1. 治疗恶性肿瘤的高钙血症
高钙血症是恶性肿瘤的一种代谢并发症，当血钙水平显著升高时，可威胁病人生命。产生高钙血症的原因很多，恶性肿瘤是引起高钙血症最常见的原因之一，发病为5%~20%，常见于恶性肿瘤伴骨转移的患者，乳腺癌和非小细胞癌占45%。肿瘤并发高血钙，而临床无骨转移者称体液性高钙血症综合症，约占15%~20%。其中常见于肺鳞状细胞癌和大细胞癌、肾细胞癌、肝细胞癌和胆管癌等。血液系统肿瘤中特别好发于多发性骨髓瘤（约60%）。恶性淋巴瘤和T细胞白血病有时也发生溶骨改变和高钙血症。
高钙血症可以引发多系统功能失调，如：可引起恶心、呕吐、厌食、腹痛、便秘和肠梗阻的消化系统功能紊乱；嗜睡、迟钝和昏迷的精神神经的改变；可引起烦渴、多尿、酸中毒和肾功能衰竭的肾脏损害；可出现心动过缓、P-R间期缩短和Q-T间期缩短的心血管系统的改变；还可以引起体重降低。高钙血症严重的降低了病人的生活质量，以及威胁着病人的生命。因此治疗肿瘤病人的高钙血症是提高病人生活质量，挽救病人生命的重要方法。
目前治疗高钙血症的方法包括抑制肾小管对钙重吸收的利尿药和减少骨吸收的药物。利尿药容易引起电解质紊乱，而减少骨吸收的药物，光辉霉素有严重的肝肾毒性，降钙素作用短暂，糖皮质激素不良反应较多，因此现在的研究热点是双膦酸盐类。
唑来膦酸是第三代双瞵酸盐类药物，与第一代双磷酸盐（氯甲双瞵酸盐和依替膦酸钠）第二代双膦酸盐（替鲁膦酸盐和氨羟丙双膦酸盐）相比有很强的效价强度、作用时间长、给药剂量小，病人容易接受。是比较理想的治疗高钙血症药物。
唑来膦酸第一个治疗试验是在肿瘤诱发的高钙血症的病人中进行的。在一期多中心临床试验中，单次静脉滴注0.02和0.04mg/kg的唑来膦酸，对于平均60kg的病人来说为1.2和2.4mg。在0.02 mg/kg的剂量5/5病人血钙浓度恢复正常，0.04mg/kg的剂量14/15病人血钙浓度恢复正常。血钙达到正常的平均时间为2天，药物作用平均的持续时间为33天。这表明唑来膦酸与其它双膦酸类相比，起效快、作用时间长。
人体对唑来膦酸能很好耐受，仅仅在30%的病人出现体温增加的不良反应，但在许多病人中体温增加可能与药物无关。实验又对溶骨性骨转移瘤的病人进行了一期临床研究。用药量0.1~8mg，每月静脉滴注1次（5~30分钟滴完）。结果发现：唑来膦酸有麻醉效应，即使在低剂量（2mg及以上）唑来膦酸对骨吸收生化指标的影响比90mg帕米膦酸强。
2. 治疗肿瘤骨转移
转移性骨病是癌症患者最常见的严重并发症,有80% 的多发性骨髓瘤患者、70%的乳腺癌和前列腺癌患者将发生转移性骨病。依据不同的肿瘤类型,发生骨转移后患者的中位生存时间为6~48个月不等。转移性骨病引起的骨痛、病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫等骨相关事件(SRE)给患者带来极大的痛苦,严重影响患者的生活质量。
双膦酸盐是目前肿瘤骨转移的标准治疗方法之一。如果不应用双膦酸盐,晚期乳腺癌骨转移患者平均每年要发生4次SRE,包括两次病理性骨折。早期的双膦酸盐包括依替膦酸盐、帕米膦酸盐等,虽可有效减轻骨痛并预防SRE的发生,但仍存在用量大、患者依从性差等缺点。以唑来膦酸(zoledronate,择泰®)为代表的第三代双膦酸盐克服了一、二代双膦酸盐的不足,疗效和安全性更优。唑来膦酸疗效确切、使用方便,经过大量临床研究证实,已在欧洲和北美被批准用于包括肾细胞癌在内的多种实体瘤合并骨转移的治疗,这是目前唯一一个被批准用于治疗除乳腺癌和多发性骨髓瘤以外所有实体瘤骨转移的双膦酸盐。
2006年ASCO年会就“双膦酸盐治疗肿瘤骨转移”这一主题进行了广泛而深入的讨论,其中唑来膦酸受到各位与会专家的关注,有关唑来膦酸的报告多达37篇。这些研究从预防SRE的发生、提高骨转移患者的生存率、治疗经济学、不良反应的监测等不同侧面,进一步探讨了唑来膦酸的疗效与安全性。
在本次会议上,Dimopolus等重新分析了一项已经完成的对比唑来膦酸与帕米膦酸治疗多发性骨髓瘤的大型、多中心、随机分组研究结果,在这项包含209例多发性骨髓瘤患者的研究中,骨碱性磷酸酶(BALP)水平升高与SRE发生率增加相关。根据BALP水平对患者进行分层,BALP≥146 IU/L定义为高水平(86例),BALP<146 IU/L 定义为低水平(123例)。其中至少发生1次SRE的BALP高水平患者为53例(62%),而BALP低水平中仅有57例(46%)发生SRE,(P=0.047)。同时,与帕米膦酸相比,唑来膦酸可显著降低高水平BALP多发性骨髓瘤患者的SRE发生风险和死亡率。研究25个月时,与帕米膦酸相比,唑来膦酸可使多发性骨髓瘤患者的死亡风险降低42%。在低水平BALP患者中,两组患者的生存率相当,而在高水平BALP患者中,唑来膦酸治疗可使患者的死亡风险降低55%(P=0.04)。
在乳腺癌骨转移患者的治疗中,唑来膦酸一如既往地显示了其显著优势。有多位学者报告,无论与安慰剂还是与帕米膦酸相比,唑来膦酸均可显著改善乳腺癌骨转移患者的生活质量,具体表现在降低疼痛评分、减少镇痛药剂量、提高ECOG评分等方面。另有研究者认为,唑来膦酸可通过降低疼痛患者的疾病进展率以显示一定的抗肿瘤作用。Dranitsaris等报告,唑来膦酸在帕米膦酸治疗失败后仍可有效减轻乳腺癌骨转移患者的疼痛,并降低患者尿N-端肽(NTx)水平。30例正在接受氯膦酸钠或帕米膦酸治疗的患者改用唑来膦酸治疗(每4周静脉注射4 mg唑来膦酸1次,持续12周)。在第1周时77%的患者尿NTx水平较基线时有所下降,到第8周时这些患者的疼痛评分下降了2.4分,提示在帕米膦酸治疗无效的情况下改用唑来膦酸仍可达到一定的治疗效果。
到目前为止,除了唑来膦酸,尚无其他双膦酸盐被证实可有效用于治疗多发性骨髓瘤和乳腺癌以外的其他肿瘤骨转移。临床试验表明,唑来膦酸能有效治疗前列腺癌、肺癌和肾细胞癌等诱发的骨转移。Matczak等对一项已经完成的大型、随机、安慰剂对照研究进行了重新分析,结果显示,唑来膦酸可减少肺癌骨转移患者SRE的发生。Matczak等单独分析了其中骨吸收明显增加的患者,与安慰剂相比,144例基线NTx水平增高的患者,接受唑来膦酸治疗可有效降低死亡危险35%(RR=0.65,P=0.0244);97例基线NTx和BALP水平均增高的患者,接受唑来膦酸治疗可降低死亡危险46%(RR=0.537,P=0.0059);而在仅有基线NTx水平增高、BALP水平正常的47例患者中,两组的死亡危险相似(图3)。因此Matczak认为,与安慰剂相比,唑来膦酸可有效改善肺癌骨转移患者中骨吸收水平较高(尤其是高BALP)患者的生存率。
Michaelson等报告了一项随机、安慰剂对照临床研究。该项代号为US45的研究表明,男性前列腺癌患者在接受促性腺激素释放激素类似物治疗时,往往会伴有骨密度下降而增加骨折发生率。与安慰剂相比,每年1次唑来膦酸治疗可显著增加椎体骨密度(P<0.001),并显著减少髋骨骨密度的下降(P=0.005)。Michaelson认为,接受促性腺激素释放激素类似物的男性前列腺癌患者,每年接受1次唑来膦酸治疗是一种有效、简便的维持骨密度的方法。
此外, Aft等报告,在绝经前、后接受蒽环类和紫杉类药物进行新辅助化疗的乳腺癌患者中,唑来膦酸可显著抑制因药物引起的骨吸收增加。另有研究者正在进行唑来膦酸预防高危前列腺癌骨转移及唑来膦酸治疗经济学研究等。
综合2006年ASCO年会关于唑来膦酸的报告可以发现,唑来膦酸已经成为恶性肿瘤骨转移的标准一线治疗,它不仅可显著减少SRE,同时也在部分多发性骨髓瘤和肺癌骨转移骨吸收活跃的患者中显示出生存优势,并且在其他双膦酸盐治疗失败时仍可显示出一定的疗效,对接受内分泌治疗的前列腺癌骨转移患者,唑来膦酸还可显著抑制骨密度下降。