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卓莱（注射用唑来膦酸）—吉林西点药业科技发展股份有限公司
卓 莱
• 通用名：注射用唑来膦酸（冻干粉）
• 商品名：卓莱
• 英文名：Zoledronic Acid for injection
• 主要成分：唑来膦酸
• 结构
• 化学名：1-羟基-2-（1-咪唑基）乙撑基-1.1二磷酸-水合物
• 分子式：C5H10N2O2P2H2O 分子量：290.11
双磷酸盐发展史
• 第一代、不含氮双膦酸盐，如羟乙双膦酸盐、氯屈膦酸盐和替鲁膦酸 盐，大约在30年前被引入临床。这些药物具有不含氮原子的简单侧链。代表产品是依替膦酸（依膦）和氯屈膦酸钠（骨膦）
• 第二代、含氮双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠和伊班膦酸盐，具有一个含有单一氮原子的脂肪族侧链。这些药物抑制骨吸收的作用强于第一代药物。
• 第三代、具有杂环结构的含氮双膦酸盐（如利塞膦酸盐）在作用强度和疗效比 方面有了进一步提高。
是一种咪唑衍生物，其环状侧链含有两个氮原子，是目前作用最强的静脉使用双膦酸盐。
卓莱--注射用唑来膦酸
通用名 专用名 相对强度 其它
依替膦酸钠第一代 依膦、洛迪、羟乙膦酸钠、洛屈 1 抑制钙的重吸收引起骨软化，口服，量大每天2次每次200mg。
氯屈膦酸钠第一代 （骨膦） 10 每天口服8—l2粒，每粒200mg。静注每天300mg，4小时滴完。
帕米膦酸钠第二代 阿可达 100 一疗30mg—90mg每30mg静注不得少于2小时。
阿伦膦酸钠第二代 固邦福善美（默克） 1000 口服每天10mg（l片）200ml水送下服用后30分钟之内不要躺卧。
伊班膦酸钠第三代 艾本 10000 1mg-4mg，2个小时以上静滴。每支lmg。
唑来膦酸第三代 卓莱 100000 每次4mg/支，l5分钟静滴，每月l次
恶性肿瘤骨转移药物的最新代表--卓莱
骨转移是恶性肿瘤最常见的并发症之一。在肿瘤病人中大约有10%-20%会发生骨转移。骨转移会引起骨痛、骨折、高钙血症、脊髓压迫以至截瘫。
1987年，诺华科学家在实验室里发现了唑来磷酸这种新型的化学物质,其强度是帕米膦酸二钠的850倍，这个结果使唑来膦酸很快在1993年被应用于人体试验。2002年，在美国、欧盟和瑞士通过上市申请。
大量循证医学试验证实。
• 美国FDA批准为唯一对所有实体瘤和多发性骨髓瘤骨转移有效的双磷酸盐类药物，并具有 给药方便的特点（静脉注射时间15分钟，其它同类产品的输液时间在2小时以上）。
• 目前已经在全球120个国家上市和销售，全球每年销量达10亿美元，已有100万病人使用过。
• 卓莱有助于完全实现减轻肿瘤骨转移患者疼痛、恢复功能、提高生活质量和延长生命的目标（广州中山肿瘤医院管忠震教授）
药理作用
• 唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物。它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。（主要作用于破骨细胞，凋亡效应；抑制分化与成熟）。
• 二磷酸化合物对骨组织的选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性。作用的分子机理还不清楚。
• 长期动物研究表明，唑来膦酸可抑制骨吸收
• 对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不良影响。
药代动力学
• 分布 ：在初始24小时内，给药量的44±18%排泄到尿中，其余的主要滞留在骨组织中。
（唑来膦酸与血细胞没有亲和性，与血浆蛋白的结合性也较低（大约为22%），而且不依赖于唑来膦酸的浓度。）
• 患者间唑来膦酸的药代动力学参数变化较大。
• 代谢 ：唑来膦酸在体外不抑制人P450酶，不发生代谢。通过肾脏排泄。缓慢地从骨组织中释放进入全身循环，通过肾清除，半衰期至少为167小时。
• 消除 ：静脉给药的唑来膦酸通过两个阶段消除 ：以0.23小时的半衰期从全身循环中快速二相消除 ；然后是一个长期消除阶段。
• 肝功能不全患者 - 动物实验研究发现，粪便中含有小于给药量3%的残留物。
• 肾功能不全患者 - 没有关于严重的肾功能不全患者的试验资料。
适应症
• 在美国、欧洲和其它一些国家,唑来膦酸的适应症包括:
---在有骨受累的晚期恶性肿瘤患者中预防和治疗骨骼相关事件(病理性骨折、脊髓压缩、为缓解骨痛而进行的放疗和手术)的发生；
---治疗恶性肿瘤引起的高钙血症【34.35】；
---骨质疏松；
• 在中国，批准的适应症为治疗恶性肿瘤骨转移引起的骨痛。
ＳＲＥ的定义
由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括病理性骨折，为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗，椎体骨折或压迫，由于治疗骨转移而进行的骨手术，高钙血症。
临床研究--恶性肿瘤骨转移
• 唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移有３项重要的研究，分别是用于乳腺癌和多发性骨髓瘤（１６４８例）（帕米膦酸盐）、肺癌和其他实体瘤（７７３例）、非激素依赖性前列腺癌（６４３例），均显示良好疗效。这３项研究均为随机、双盲、多中心对照研究。
• 在这３项研究中，主要临床终点均为至少发生１次ＳＲＥ；次要终点为发生第１次ＳＲＥ的时间、发生ＳＲＥ的比例、疼痛、进展时间、安全性、生存期。
临床研究--乳腺癌骨转移
• 经过２５个月的随访，唑来膦酸４ｍｇ组发生ＳＲＥ的比例、至发生ＳＲＥ中位时间和平均骨并发症发生率均有所减少，尤其是，在全部患者中，与帕米膦酸盐相比，唑来膦酸使骨并发症发生危险额外降低１６％（Ｐ＝０．０３０）；
• 在乳腺癌亚组中，唑来膦酸的疗效显著优于帕米膦酸盐；ＳＲＥ的发生危险降低２０％（Ｐ＝０．０３０），对于接受乳腺癌内分泌治疗的患者，上述危险额外减少３０％（Ｐ＝０．００９）。
卓莱--注射用唑来膦酸 降低SRE发生率---提高患者生活质量
图1 乳腺癌伴有溶骨型/混合型转移或晚期多发性骨髓瘤伴有溶骨型骨病变的患者使用唑来膦酸和帕米膦酸治疗后,发生各种SRE的骨骼病率。
临床研究--前列腺癌骨转移
• 唑来膦酸和安慰剂组患者发生１次ＳＲＥ的比例分别为３８％和４９％（Ｐ＝０．０２８）
• 唑来膦酸组发生单次ＳＲＥ的患者比例相对降低了２２％。
卓莱--注射用唑来膦酸降低SRE发生率---提高患者生活质量
图3 晚期前列腺癌骨转移患者在接受唑来瞬酸或安慰剂治疗过程中至少发生一次SRE的比例
临床研究–肺癌等实体瘤骨转移
• Ｒｏｓｅｎ等对唑来膦酸治疗非小细胞肺癌及其他实体瘤骨转移长达２１个月的疗效和安全性进行了分析。７７３例患者中２４４例为非小细胞肺癌，占４９％。
• 第２１个月时，产生１次ＳＲＥ的比例低于安慰剂组（３９％对４６％，Ｐ＝０．１２７），
• 发生首次ＳＲＥ的时间（２３６天对１５５天，Ｐ＝０．００９），
• 显著降低ＳＲＥ的年发生率（１．７４次／年对２．７１次／年，Ｐ＝０．０１２），
• 发生骨骼并发症的危险下降３１％（危险比为０．６９３，Ｐ＝０．００３）。
• 长期应用唑来膦酸的耐受性较好。
恶性肿瘤高钙血症
• 年加拿大Ｍａｊｏｒ等报告了他们进行的唑来膦２００１酸与帕米膦酸盐治疗恶性肿瘤高钙血症的疗效对比研究。２８７例恶性肿瘤高钙血症患者随机分为２ 组，一组接受帕米膦酸盐９０ ｍｇ，２小时输注，另一组接受单剂唑来膦酸４ ｍｇ或８ ｍｇ，１５分钟输注。
• 结果显示，治疗后第１０天，帕米膦酸盐组、唑来膦酸４ ｍｇ及８ ｍｇ组完全缓解率（血钙恢复正常）分别为７０％、８８％及８７％，而且，唑来膦酸组的血钙恢复正常维持时间超过１个月，也比帕米膦酸盐组长（分别为１８天、３２天及４３天）。因此，唑来膦酸在治疗恶性肿瘤高钙血症方面，要优于帕米膦酸盐。
２００３ 美国临床肿瘤学会ＡＳＣＯ双膦酸盐治疗乳腺癌指南
• 对于有骨损害证据的转移性乳腺癌患者，推荐使用静脉帕米膦酸盐或唑来膦酸。
• 双膦酸盐治疗一旦开始，就必须持续进行下去，直至患者的一般状况显著恶化
• 临床判断必须考虑患者的一般状况和预计生存期安全性与不良事件：
• “定期” 检测血钙、电解质、磷、镁、血红蛋白／红细胞压积
• 应用双膦酸盐治疗前监测肾功能
• 指南中虽然未指出所有患者应服用钙剂与维生素Ｄ（弥补双膦酸盐治疗带来的维生素Ｄ缺乏），但临床医师应对此有所重视
• 辅助治疗仅推荐用于临床研究
• 对尚未发生骨转移的女性不推荐双膦酸盐治疗
• 是否存在骨痛不应该作为开始双膦酸盐治疗的依据
双膦酸盐预防骨转移
• 目前非常有前景的研究领域。
• 目前认为，双膦酸盐类药物能阻断肿瘤细胞生长与骨质破坏之间的恶性循环，减慢骨转移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。
• ２００４年ＡＳＣＯ年会上公布的一项研究中，１０７９例原发性可手术乳腺癌患者均接受标准辅助治疗，在此基础上随机接受双膦酸盐或安慰剂治疗２年。
• 结果显示，双膦酸盐组２年时发生第１次骨转移的病例数显著少于安慰剂组（Ｐ＝０．０１６），更为重要的是，随访１０年时，双膦酸盐组死亡病例数也显著少于安慰剂组（Ｐ＝０．０４８）。唑来膦酸作为乳腺癌辅助治疗预防骨转移的研究即将进行，其中两项研究的入组病例数分别为６０００例和３３００例。
用法用量:
成人和老年人 对于HCM患者（白蛋白修正的血清钙≥ (greater than or
• equal to) 3.0 mmol/L或12 mg/dl），推荐剂量为4 mg，用0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液100 mL稀释，进行不少于15分钟静脉输注。
• 给药前必须测试患者的水化状态，治疗中尿排量应维持2 L/天，应根据患者的临床状态进行给药。肾衰的危险性，一次给药剂量不得超过4 mg。
• 再次治疗 血钙浓度重又升高而需再次治疗的病例是有限的（只出现在8 mg剂量组中）。再次治疗必须与前一次至少相隔7-10天。同时，治疗前应检测患者的血清肌酐水平。
• 肾功能不全患者
• 到目前为止的研究表明，对于轻度、中度肾功能损伤的患者无需调整剂量和给药时间（血清肌酐<400 umol/L或4.5 mg/dl）。
• 肝功能不全者 由于临床上严重肝功能不全患者的病例数有限，因此，对于此类患者没有特别的建议。
高钙血症---治疗方法
• 对高钙血症的最初治疗是静脉使用盐液进行再水化,以纠正血管内容量的缺失,改善肾小球滤过率并促进钙从肾脏的排泄。
• 不推荐使用袢利尿剂(如速尿)。
• 扩容治疗，需要对破骨性骨吸收过程进行特别的抑制。
• 降钙素能直接和快速地抑制破骨细胞,短,严重高钙血症的初始治疗。
• 双膦酸盐是目前效力最强的破骨细胞活性抑制剂。
双膦酸盐的副作用
• 静脉应用双膦酸盐主要的不良反应包括发热，流感症状，关节痛／肌痛，低钙血症，此外还有肾功能不全，后者与给药剂量、输液量、输液频率有关，目前推荐唑来膦酸４ｍｇ １５分钟输注，对肝，肾功能影响较小。
• 出现了少量颌骨坏死的报告，大部分病例与口腔操作有关。在治疗过程中，患者应尽可能避免口腔操作。
• 每３个和１２个５０岁以上的女性和男性分别会有１个出现骨质疏松问题。骨质疏松不仅使人容易骨折和使任何骨折难于修复，同时也带来疼痛和可能引起骨骼变形及一些其它的健康问题。
• 这个问题还在扩大，而且过去被认为是重要预防手段的ＨＲＴ（激素替代治疗）已由于其增加乳腺癌和其他疾病的风险而不再被推荐长期使用。
• 口服药吸收极差并刺激食管，因而服药要求相当严格和精确。
• 因此，注射产品抗吸收药唑来膦酸成为骨质疏松治疗的黄金标准，尤其对有高度骨折风险骨质疏松的患者，用药方式一年给药一次注射用唑来膦酸。
• 有研究提示，唑来膦酸在强直性脊柱炎、骨髓纤维化和肥大性肺性骨关节病方面可能有新的作用
LanR.Reid<CurrentOpinioninRheumatology,2003,15:458-463>
目前，国际上许多临床专家已将唑来膦酸做为预防和治疗恶性肿瘤骨转移和恶性肿瘤引起的高钙血症的首选药物，并将唑来膦酸作为肿瘤化疗方案中的药物之一。
卓莱--注射用唑来膦酸
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商品名 |
通用名 |
规格/支 |
零售价格/支 |
月疗程量 |
月疗程费用 |
月注册次数 |
每次注射时间 |
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博宁 |
帕米膦酸二钠 |
15mg冻干粉 |
406 |
6-9支 |
2436-3654 |
3-4次 |
2-4小时 |
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阿可达 |
帕米膦酸二钠 |
15mg冻干粉 |
2450 |
6支 |
14700 |
3-4次 |
2小时以上 |
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艾苯 |
伊班膦酸钠 |
1m1：1注射液 |
696 |
4-6支 |
2784-4176 |
3-4次 |
2小时以上 |
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卓莱 |
唑来膦酸 |
4mg冻干粉 |
1500 |
1支 |
1500 |
1次 |
15分钟 |
总结
• 卓莱可降低SRE的发生率，减轻患者痛苦、提高患者生活质量；
• 卓莱的作用更强、疗效更好、安全性更高；
• 卓莱每月1次、15分钟/次，使用更方便、快捷，也方便于医务人员的操作和对患者的监控；
• 卓莱价格合理，产品质量及效价比最高；
卓莱是预防和治疗恶性肿瘤骨转移和恶性肿瘤引起的高钙血症的首选药物，并可纳入肿瘤的常规化疗方案之中，使其成为肿瘤化疗方案中的药物之一。 | 
