若林俊彦 等

 

已知IFN 可分为三类：IFN-α、IFN-β及IFN-γ。其中IFN-α与IFN-β在基因和细胞表面受体方面十

分相似，称为I 型IFN；而IFN-γ则与二者区别很大，称为II 型IFN。在脑肿瘤的治疗方面，欧美主要使用IFN-α。目前日本厚生省认可用于临床治疗脑肿瘤的IFN 为IFN-β。本文介绍截止目前各种IFN 治疗脑肿瘤的情况、存在的问题和对新疗法的展望。

 

一、IFN 单独疗法

在研究IFN-α及-β对脑肿瘤细胞的抗肿瘤疗效过程中，Lundblad、若林等发现，IFN 有直接抑制肿瘤

细胞的作用；Otsuka 等则发现IFN 系通过免疫细胞间接发挥抗肿瘤的作用。Nakagawa、Ueda 等尝试使用IFN-α全身及局部用药治疗恶性脑肿瘤时发现，各种胶质细胞瘤及神经管胚细胞瘤患者的症状得到部分缓解。其后，对重组IFN-α治疗恶性神经胶质瘤进行了II 期临床试验，有效率为10%~20%。在研究IFN-β的疗效时，永井等尝试全身及局部使用IFN-β，全部54 例患者的有效率为22.2%，胶质细胞瘤与神经管胚细胞瘤的缓解率分别为16.7%和42.9%。吉田等也对10 例恶性神经胶质瘤进行治疗，其中7 例以30 万~300 万单位的剂量静脉连续用药16~50 日；3 例以5 万~300 万单位的剂量通过Ommaya储液器向肿瘤内部连续用药7~73 日。结果显示，全身用药的7 例中有2 例，肿瘤内部用药的3 例中有1例可观察到肿瘤缩小50%以上。但所有病例均显示，停止用药后抗肿瘤作用持续时间短，单独使用IFN 治疗可以缓解用药当时的症状，但并不能延长最终的生存时间。故尚有待进一步研究。

 

二、IFN 的联合应用

为改善单独使用IFN 治疗脑肿瘤的效果，人们开始尝试IFN 与其他疗法或药物的联用。目前主要的联

合疗法如下。

 

1.与放疗的联用 恶性脑肿瘤的辅助疗法中最有效的当属放疗。在研究IFN 与放疗的联用机制时，三好等对IFN-α，顷末等对IFN-β进行了研究。结果显示其联合治疗的基础可能是联合应用的IFN 具有DNA 合成抑制作用、部分同步性放疗作用及IFN 自身的放射增敏作用，或是放射线对细胞的亚致死性损伤和IFN的直接抗肿瘤效果的相互作用等。美国学者的研究指出，使用放疗和IFN 联合治疗恶性神经胶质瘤时，中位生存时间可显著延长。比过去相同条件下使用BCNU(亚硝脲氮芥)和放疗的联合疗法的疗效有显著提高。

 

2.与化疗的联用 在研究IFN 与抗癌药物联用的疗效时，探讨了两者的多种组合方式。美国著名医疗机构Mayo Clinic 的报告指出，BCNU 与IFN-α的联合疗法的相加作用要明显高于其他联合疗法。用该疗法治疗35 名复发性恶性神经胶质瘤患者的有效率为29%，有效时间10.1 个月，并且37%的病例的症状在6 个月内得到控制。日本的亚硝基脲类抗癌药物有ACNU(盐酸尼末司汀，nimustine hydrochloride)、MCNU(雷莫司汀，ranimustine)等，它们单独使用的有效率为30%~50%。人们利用13 种恶性神经胶质瘤细胞株对IFN-β与ACNU 联用的疗效作了研究。结果显示肿瘤抑制效果达到2 log cell kill 以上的药物浓度为：ACNU 5mg，IFN-β103IU。两者单独使用时可以杀伤的肿瘤细胞株种类分别为2 种和1 种，而联合使用时可达到9 种。ACNU 10mg 单独使用达到2 log ceLL kill 以上的细胞株为7 种，可见联合应用具有更大的潜力。ACNU 临床应用的通常剂量为2~3mg/kg，在此条件下脑肿瘤内部的药物浓度为1~5mg。高于此剂量则要面临骨髓抑制等副作用问题。联用时，各种抗癌药物可以在一般给药量的条件下得到更强的抗肿瘤效果。

 

3. 与放疗、化疗的联用 前已提到在研究IFN-β与ACNU 联用治疗人类恶性神经胶质瘤细胞株的疗效时发现联用疗法显示了很好的抗肿瘤功效。受这一研究成果的启发，日本在IFN-β和ACNU 联用疗法基础上又加入放疗，组成IFN-β-ACNU-Radiation(IAR)的三重疗法，作为辅助疗法在临床开展了试验。吉田等的研究表明，IAR 疗法的平均生存期为25.3 个月，与单独放疗的15.2 个月及放疗+ACNU 的19.7 个月相比，预后得到明显改善。另外治疗初期，IAR 的有效率为60.5%，比放疗+ACNU 的35.7%有明显升高。吉田等进一步对175 例恶性神经胶质瘤病例作了长期观察确认了IAR 疗法的有效性。Hatano 等2 次/日的反复投予IFN-β发现其抗肿瘤效果增强。另方面，美国在IFN-α和BCNU 联合疗法基础上加入放疗治疗恶性脑肿瘤结果显示，IV 级星形细胞瘤的中位生存时间为12.7 个月，平均生存时间为16.1 个月，III 级星形细胞瘤则分别为46.3 个月和61.3 个月。由上可以看出，目前恶性脑肿瘤术后的辅助疗法中，以IFN、亚硝基脲类药物与放疗三重联合疗法作为初期缓解治疗的首选。但有效的病例中大部分仍可复发，因此在初期缓解治疗开始后早期进行维持治疗是今后的重点。

 

三、IFN 的维持疗法

初期缓解疗法治疗恶性脑肿瘤的缓解率为60%，但大部分病例可复发。有报告称，胶质细胞瘤的缓解维持时间为11.2 个月，平均生存时间仅为13.9 个月。因此初期缓解疗法之后的各种维持治疗同样很重要。若林等人将恶性神经胶质瘤初发患者随机分为2 组，一组进行IFN-β-MCNU-放疗联合(IMR)初期缓解治疗后，间隔两周给与1×106 单位的IFN-β，6 周的间隔给与80mg/kg 的MCNU，持续治疗至少3 个月以上。另1 组在初期缓解治疗后不进行维持治疗。比较2 组肿瘤复发时间(TTP)及总的生存时间。结果显示，维持治疗组的生存时间显著的延长(图1)，特别是初期缓解治疗中达到完全缓解的病例进行维持治疗后缓解持续时间明显延长。另外，47 岁以下的初发病例及初期缓解治疗中达到部分缓解以上的病例，进行维持治疗后显示出更好的效果。提示对恶性神经胶质瘤不仅要进行初期缓解治疗，也要进行维持治疗。

 

 

四、IFN 治疗的新进展

1. 药物缓释系统(DDS)合用IFN(微脂粒) 尽管IFN 早已被应用于脑肿瘤的治疗，但在临床上并没有取得预期的疗效，联用疗法的诞生使人们看到了希望。体外实验中仅仅100 单位的IFN-β便可以起到显著的抗肿瘤作用，而实际临床应用时即使1000 万单位的IFN 也仅仅使15%的肿瘤缩小为原来的50%以上。究其原因，可能与IFN 在体内的动态变化及IFN 在血液或组织中的稳定性以及与血脑屏障相关。DDS 被认为是解决这个问题的突破口，尤其是微脂粒(liposome)。Epstein 等将IFN 包埋于微脂粒中，使其生物活性和体内动态发生了很大的变化。Kato 等为了使药物更好的通过血脑屏障，向微脂粒中加入了硫酸脑苷脂，并与游离IFN 对照比较了包埋体的稳定性、体内动态变化、脏器内分布及对肿瘤细胞的抗肿瘤作用。结果发现，一般静脉用药2 小时后血中便检测不出药物浓度；而包埋IFN 时在用药8 个小时后血中浓度还可以维持在103IU/ml 以上。另外，静脉用药或皮下种植后甚至无法检出药物的脑肿瘤组织内被证明也有100IU/g 以上的IFN 药物。在临床中使用DDS 治疗脑肿瘤必将提高治疗效果。

 

2. IFN 基因治疗 Larsson 等报告称，利用超诱导法可使恶性神经胶质瘤细胞产生内源性IFN-β。这种来源于恶性神经胶质瘤细胞的内源性IFN-β，具有针对人类恶性神经胶质瘤细胞的抗肿瘤活性。基于此，作者们设想利用与恶性神经胶质瘤细胞具有亲和性的微脂粒将IFN-β基因选择性的导入肿瘤细胞内，使肿瘤局部产生大量内源性IFN-β，从而发挥抗肿瘤作用，即IFN 基因治疗。该法可使肿瘤局部产生外部给药无法达到的高浓度。这种“旁分泌”效应可以获得外源性IFN 无法得到的效果，如诱导肿瘤细胞(基因导入者)的凋亡，则可望增强免疫系统的间接抗肿瘤作用等。2000 年4 月3 日起，日本名古屋大学医学部附属医院开始用正电荷微脂粒包埋入IFN-β基因，施行恶性神经胶质瘤的基因治疗。截止目前，已有5 位患者接受了这项临床研究，现在正对其安全性和有效性进行讨论。