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老年性痴呆药物治疗研究进展(下)

2010-09-30 21:28:30  作者:新特药房  来源:中国新特药网天津分站  浏览次数:151  文字大小:【】【】【
简介: (四)银杏叶提取物 (Ginkgo biloba)  主要活性成分为银杏黄酮甙和萜类化合物。标准化的银杏叶提取物(EGB761)含黄酮糖甙24%,银杏苦内酯和白果内酯6%。   该药口服易吸收,生物利用度为60%-70 ...
关键字:老年痴呆 治疗

      (四)银杏叶提取物 (Ginkgo biloba)
  主要活性成分为银杏黄酮甙和萜类化合物。标准化的银杏叶提取物(EGB761)含黄酮糖甙24%,银杏苦内酯和白果内酯6%。
  该药口服易吸收,生物利用度为60%-70%,半衰期为4-5小时,消除方式大部分经尿液排出。

  药理作用:
  (1)通过扩张脑动、静脉,改善循环增加脑部血流,恢复脑功能。
  (2)具有抗血小板活化因子,抑制血小板聚集,阻止中性粒细胞脱颗粒,减少自由基的形成。
  (3)提高老年动物海马M受体密度,并增加海马突触体对胆碱摄取的亲和力。该药能阻止AD的进展,对痴呆的记忆力减退、情感淡漠等有改善作用。

  北美的一个EGB研究小组进行了一项为期更射52周的随机双盲对照多中心临床试验,观察对象为AD和多发性脑梗塞痴呆病人,病人应用EGB 120mg/d或对照剂,每3个月监测安全性、依从性和药物实施情况。所得结果表明EGB是安全的,能改善痴呆病人的认知能力和社会功能。

  银杏叶提取物的副作用相对较小,但仍有胃肠道反应,并延长正常的出血时间。它不能用于正接受抗凝治疗的病人。

  在美国,银杏叶提取物在保健食品店或药店无需处方就能买到,但剂量偏低(一般10mg/片),而且纯度也未经FDA监制。这种不需处方就能购买的Ginkgo治疗AD是否有效,目前尚未确定。

  (五)雌激素
  绝经后妇女雌激素缺乏是严重的。65岁以上妇女患老年性痴呆(AD)通常比年龄相匹配的男性高2-3倍,显然雌激素缺乏是AD发病的危险因素之一。

  流行病学研究表明,绝经后接受雌激素治疗的妇女比未接受这种治疗的妇女患AD的机会要小。而且,患AD的妇女在接受他克林治疗的同时接受雌激素,对他克林的反应更好。这两项研究都说明雌激素可能对AD的进程起保护作用。这一疗效可能是由雌激素对胆碱能系统的营养作用所介导的。

  雌激素影响学习和记忆行为的基础是通过改善基底胆碱能功能来完成的。

       雌激素的作用机理包括:

  (1) 减少啮齿类动物和人胚胎大脑皮层原代培养的Ab释放。
  (2) 改善基底前脑胆碱能活性,增加ChAT活性。
  (3) 改善突触可塑性。
  (4) 增加NMDA受体密度。
  (5) 增加神经营养因子信号传导,防止谷氨酸、自由基和Ab的氧化毒性。
  (6) 消除在应激过程释放的糖皮质激素的影响。
  (7) 雌激素是抗氧化剂,防止Ab对神经元损伤。
  (8) 内源性雌激素能扩张脑血管,减少中枢动脉平滑肌损伤反应或减少血小板聚集。雌激素治疗绝经后妇女可减少血清低密度脂蛋白胆固醇和增高高密度脂蛋白胆固醇,这种变化可延缓脑血管硬化和防止血管性痴呆及其它认知障碍。

  对绝经后妇女应用雌激素已有一些报告,总体上对没有认知功能障碍的老年妇女并无明显作用,对有轻度认知功能障碍可有改善作用,这种改善可能与绝经后症状改善有关。

  目前的研究显示雌激素替代疗法(ERT)可使AD患者的临床症状体征显著好转,一般3周即可见效,以记忆力、时间空间定向力和计算能力的提高更为明显。但是一旦停药,临床症状、各项评定指标又迅速恢复到未治疗前的水平,且从每个个体来说,总的病程还在继续恶化。故目前认为ERT只能减轻症状,延缓病情的进展,不能达到治愈的目的。

  一个对AD妇女进行雌激素治疗的小型对照试验取得了令人满意的结果,目前正在进行两个大型、多中心、安慰剂对照的研究,以确定雌激素是否可以改善AD症状,延缓疾病进程。

  使用雌激素预防AD还没有公认的方法。流行病学研究提示ERT与AD存在剂量-效应关系,故雌激素使用时间长,剂量大效果好。为减轻副作用,以CEE 0.625mg/d为佳。

      临床治疗AD,雌激素应长期使用,有两种疗法:

  (1)周期疗法:连续服用雌激素21天,停用7天为一疗程,或加用小量孕激素治疗。
  (2)非周期疗法:小剂量雌激素(切除子宫者)或雌-孕激素连续给药(有子宫者)。

  雌激素治疗最常出现的副作用是撤退性或突破性出血,乳房触痛,乳头红肿。多数研究发现长期单独服用雌激素,使乳腺癌的发病率增加。可通过使用结合型雌激素并减少使用剂量,降低乳腺癌发病的危险性。长期服用雌激素还能导致患子宫内膜癌的危险性增大,与孕激素联用能使此危险性明显减低。用药期间应定期(6个月)做乳腺、子宫内膜厚度检查等,对有禁忌症和危险因素者慎用,以减少癌变的发生。

  四、谷氨酸盐受体拮抗剂

  Memantine由德国Merz药厂生产,商品名为Akatinol Memantine, 主要成分为盐酸1-氨基-3,5二甲基金刚烷(1-amino-3,5-dimethylada-mantane hydrochloride)。在德国注册的适应症是:脑器质综合征/痴呆综合征,脑性或脊髓性强直,帕金森综合征。Memantine 的作用机制与谷氨酸能神经传导有关,是NMDA(N-methyl-D-aspastate)受体拮抗剂。这可解释为何在临床表现如此不同的中枢和脊髓运动障碍中Memantine均能够有效。

  Memantine能增强正常的突触递质传递,取代镁离子对NMDA受体的阻滞作用。它对谷氨酸递质的作用取决于谷氨酸能神经突触前后神经元功能状态以及突触间隙谷氨酸浓度。一方面,Memantine 像镁离子一样,能短时占据NMDA 通道,增加动作电位而有利于记忆过程。另一方面,在持续性病理缺血、缺氧状态下,谷氨酸释放增加时,Memantine 能阻断NMDA受体,防止大量钙离子内流,因此具有保护神经元免受谷氨酸兴奋性毒性作用。Memantine 的NMDA受体拮抗剂作用主要是通过直接利用电压依赖方式,阻断NMDA 作用。Memantine的神经保护作用也已经得到证实,长期使用Memantine 能保护海马免受NMDA特异性内源性神经毒剂-喹啉酸的毒性作用,在全脑和局灶大鼠缺血模型实验中,Memantine具有保护缺血过度损伤作用。

  谷氨酸能神经传导的紊乱在AD和其它神经退行性疾病的病理学中所起的作用已得到证实。改善谷氨酸能神经传导障碍的药物Memantine的临床试验表明能显著改善AD和血管性痴呆患者认知障碍、精神运动驱动缺乏、抑郁程度、运动障碍,同时还显示日常生活能力和社交活动改善。该药在临床应用抗痴呆治疗已近10年,对AD和血管性痴呆均有明显疗效。

  本药口服吸收迅速而完全,在口服后6-8小时血浆浓度达最高峰值,能透过血脑屏障,脑脊液浓度是血浆浓度的1/20。该药在血浆中清除的平均半衰期为67-104小时,主要由肾脏排泄。

  已报道的副作用有头晕、运动不宁、兴奋过度、疲劳、头痛、恶心,个别病例发现癫痫阈值下降。禁忌症为严重的朦胧状态、肾功能不全和癫痫史,避免与安坦同时使用。

  国外应用Memantine的日剂量在各个研究中变化范围很大,为10-40mg/d,其中多数为20-30mg/d,分两次服用。由于Memantine可增加失眠的发生,因此推荐每日最后一剂应在下午4时以前服用。国外各项研究中,Memantine治疗痴呆的疗程一般为6周,但亦可推荐长期使用。我国正在进行的一项临床试验,Memantine的初始剂量为5mg/d, 一周后加量到10mg/d,第三周用量为15mg/d,第四周加到维持剂量20mg/d,疗程4个月。

  五、非甾体抗炎药 (NSAID)

  从病理学角度来看,AD具有炎症过程的许多特点。作为AD主要标志的老年斑由b-淀粉样蛋白和许多其它蛋白组成,后者是炎性反应的标志,例如激活的小胶质细胞、细胞因子、急性期反应物和蛋白酶抑制剂。根据推测,如果炎症过程是AD的致病途径的一部分,抗炎药物应该对预防发病或延缓疾病进展有效。

  流行病学研究表明,定量服用一定时期抗炎药的病人,如正在进行风湿性关节炎治疗的病人,比不用抗炎药的病人得AD的机率要低。但此类研究可能受一些偏倚的影响,尤其是AD患者对服药史的报告率可能较实际情况低。在一项6个月的调查试验中,与对照组相比,服用消炎痛100mg/d和150mg/d,可使AD病人得到轻度改善。一项对Prednisone的小型试验没有取得好的效果。

  上述结果提示炎症过程至少在AD的发病过程中起一定作用,因而抗炎药物可能具有一定的保护作用。但是,有必要进行前瞻性的对照试验,以发现是否每种NSAID均有保护作用,确定剂量和疗程,并在AD的发病风险的降低与长期服用NSAID的不良反应(例如胃肠道刺激,消化性溃疡或肾毒性)之间进行权衡。

  从药物研究来看,非甾体抗炎药主要应从以下几方面考虑:

  (1)抑制小胶质细胞:小胶质细胞是抗炎药治疗AD的主要靶点。
  (2)环氧酶抑制剂:尤其是环氧酶2抑制剂,只有很低的严重副作用倾向,可能最终在AD治疗中扮演一定的角色。

  六、神经营养因子

  已有报道证实,在AD病人的颞叶、海马区有明显的神经元凋亡现象,神经生长因子 (Nerve growth factor, NGF) 及其受体trkA和脑源性神经营养因子(Brain derived neurotrophic factor, BDNF)及其受体trkB表达减少。在AD的早期阶段,胆碱能神经元NGF的缺乏参与了AD中神经元的死亡。trkA受体表达的减少会导致NGF-trkA信号通路功能降低,神经营养因子信号系统和胆碱能系统参与调节Ab前体蛋白(APP)的代谢。NGF的缺乏可导致分化的PC12细胞的周期紊乱、APP mRNA表达增加和细胞凋亡。

  NGF可抑制神经退行性疾病中的组织损伤。基底前脑胆碱能神经元对NGF敏感,是NGF的主要靶点。实验证实NGF可抵抗AD的胆碱能缺陷。由于NGF分子量大(140 kD),不能通过血脑屏障,仅极少数AD病人应用NGF脑室内灌流进行治疗,给药途径不实用、不安全。因此,应当重视寻找能够刺激内源性神经营养因子表达和释放的药物,以启动中枢神经系统内源性的营养和再生机制。

  七、抗淀粉样蛋白的药物  

  目前,b-淀粉样蛋白(Ab)沉积被许多人认为是AD病理过程中的关键性损伤。Ab含40-42个氨基酸,是由淀粉样前体蛋白(APP)产生的。APP是广泛分布于脑内的跨膜蛋白,在正常情况下,APP被很多酶分解为不含Ab片断的可溶性成分,并且不会在脑中沉积,也不会导致疾病。在AD脑中,APP被蛋白酶b-分泌酶及g-分泌酶水解切断,产生不溶性的Ab肽段,以此为核心形成老年斑。

  因此,一个强有力的治疗AD的手段是调节导致Ab沉积的生物通路。能够增强a-分泌酶、减少b-或g-分泌酶,阻断APP分解产生Ab片断的药物,都应该可以减少Ab的产生。分泌酶抑制剂类药物目前还处于I期阶段。另一方面,能阻止Ab聚集于摺叠薄层结构,并沉积于神经炎斑的药物也可能对该病的进程起积极作用。由于Ab在各型AD中均存在,因而这些有效的治疗对散发性的或家族性的AD均起效。

  八、中药研究  

  目前尚无治疗AD的中药成药被国家药品监督管理局批准生产上市。一些研究单位正在进行筛药、临床前药效学研究。由于老年性痴呆的病因仍然不清楚,且该病发病过程中涉及的环节较多,西药治疗大多针对单一环节或单一靶位点,覆盖面较窄,所以疗效不够满意。而中药复方全方位、多环节的治疗策略正好符合目前对老年性痴呆的认识。

责任编辑:admin


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