美国食品和药品监督管理局(FDA)批准Daliresp (roflumilast)，每天服用一药丸减低来自严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)频繁发作(加重)或症状的恶化. COPD是一种使呼吸困难的严重肺病疾病。症状可包括气短，慢性咳嗽，和过多痰。1次加重可能持续几周和导致肺不功能衰退, 死亡风险增加，而且可能伴有严重焦虑。按美国心，肺，和血液研究所吸烟是COPD的主要病因，在美国COPD是美国第四位死亡原因。 Roflumilast，治疗COPD 新药类别，是一种被称为4型磷酸二酯酶(PDE-4)酶的抑制剂。适用于有严重COPD人们治疗咳嗽症状和与支气管炎关联的多量粘液。Roflumilast不意向治疗主要肺气肿的另一种形式COPD。 FDA的药物评价和研究中心中药物评价II部主任Curtis Rosebraugh, M.D., M.P.H说“COPD是一种随时间变坏的严重疾病，”“新的治疗选择减低发作或加重频数在帮助有COPD伴慢性支气管炎和加重史患者处理这种使人衰弱疾病是很重要的。” 在包括超过1,500例患者年龄40和以上接受roflumilast的两项3期临床研究证实Roflumilast的安全性和有效性。被治疗患者有COPD史伴慢性支气管炎和开始治疗前12个月期间曾经受疾病加重。 FDA批准roflumilast有一个药物指导告知患者精神健康问题潜在风险，包括情绪变化，思维，或行为，以及不能解释的体重减轻。 Roflumilast不应用于治疗突然呼吸困难(急性支气管痉挛)，和不推荐为小于18岁的人们。接受roflumilast患者最常报道副作用包括腹泻，恶心，头痛，失眠，背痛，食欲减退，和头晕。 罗氟司特（Roflumilast，Daliresp） Manufacturer: Forest Laboratories Pharmacological Class: Selective phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor Active Ingredient(s): Roflumilast 500mcg; tabs. Indication(s): To reduce risk of COPD exacerbations in severe COPD patients with chronic bronchitis and a history of exacerbations. Not for the relief of acute bronchospasm. Pharmacology: Both roflumilast and its active metabolite (roflumilast N-oxide) selectively inhibit the activity of phosphodiesterase 4, an enzyme that mediates the breakdown of intracellular cyclic AMP. The resultant increased levels of intracellular cyclic AMP in lung cells may be related to the clinical effects of roflumilast, but the exact mechanism of action is not well defined. Clinical Trials: The safety and efficacy of roflumilast in the management of COPD was evaluated in several randomized double-blind, controlled, parallel group clinical trials involving a total of 9,394 adult patients with nonreversible obstructive lung disease. Four of these were placebo-controlled 1-year trials in patients with severe COPD that were designed to evaluate the efficacy of roflumilast on COPD exacerbations. In two of these trials, inhaled corticosteroids and short-acting beta agonists were allowed. Lung function (FEV1) and the rate of moderate or severe COPD exacerbations was a co-primary endpoint. Both trials failed to show a significant reduction in the rate of COPD exacerbations. Subsequent trials were designed based on an analysis of a subset of these patients who appeared to have a better response compared to the overall population. These two trials enrolled 3,096 patients with severe COPD associated with chronic bronchitis, at least one COPD exacerbation in the previous year, and at least a 20 pack-year smoking history. Long-acting beta agonists and short-acting anti-muscarinics were allowed, but not inhaled corticosteroids. In both of these trials, roflumilast 500mcg once daily showed a significant reduction in the rate of moderate or severe COPD exacerbations compared to placebo. Also, in these four trials, roflumilast 500mcg daily resulted in a significant improvement in lung function. Two additional studies were 6-month efficacy trials in patients with moderate-to-severe COPD conducted to assess the effect on lung function of roflumilast as add-on therapy to a long-acting beta agonist or a long-acting anti-muscarinic. No trials have been conducted to assess the effects of roflumilast on COPD exacerbations when added to a fixed-dose combination product containing a long-acting beta agonist and inhaled corticosteroid. Legal Classification: Rx Adults: 500mcg once daily. Children: Not recommended. Contraindication(s): Moderate-to-severe liver impairment (Child-Pugh Class B or C). Warnings/Precautions: Depression. Suicidal ideation. Mild liver impairment (Child-Pugh Class A). Monitor for insomnia, anxiety, depression, suicidal ideation, other mood changes; reevaluate if occurs. Monitor weight regularly; consider discontinuing if unexplained or significant weight loss occurs. Pregnancy (Cat. C). Labor & delivery, nursing mothers: not recommended. Interaction(s): Concomitant strong CYP450 inducers (eg, rifampicin, phenobarbital, carbamazepine, phenytoin): not recommended. Potentiated by CYP3A4 and CYP1A2 inhibitors (eg, erythromycin, ketoconazole, fluvoxamine, enoxacin, cimetidine), and by oral contraceptives containing gestodene + ethinyl estradiol (possible increased adverse effects). Adverse Reaction(s): GI upset, weight decrease, headache, back pain, influenza, dizziness, decreased appetite; psychiatric effects (eg, insomnia, anxiety, depression). How Supplied: Tabs—30 Last Updated: 6/21/2011 美国FDA 2011年3月1日批准Daliresp(罗氟司特[roflumilast])片 – 既往名Daxas 批准日期：2011年3月1日；公司：Forest Pharmaceuticals, Inc. DALIRESP的完整处方资料。 适应证和用途 DALIRESP是适用于治疗有严重COPD伴有慢性支气管炎和加重史的患者中以减低COPD加重的风险(1, 14) 使用的限制：DALIRESP不是一种支气管扩张剂而且不适用于为缓解急性支气管扩张。(1, 14)  剂量和给药方法 对有COPD患者的推荐剂量为每天一片500 μg，有或无食物。(2) 剂型和规格 片：500 μg (3) 禁忌证 （1）中度至严重肝受损(Child-Pugh类别B或C)。(4) 警告和注意事项 （1）急性支气管痉挛：不要用予缓解急性支气管痉挛。(5.1) （2）精神事件包括自杀行为：建议患者，他们的护理人员，和家庭警惕of 失眠，焦虑， 抑郁, 自杀念头或其他情绪变化出现或恶化，和如发生这类变化联系他们的医疗卫生提供者。在有抑郁和/或自杀念头或行为史患者中仔细权衡用DALIRESP治疗的风险和获益。(5.2) （3）体重减轻：常规监查体重。如发生不能解释或有临床意义的体重减轻，评价体重减轻和考虑停止DALIRESP。(5.3) （4）药物相互作用：建议不要与强细胞色素P450酶诱导剂使用(如利福平[rifampicin]，苯巴比妥[Phenobarbital]，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin])。(5.4) 不良反应 最常见不良反应(≥ 2%)是腹泻，体重减轻，恶心，头痛，背痛，流感，失眠，头晕和食欲减退。(6.1) 药物相互作用 （1）与CYP3A4抑制剂或CYP3A4和CYP1A2双重抑制剂使用(如，红霉素[erythromycin], 酮康唑[ketoconazole]，氟伏沙明[fluvoxamine]，依诺沙星[enoxacin]，西咪替丁[cimetidine])将增加roflumilast全身暴露和可能导致增加不良反应。这类同时使用的风险应仔细对效益权衡。(7.2) 特殊人群中使用 （1）哺乳母亲：因为roflumilast和/或其代谢物可能排泄至人乳和尚无DALIRESP对母乳唯有婴儿的研究，正在哺乳的妇女不应使用DALIRESP。(8.3) 一般描述 DALIRESP片中的活性成分是roflumilast。Roflumilast及其活性代谢物(roflumilast氮氧化物)是选择性磷酸二酯酶4 (PDE4) 抑制剂。roflumilast的化学名是N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-benzamide。其经验式是C17H14Cl2F2N2O3和分子量为403.22。 化学结构是：   药物物质是一种白色至灰白色不吸潮粉，熔点160°C。实际上不溶于水和正己烷，略溶于乙醇和易溶于丙酮。 DALIRESP以白色至灰白色圆片供应，一侧雕与“D” 和另侧“500”。每片含500 μg的roflumilast。 每片口服给药DALIRESP含以下无活性成分：一水乳糖，玉米淀粉，聚乙烯吡啶酮和硬脂酸镁。 临床药理学 作用机制 Roflumilast及其活性代谢物(roflumilast氮氧化物)是磷酸二酯酶4(PDE4)的选择性抑制剂。Roflumilast和roflumilast氮氧化物抑制PDE4(在肺组织中一种主要的环-3’,5’-磷酸腺苷(环AMP)-代谢酶)活性导致细胞内环AMP的蓄积。而通过这种特殊机制DALIRESP在COPD患者中发挥其治疗作用未充分确定，被认为是增加肺细胞细胞内环AMP的作用有关。 临床研究 慢性阻塞性肺疾病(COPD) 在8项随机化双盲，对照，平行组临床试验在9394例40岁和以上有COPD成年患者(4425例接受DALIRESP 500 μg)中评价DALIRESP(roflumilast)的安全性和有效性。 其中8项试验，两项是安慰剂-对照剂量递增试验(试验1和2)，在6个月时间评价DALIRESP 250 μg和500 μg每天1次的疗效，四项是安慰剂-对照1-年试验(试验3，4，5，和6)主要设计成评价DALIRESP对COPD加重的疗效，和两项是6-个月疗效试验(试验7和8)试验评估DALIRESP作为添加治疗至一种长作用β激动剂或长作用抗胆碱类药的影响。这8项验纳入患者有不可逆阻塞性肺疾病(一秒钟用力呼气量/用力呼气量，FEV1/FVC ≤ 70%和≤ 12%或对200 mL 4次[puffs]沙丁胺醇[albuterol([国际非专有名称INN]/salbutamol[美国通用名USAN])的反应中改善，但各试验中基线气流阻塞的严重程度是不同的。纳入剂量选择试验患者有完全范围的COPD严重程度(预测的FEV1 30-80%)；中位年龄为63岁，73%男性，和99%高加索人。纳入四项加重试验患者有严重COPD(预测的FEV1 ≤ 50%)；中位年龄64岁，74%男性，和90%高加索人。 纳入两项6-个月疗效试验患者有中度至严重COPD(预测的FEV1 40-70%)；中位年龄65岁，68%男性，和97%高加索人。在四项1-年试验中COPD加重和肺功能(FEV1)为共同主要疗效结局测量。在两项6-个月支持性疗效试验中，单独肺功能(FEV1)是主要疗效结局测量。 两项6-个月剂量-选择疗效试验(试验1和2)开拓剂量250 μg和500 μg每天1次在总共1929例患者(DALIRESP 250和500 μg分别用751和724。500 μg剂量的选择主要根据肺功能(FEV1)超过250 μg剂量的名义上改善(nominal improvements)。每天1次给药方案主要是根据对roflumilast血浆半衰期的测定为17小时和其活性代谢物roflumilast氮氧化物半衰期30小时[见临床药理学(12.3)]。 对加重的影响 在四项1-年试验中(试验3, 4, 5,和6)评价DALIRESP 500 μg每天1次对COPD加重的影响。 进行两项试验(试验3和4)初始纳入有严重COPD患者人群(一秒钟用力呼气量FEV1 ≤预测的50%)其中包括有慢性支气管炎和/或气肿有至少10包年吸烟史患者。吸入皮质激素被允许作为同时用药而DALIRESP和安慰剂-治疗患者都有 61% 和短-作用β激动剂被允许作为抢救治疗。禁止使用长效β激动剂, 长效抗胆碱类药[long-acting anti-muscarinics]，和茶碱[theophylline]。在两项试验中，中度或严重 COPD加重率都是共同主要终点。这些2项试验中都不是症状性加重的定义。加重是被定义为在以下方面严重程度需要用中度加重的治疗，在试验3中被定义为用全身糖皮质激素治疗或在试验4中全身糖皮质激素和/或抗菌素；和一种严重加重，在试验3中被定义为需要住院和/或导致死亡或在试验4中需要住院。在试验3中随机化1176例患者(567例用DALIRESP)和在试验4中1514例患者(760例用DALIRESP)。两项试验都没能证实显著减低COPD加重率。 试验3和4结果的开拓性分析确定一个有严重COPD伴有慢性支气管炎和COPD加重的子患者人群以前年内似乎显示COPD加重率的减低与总人群比较更佳。结果，进行两项随后试验(试验5和试验6)纳入患者有严重COPD但伴有慢性支气管炎，在以前年中至少1次COPD加重，和至少20包-年吸烟史。在这些试验中，允许用长效β激动剂和短-小抗胆碱类药和分别被用DALIRESP治疗患者使用44%和35%而用安慰剂治疗患者45%和37%。禁止使用吸入皮质激素。如在试验3和4中，中度加重率(被定义为需要静脉全身糖皮质激素干预)或严重加重(被定义为导致住院和/或死亡)为共同主要终点。 试验5随机化总共1525例患者(765例用DALIRESP)和试验6随机化总共1571例患者(772例用DALIRESP)。在两项试验中，DALIRESP 500 μg每天1次显示比较安慰剂显著减低中度或严重加重率(表2)。这些两项试验提供证据支持使用DALIRESP为减少COPD加重。 对在试验5和6中同时接受长效β激动剂或短-效抗胆碱类药患者，用DALIRESP中度或严重加重的减少是与两试验总体人群观察到相似。 对肺功能的影响 DALIRESP虽然不是支气管扩张剂，所有1-年试验(试验3，4，5，和6)评价DALIRESP对肺功能的影响，当通过DALIRESP和安慰剂-治疗患者间一秒钟用力呼气量FEV1测定中的差别(三项试验中在研究药物给药前支气管扩张剂前FEV1测量和在一项试验中支气管扩张剂后测量给予4 puffs的沙丁胺醇后30分钟测量FEV1)作为共同主要终点。这些试验的每个DALIRESP 500 μg每天1次显示FEV1统计显著改善，跨越四项试验平均接近50 mL。表3显示来自试验5和6已证实在COPD加重中FEV1显著减低的结果。   在两项6-个月试验(试验7和8)中也评价肺功能以评估DALIRESP当给予作为添加治疗 至长-作用β激动剂或一种长-作用抗胆碱类药治疗的影响。这些试验是在不同COPD患者群[中度至严重COPD(预测的FEV1 40至70%)不要求慢性支气管炎或频繁加重史]，从这两项试验已显示加重减少的疗效和提供支持DALIRESP COPD计划的安全性。 尚未进行当加入至固定剂量含长-作用β激动剂和吸入皮质激素试验以评估DALIRESP对COPD加重的影响。