胰岛素(insulin，INS)是1922年从胰脏中提取的一种治疗糖尿病的特效药，1923年开始临床使用，1965年我国完成世界上第一个人工合成蛋白质牛结晶胰岛素。从牛、猪胰岛素到人胰岛素，取得了重大进步，到目前应用胰岛素类似物，给临床带来了更多的益处。胰岛素有许多剂型，本文针对胰岛素常见剂型、作用机制和临床应用进行探讨。
1 胰岛素的分类
◆按生产来源分 动物胰岛素，半合成胰岛素和DNA重组生物合成胰岛素。
◆在临床上，根据各种胰岛素作用时间特点，将品种繁多的胰岛素制剂分为六类。
＊速效（超短效）INS 如赖脯胰岛素（IL），门冬胰岛素（IA）。
＊短效胰岛素 又分为：（1）天然胰岛素，如：正规胰岛素，猪胰岛素；（2）DNA重组生物合成胰岛素，如：重组胰岛素、常规优泌林、诺和灵R、优泌林R等。
＊中效INS 中性蛋白锌胰岛素（NPH）、低精蛋白锌胰岛素、诺和灵N、优泌林N。
＊长效胰岛素 如精蛋白锌胰岛素、精锌胰岛素、中性精蛋白锌胰岛素、甘精胰岛素（来得时）、地特胰岛素（ID）。
＊预混胰岛素 双时相胰岛素，由短效和中效胰岛素合成主要有诺和灵30R、优泌林70/30R、诺和灵30R特充、混合重组人胰岛素诺和灵50R、优泌林50R。
＊胰岛素类似物 IL、IA、IG、ID、insulin apidra。
2 胰岛素的作用机制
2.1胰岛素的特点
胰岛素由胰岛B细胞分泌，是体内唯一可以降低血糖的激素。它是一种可溶性酸性蛋白，分子量大，5784，等电点是5～5.4；每个胰岛素单体包括两条肽链（A、B链），A链和B链分别含有21个和31个氨基酸残基，并分别由两个胱氨酸的二硫键连接，多聚体必须裂解成单体才可吸收；胰岛素受pH值、温度、离子强度的影响产生聚合和解聚。锌胰岛素在pH=7的水溶液中成二聚体；在pH=7～9时成六聚体；pH>9时则解聚并由于单体结构改变而失活。
不同种属胰岛素分子结构大致相同，主要差别在A链二硫键中间的第8、9、10位三个氨基酸及B链C端的一个氨基酸上。它们随种属而异，不同种属胰岛素结构见表1。
表1 不同种属胰岛素结构
2.2胰岛素按作用特点分类
◆超短效胰岛素
＊赖脯胰岛素(insulin lispro，IL)经过对人胰岛素B链C端28位的脯氨酸和29位的赖氨酸进行交换，减少了二聚体内单体间非极性接触，使胰岛素自我解聚特性发生改变，易于解离。其特点是注射后能很快分解，从而在皮下吸收迅速，起效快，作用时间短，模拟INS第一时相分泌，可在餐前、餐时、餐后注射，并减少低血糖的发生［1，2］。
＊门冬胰岛素(insulin aspart，IA)采取重组胰岛素技术合成，将带有负电的门冬氨酸取代人胰岛素B链28位的脯氨酸而成，利用电荷的排斥作用来阻止胰岛素单体或二聚体自我解聚。IA与胰岛素的亲和力与人胰岛素相似。与人胰岛素比较，IA分子结合强度减弱，聚体减少，从而迅速地解离为单体。皮下注射10～20min起效，45min达峰，持续4～6h。
◆短效INS
普通胰岛素RI、结晶胰岛素CZI、和Actrapid，RI和CZI的pH值均为2.5～3.5，这样可使其保持在溶解状态，因此吸收快，作用开始时间及持续时间较短，皮下注射30min起效，4～8h达峰，持续4～12h。Actrapid是高精纯度猪胰岛素的中性溶液，其作用比CZI快，皮下注射15min起效，2～4h达峰，持续6～8h。
◆中效胰岛素
为锌INS与硫酸鱼精蛋白中性无菌混悬液每100u内含氧化锌<0.04mg，硫酸鱼精蛋0.3～0.6，结晶胰岛素沉淀产生中效作用，中效胰岛素只能皮下注射，皮下注射吸收缓慢，注射60min起效，6～12h达峰，持续18～24h。
◆长效胰岛素
长效胰岛素和中效胰岛素不同的是内含过量的鱼精蛋白，每100u内含氧化锌0.2～0.25mg，结晶胰岛素与鱼精蛋白结合时作用时间延长，皮下注射后在酶的作用下逐步释放游离胰岛素而被吸收，注射3～4h起效，16～24h达峰，持续24～36h。若与普通胰岛素合用则普通胰岛素必须多于长效普通胰岛素，方可显出普通胰岛素的作用，注射时先抽正规或结晶胰岛素后抽长效胰岛素，反之则变质。
◆胰岛素混悬液
将短效与长效胰岛素混合注射，使注射的胰岛素不仅有短效，而且同时也具有中长效的作用。
◆胰岛素类似物(insulin apidra)
天然胰岛素在临床使用中存在的缺点包括：作用时间短，进入血流慢，长时间使用时产生抗性［3］。胰岛素类似物指对人胰岛素的两条肽链进行修饰用基因工程的方法改变某些氨基酸的排列顺序、改变等电点、增加六聚体的强度、利用钴离子代替锌离子、增加脂肪链等［4］，见表2，从而改变胰岛素的药代动力学，或吸收更快，或吸收更缓慢平稳，但并没改变人胰岛素主要生物学功能，并较重组人胰岛素更好模拟内源性胰岛素的分泌模式，胰岛素类似物除了短效的IL、IA之外，还有长效的胰岛素类似物甘精胰岛素（insulin glargine，IG）和甘精胰岛素(insulin determir，ID)。insulin apidra 目前没有进入我国药品市场。
3 胰岛素在2型糖尿病（T2DM）的临床应用
◆一般原则是T2DM胰岛功能耗竭或消失时使用INS，起始剂量0.25u/(kg·d)，血糖超过大约3mmol/L时，增加1U胰岛素，血糖控制应把握三个重点：一要控制三餐后高血糖；二是防止夜间一点至凌晨三点低血糖易感期；三是防治黎明现象和苏木杰现象。
◆根据胰岛素每天皮下注射次数的治疗方案
＊每天1次 白天口服降糖药，晚睡前NPH/Glargin，剂量范围4～14u，适于FPG>8mmol/L，同时凌晨三点血糖>6mmol/L，这样注射费效比高，毒性低。
＊每天2次 早晚餐前注射混合胰岛素，或早晚甘精/NPH，加中晚餐口服降糖药。
＊每天3次即“次强化治疗”，三餐前注射胰岛素，或胰岛素混悬液。
＊每天4次即“强化治疗方案”，完全模拟胰岛素生理分泌。三餐前用门冬或赖脯或短效胰岛素，睡前用长效胰岛素，或甘精胰岛素。
◆黎明现象
正常人胰岛素夜间分泌增多，阻止了血糖过度升高，糖尿病病人血糖则明显升高。黎明期内，皮质醇和生长激素升高，拮抗胰岛素作用，引起黎明期高血糖，表现为凌晨3～9点（后半夜至空腹）高血糖，睡前注射中长效胰岛素，或晚餐前用超长效胰岛素制剂；早餐前胰岛素提前至清晨6点皮下注射，或睡前加小量胰岛素。
◆苏木杰现象
低血糖反应发生以后，可出现反跳性高血糖，即“苏木杰”效应(somogyi)；苏木杰现象凌晨3点血糖>4mmol/L;3点血糖值是区别黎明现象和苏木杰现象的分割点。处理苏木杰现象的方法是减少睡前胰岛素剂量。