或MARS；伴有肝肾综合症时，可选用血浆置换合并血液透析或血液滤过；伴有高胆红素血症时，选用血浆胆红素吸附加血液灌流。
20世纪中后期以来，现代移植外科与相关学科的发展突飞猛进，肝移植已成为目前临床上治疗肝脏终末期疾病的唯一有效方法，重型病毒性肝炎病人已成为肝移植适应证的重要组成部分。由于重型肝炎病人病情较重，并发症多且危急，加之长期体质消耗、营养不良、内环境紊乱等原因，在供肝短缺的现状下，这部分病人往往未能及时实施移植。即使勉强接受移植，其疗效亦不满意。
我们主张，对于决定实施肝移植的晚期重型肝炎病人，应将ALSS作为肝移植术前积极准备的重要部分。供肝缺乏无条件行紧急移植时，应积极实施抢救性ALSS治疗来替代肝脏功能，为等待适宜供肝赢得宝贵时间。此外，由于ALSS大大改善了病人术前状况并增加对手术耐受力，为平稳度过围手术期创造了条件，有助于降低围手术期死亡率和各种并发症发生率。从这个意义上说， ALSS治疗一定程度上拓宽了肝移植在晚期重型肝炎上的应用指征要求，更多的病人有机会通过肝移植获得新生。
但是，对于晚期重型肝炎病人而言，ALSS所提供的仍是过渡性的肝功能支持。许多病人ALSS治疗后虽然短期内肝功能等指标明显好转，但是往往为一过性，一定时间后这些指标逐渐回升，甚至可以接近或超过首次ALSS治疗前水平，因而在移植前需要多次ALSS治疗。这提示晚期病人肝细胞坏死程度和区域较大，肝脏再生修复困难，最终仍需施行肝移植。
3.免疫抑制剂的应用
各种免疫抑制剂正确的联合应用，可以最大限度地减少排斥反应的发生率，因此如何合理使用免疫抑制剂是众所关心的问题。自从80年代初环孢素A（CsA）代替硫唑嘌呤（Aza）成为各种器官移植术后免疫抑制联合用药的主角，肝脏移植一年存活率显著提高，达到70％～90％。 肝脏移植后免疫抑制剂选用和治疗，各单位用法不尽相同，各有自己的经验和体会，目前钙神经素抑制剂始终是肝脏移植后基础免疫抑制治疗的最主要的药物。临床上有二种方案可供选择，即：CsA+Aza+Pred和FK506+Aza+Pred。但是环孢素A常采用CsA+Aza+Pred 的三联用药方案，FK506多采用FK506+ Pred 二联用药方案， 在FK506+ Pred 方案内加入 Aza并不减少排斥反应，反而可能增加副作用。由于新的免疫抑制剂的出现和不同免疫抑制剂之间的联合应用，近20年来，肝脏移植后急性排斥反应的发生率已明显降低。
目前尚没有适用于所有肝脏移植病人的标准的基础免疫抑制方案，免疫抑制方案的实施也需要个体化。不同类型的受体需选择不同的方案，在选择了某一种免疫抑制方案后，也可能由于受体出现并发症和毒副作用而需要随时调整用药方案。
肾功能不全在肝脏移植受体的术前和术后都十分常见，因此许多肝脏移植中心都在寻找旨在避免肾功能损害的基础免疫抑制方案，也取得了许多宝贵的经验。第一种方法是加用霉酚酸酯，以减少FK506或环孢素A的用量。第二种方法是可以先使用OKT3或抗CD25单克隆抗体，以延迟使用FK506或环孢素A。另外一种方法是应用雷帕霉素。雷帕霉素因为其没有肾毒性，因此十分适用于对FK506或环孢素A耐受性较差的病人。低剂量的FK506和雷帕霉素的联合应用在这类病人当中也十分具有吸引力。文献报道当使用雷帕霉素5mg/d，浓度达到7ng/ml时，FK506的用量只需0.014mg/kg，浓度达到5ng/ml即可。
在丙型肝炎或乙型肝炎病毒感染的病人，在使用大剂量激素或OKT3治疗急性排斥反应时，往往容易使肝炎病毒重新激活而使肝炎复发。因此在这类病人也应该考虑其特殊的免疫抑制方案，尽量避免使用OKT3，探求无激素的免疫抑制方案或尽早停用激素。虽然一些研究表明霉酚酸酯可能具有抗病毒的作用，但并没有在临床得到证实。
在急性肝功能衰竭的病人肝脏移植后，感染是术后早期死亡的最主要因素，因此可能使用FK506比环孢素A为好。因为有证据表明使用FK506的病人可以减少激素的用量，也可以减少术后感染的发生率。
目前在肝脏移植术后的免疫抑制方案中，出现了一个极为重要的现象，那就是逐渐减少激素的用量并停用激素。当今绝大多数的肝脏移植中心都能使肝脏移植受体安全度过围手术, 1年生存率达到70％～90％，10年生存率也达到了62％。因此目前肝脏移植的重心和注意点不再仅仅集中在移植后近期的生存率和并发症的防治，而主要着眼于移植后远期的并发症和死亡率。通过长期随访发现慢性排斥反应只占晚期器官功能丧失和病人死亡的一小部分，而与免疫抑制剂相关的并发症如感染、心血管疾病、复发性疾病和新生肿瘤却占了死亡病例的大部分，因此研究肝脏移植术后免疫抑制剂的逐渐减药便成了十分重要的课题。免疫抑制剂减药的第一步就是减少激素的用药方案。在肝脏移植的原发性疾病中，往往存在许多严重的并发症如骨质疏松、糖尿病和细菌感染，而应用激素对这些并发症均有较大的影响。起初，只有在认为排斥反应可能性很少的长期存活的病人中逐渐停用激素，最近有文献报道在术后两周就可以停用激素。更有些移植中心开始应用没有激素的免疫抑制方案，不过在术后急性排斥反应较易发生的几周内，需要应用霉酚酸酯、抗胸腺细胞球蛋白或IL-2R阻断剂等进行诱导。但是自身免疫性肝炎患者在肝移植后常常不能停用激素，对于其它受体早期停用激素对慢性移植物失功的影响还值得进一步研究。