艾斯能 胶囊
Exelon
【药物别名】艾斯能、利凡斯的明 Exelon
制造商
诺华
性状
每粒硬胶囊分别含有重酒石酸卡巴拉汀1.5 mg、3 mg、4.5和6 mg。非活性成分有 ：明胶；氧化铁，红色(E172) ；氧化铁，黄色(E172) ；硬脂酸镁 ；甲羟丙基纤维素 ；微晶纤维素 ；氧化铁，红色(E172)印字墨水 ；无水硅胶 ；二氧化钛(E171)等组成。
药理作用
阿尔茨海默病的病理改变主要累及前脑基底部发出至大脑皮质和海马的胆碱能神经通路。已知这些通路与注意力、学习能力、记忆力及其它认知过程有关。重酒石酸卡巴拉汀是一种氨基甲酸类，脑选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过延缓功能完整的胆碱能神经元对释放乙酰胆碱的降解，而促进胆碱能神经传导。动物实验结果表明，重酒石酸卡巴拉汀能选择性增强脑皮质和海马等部位乙酰胆碱的效应。所以，本品可以改善阿尔茨海默病患者胆碱能介导的认知功能障碍。另外，胆碱酯酶抑制剂可以减慢淀粉样蛋白β- 淀粉样前体蛋白(APP)片段的形成。淀粉样斑块是阿尔茨海默病的主要病理特征之一。
重酒石酸卡巴拉汀通过与靶酶结合成共价复合物而使后者暂时丧失活性。人体服用3 mg后约1.5小时内，脑脊液乙酰胆碱酯酶活性下降近40%。药物达到最大抑制作用后，该酶活性恢复至基础水平约需9小时。阿尔茨海默病患者脑脊液中，重酒石酸卡巴拉汀对乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈剂量依赖性，最高试验剂量为6 mg，每日2次。
临床研究 本品与安慰剂对照治疗阿尔茨海默病的疗效已被验证。经过两项为期26周，服用本品1-4 mg/日和6-12 mg/日，与安慰剂对照比较及综合分析III期临床试验资料后得到的结果证实，本品可以明显改善患者的主要认知功能、全脑功能状况、日常生活能力、以及病情严重程度。由低至高的剂量对患者的认知能力、全脑功能状况和病情严重程度均有不同程度的改善。另外，较高剂量对患者日常生活能力改善明显。
用于这些研究的关键性结果测试方法如下 ：
-阿尔茨海默病评分(ADAS-Cog) ：对阿尔茨海默病患者认知范围如注意力、学习能力、记忆力及语言能力等进行测试的基本系统。
-医生查房对症状变化的评定(ClBlC-Plus) ：通过医生与患者和护理人员的交谈，对患者的认知、行为和功能活动能力范围的整体变化进行评定。
-进行性病情恶化评分(PDS) ：指定护理人员对患者日常生活能力如上厕所、盥洗、吃饭、帮助操持家务和购物等进行评价。
研究结果表明，药物一般在第12周起效，并维持至6个月治疗结束。服用6-12 mg治疗的患者感到认知能力、日常生活能力和全脑功能状况均有改善。而服用安慰剂的患者病情则进一步恶化。服药达6个月后，采用上述测试方法(如根据ADAS-Cog评分后发现，本品治疗至第26周时与安慰剂有5分差异)评价本品的疗效，结果表明，患者病情恶化率降低。根据ADAS-Cog和ClBlC-Plus 有关子项目和症状的检查，分别对本品治疗后病情改善情况进行评定和分析。结果表明，服用本品6-12 mg达26周后，其ADAS-Cog有关子项目(如思维能力、定向力、测试训练、词汇回忆、语言能力和识字能力等)都明显得到改善。
药代动力学
吸收 ： 重酒石酸卡巴拉汀完全迅速吸收，约1小时达到血浆峰浓度。因其与靶酶相互作用，所以药物增加的生物利用度超过其增加剂量预计值约1.5倍。服用3 mg的绝对生物利用度约36%。重酒石酸卡巴拉汀与食物同服可使其吸收tmax延长90分钟，使其Cmax降低，AUC增加近30%。
分布 ： 重酒石酸卡巴拉汀与血浆蛋白结合力较弱(约40%)。它容易通过血脑屏障，体表分布容积为1.8-2.7L/kg。
代谢 ： 重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶介导的水解作用而迅速、广泛地代谢，血浆半衰期约1小时。体外实验结果表明，这种代谢物仅有微弱的胆碱酯酶抑制作用(<10%)。体外和动物实验结果表明，大部分细胞色素P450同功酶很少参与重酒石酸卡巴拉汀代谢。体内实验亦证实重酒石酸卡巴拉汀不与细胞色素P450存在相互作用。
排泄 ：尿中未发现重酒石酸卡巴拉汀药物原形，其主要以代谢物通过肾脏排泄。同位素14C标记的重酒石酸卡巴拉汀服用24小时内，大部分经肾脏迅速排泄(>90%)，仅有<1%的药物经粪便排泄。阿尔茨海默病患者体内未见重酒石酸卡巴拉汀或其代谢物蓄积。
老年受试者 ：尽管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年轻健康志愿者，但对50-92岁阿尔茨海默病患者试验后结果表明，其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不随年龄增加而变化。
适应症
治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆，即可疑阿尔茨海默病或阿尔茨海默病。
用法用量
服药方法 ：每日2次，与早、晚餐同服。
起始剂量 ：1.5 mg，每日2次。
递增剂量 ：推荐起始剂量为1.5 mg，每日2次 ；如患者服用至少4周以后对此剂量耐受良好，可将剂量增至3 mg，每日2次 ；当患者继续服用至少4周以后对此剂量耐受良好，可逐渐增加剂量至4.5 mg，以至6 mg，每日2次。倘若治疗中出现副作用(如恶心、呕吐、腹痛或食欲减退等)或体重下降，应将每日剂量减至患者能够耐受的剂量为止。
维持剂量 ：1.5-6 mg/次，每日2次。获得最佳疗效的患者应维持其最高的、且耐受良好的剂量。
最高推荐剂量 ：6 mg/次，每日2次。
肾或肝功能减退患者 ：肾或肝功能减退患者服药不必调整剂量。
不良反应
总体来说，该药可以出现轻至中度的副作用，通常不予处理即可自行消失。副作用发生的频率及程度常随服药剂量的递增而增多或加重。
在欧洲、北美、南非、澳大利亚和日本等地区和国家进行II期和III期临床试验时，所报告的副作用发生率总计为5%或略高，但与本品关系不明显。
一般情况异常 ：意外创伤7%，疲劳7%，虚弱6%。
中枢和周围神经系统异常 ：眩晕19%，头痛15%，困倦5%。
胃肠系统异常 ：恶心38%，呕吐23%，腹泻15%，食欲减退11%，消化不良6%。
精神异常 ：激动8%，失眠8%，精神错乱6%，抑郁5%。
防御机制异常 ：上呼吸道感染7%，泌尿道感染5%。
另外，下列副作用在服用本品患者中的发生率至少高出给予安慰剂者2% ：出汗增多、全身不适、体重下降、震颤。女性患者对恶心、呕吐、食欲减退和体重下降更为敏感。本品不引起任何实验室检查项目的改变，包括肝功能或心电图，因此不需进行特殊监护。
禁忌症
已知对重酒石酸卡巴拉汀、其它氨基甲酸衍生物或剂型成分过敏的患者禁用。
注意事项
本品对心血管系统不产生副作用。同其它拟胆碱药一样，对病窦综合征或伴严重心律失常患者应慎用。胆碱能样刺激作用可引起胃酸分泌增加。尽管无临床研究资料表明本品能明显加重溃疡病患者的症状，但治疗时该类患者应小心用药。
有呼吸系统疾病病史或正在发病的患者服用本品治疗后能产生异常临床表现，或使原来症状和体征加重的临床经验不多，但同其它拟胆碱药一样，对这类患者应慎用。急性支气管哮喘患者服用本品的临床经验尚待进一步研究。
拟胆碱药可以加重尿道梗阻和痉挛。虽然在治疗中未发现这种病例，但对此类患者应小心服用本品。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠期 ：动物实验表明，重酒石酸卡巴拉汀无致畸作用。妊娠时服用本品的安全性迄今未明。该药仅在对胎儿的益处超过危害时才能应用于妊娠妇女。哺乳期：本品能否从人体乳汁中分泌目前尚不清楚，服用本品的患者应停止哺乳喂养。
药物相互作用
重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶水解代谢，多数细胞色素P450的同功酶很少参与其代谢。因此，本品与由这些酶代谢的其它药物间不存在药代动力学的相互作用。对健康志愿者研究发现，本品与地高辛、华法令、安定或氟西汀间无药代动力学相互作用。华法令所致凝血酶原时间延长不受本品影响。地高辛与本品合用后，没有对心脏传导产生不良的影响。在阿尔茨海默氏病联合药物治疗中，如抗酸药、止吐药、抗糖尿病药、作用于中枢的降血压药(β-阻滞剂、钙通道阻滞剂)、影响肌收缩力药、抗心绞痛药、非甾体抗炎药、雌激素、止痛药、安定、抗组胺药等，均未产生本品的药代动力学改变，以及使临床有关的不利因素增加。由于本品具有影响抗胆碱药物活性的药效学作用特点，所以它不应与其它拟胆碱药合用。作为胆碱酯酶抑制剂，本品可以增强肌肉松弛药镇痛时的肌肉松弛效果。
药物过量
症状 ：多数意外发生用药过量的病例并未表现出任何临床症状或体征，而且几乎所有过量患者仍可继续使用本品。一旦出现症状，包括恶心、呕吐和腹泻，多数情况下不需给予处理。1例患者摄入药量达46 mg后接受保守治疗，24小时内完全恢复正常。
治疗 ：因重酒石酸卡巴拉汀的血浆半衰期约1小时，乙酰胆碱酯酶抑制作用周期约9小时。故推荐在随后的24小时内对无症状用药过量患者不应继续使用本品。对用药过量且出现严重恶心、呕吐的患者应考虑使用止吐药。必要时对不良反应给予对症治疗。对严重用药过量的患者可使用阿托品。阿托品硫酸盐初始推荐剂量为0.03 mg/kg，静脉注射，随后可根据其临床疗效调整使用剂量。不推荐东莨菪碱作为解毒药使用。
贮藏/有效期
30°C以下贮存。有效期4年。