普拉克索的临床应用及安全性 
                             Clinical application and safety of pramipexole
                                 
                             武力勇  贾建平  (首都医科大学宣武医院神经内科，北京 100053) 
                                
摘 要  
   普拉克索为新一代非麦角碱类选择性多巴胺D2和D3受体激动剂。该药能有效改善早期及晚期帕金森病的运动症状，延缓和减轻左旋多巴相关运动并发症的发生和程度，并能缓解帕金森病伴发的抑郁症状。普拉克索的不良反应轻微，不引起肺纤维化等并发症，但其 所致的幻觉、嗜睡和突然入睡等不良反应值得临床医师重视，以加强临床用药的安全性。 
                                
关键词 普拉克索；帕金森病；安全性
                                 
   自20世纪 60年代至今，左旋多巴一直是治疗帕金森病(PD)的最基本、最有效的药物。但该药存在2个问题：(1)多巴胺相关不良反应如疗效减退、“开一关”现象和运动障碍；(2)临床前试验证实左旋多巴对多巴胺能神经元可能有毒性作用。这样，多巴胺受体激动剂就应运而生，多巴胺受体激动剂分为2种：麦角碱类和非麦角碱类多巴胺受体激动剂，前者有溴隐亭、培高力特等，后者则包括普拉克索 (pramipexole，商品名Mirapex和Sifxo1)和罗匹尼 罗 (ropinirole)等。多巴胺受体激动剂治疗PD可以延迟多巴胺相关不良反应如“开一关”现象和运动障碍的发生。麦角碱类多巴胺受体激动剂的一些少见但严重的不良反应 (例如胸腔、心包、腹腔积液，心脏瓣膜病以及肺纤维化等)限制了其临床使用。在由英国国家慢性疾病合作研究中心(NCC-CC)所编写的英国PD临床治疗指南中，多巴胺受体激动剂虽然作为A类推荐，但培高力特被推荐作为二线药物使用。

   非麦角碱类多巴胺受体激动剂普拉克索，对早期和晚期帕金森病均有效。该药于20世纪90 年代末期在欧美国家上市，至今已有10年临床应用史，在国内则上市不久。本文拟对该药的临床应用及不良反应、用药安全性等进行讨论，以增加临床医师对其的认识。
  1 药理学 
                                 
   普拉克索化学名为一水合二盐酸(S)-2-氨基-4，5，6，7一四氢-6-丙胺一苯并噻唑，分子式为C10H17N3S·2HCl·H2O。体外研究显示，普拉克索对多巴胺D2受体的特异性较高，远远高于麦角碱类多巴胺受体激动剂如溴隐亭、培高力特。对多巴胺D3受体的亲和力大于D2和D4受体，它与D3受体的这种结合作用与帕金森病的相关性不明确，可能和其抗抑郁作用有关。其治疗PD的机制，目前认为与激活纹状体的多巴胺D2受体有关。

    普拉克索对α2-肾上腺素能受体有中度亲和力，对α1和β肾上腺素能、乙酰胆碱、多巴胺 D1受体或 5一羟色胺(5-HT)受体没有亲和力或亲和力非常低。 
                                 
   2 药代动力学 
                                 
   普拉克索口服吸收迅速完全，最高血浓度在服药后2 h出现。绝对生物利用度>90％，与食物同时服用不会降低其吸收，但会降低其吸收速率。在人体内，普拉克索的血浆蛋白结合率很低(<20％)，分布容积很大(500 L)；清除半衰期年轻健康志愿者为8 h，老年志愿者约为12 h。与老年健康志愿者相比，PD患者的清除半衰期要延长30％左右。90％的普拉克索以原形从肾脏排泄。
                                 
   3 临床应用 
                                 
   3．1 早期PD 
                                 
    4项安慰剂对照临床试验证实了普拉克索治疗PD运动症状的有效性。德国的前瞻性临床观察研究证实普拉克索对PD的运动不能、僵直以及震颤等症状的疗效。最为严谨、观察时间最长的研究当属美国和加拿大帕金森病研究小组 (PSG)进行的为期4年的多中心、双盲、平行、随机对照研究，该研究比较了普拉克索和左旋多巴作为单药治疗早期PD长期疗效；主要结局变量为：首次出现多巴胺能并发症 (疗效减退、运动障碍和“开关”运动波动)的时间，统一帕金森病评估量表(UPDRS)和生活质量量表的变化。治疗2年后分析研究结果发现；普拉克索组多巴胺能并发症的发生率(28％)明显低于左旋多巴组(51％)(OR值0.45，P<0.001)；与基线期相比，普拉克索组2年后UPDRS总分提高了4.5分，明显低于左旋多巴组(9.2分)(P<0.001)。治疗4年后分析发现：普拉克索组运动障碍的发生率(24.5％)明显低于左旋多巴组(54％)(OR值 0.37，P<0.001)，普拉克索组疗效减退的发生率(47％)明显低于左旋多巴组(62.7％) (OR值 0.68，P=0.02)。但普拉克索组运动时发僵的发生率(37.1％)大于左旋多巴组(25.3％)(P=0.01)；与基线期相比，普拉克索组4年后UPDRS总分改善[(-3．2±17.3)分]要低于左旋多巴组[(2.0±15.4)  分](0.03)。另外，2组之间生活质量的改善无统计学差异。 
   研究提示，虽然普拉克索在缓解PD症状方面略逊于左旋多巴，但普拉克索可以明显降低多巴胺能运动并发症的发生。由于年轻PD患者出现多巴胺能运动并发症的可能性高于老年患者，因此，年轻PD患者应早期使用普拉克索单药治疗。
   3．2 晚期PD
   1995年就有报道称，普拉克索治疗晚期PD有效。1997年美国Lieberman等发表了一项双盲、安慰剂对照多中心研究的结果，该研究旨在评价普拉克索对正在接受左旋多巴治疗并且已经出现症状波动的晚期PD患者的疗效和安全性。研究共纳入了360例患者，结果显示，普拉克索能改善患者“开”和“关”期间的运动症状，减少“关”的时间以及减轻“关”期间症状的严重程度，减少左旋多巴的用量。国内的一项为期12周的普拉克索治疗帕金森病的多中心、随机、双盲、溴隐亭对照临床研究网发现，在UPDRS II～Ⅳ总评分变化≥30％的受试者比例、研究者整体临床评价和药物的起效时间等方面，普拉克索均优于溴隐亭(P<0.05)。
     欧洲进行了一项旨在评价普拉克索对于晚期PD患者长期疗效的多中心、双盲、安慰剂对照研究，该研究共纳入了354例正在接受左旋多巴治疗并且有症状波动的晚期PD患者，其中174例患者接受普拉克索和左旋多巴治疗，180例患者接受安慰剂和左旋多巴治疗，观察时间最长达57个月。研究结果显示：普拉克索可使UPDRS II和Ⅲ部分的总分提高30％，每天可减少2．5 h症状波动中“关”的时间；普拉克索还可明显缓解静止性震颤。不仅如此，普拉克索组中39.1％的患者减少了左旋多巴的用量，而安慰剂组则只有12.8％。以上研究表明，普拉克索作为左旋多巴的附加治疗对于晚期PD有效。

   3．3 PD合并抑郁症
   荟萃分析发现，高达40％-50％PD患者合并抑郁症。抑郁是PD患者生活质量下降的独立危险因素，可增加照料者的负担，因此，治疗PD患者的抑郁具有很重要意义，多项研究均证实普拉克索具有抗抑郁作用。德国的一项开放性研究共纳入了657例正在接受左旋多巴治疗的PD患者，其中22.5％PD患者有中度到重度抑郁，44.6％有轻度抑郁，经普拉克索9周治疗后中度到重度抑郁的比例降至6.8％，而轻度抑郁则降为37.6％，该研究认为普拉克索能治疗抑郁和改善快感缺乏 (抑郁症的核心症状之一)。但该研究为开放性研究，并未设立对照组，也不能确定是由于改善了患者多巴胺能相关运动障碍而出现继发性抗抑郁作用，还是该药本身就有直接的抗抑郁作用。
                                 
    意大利的一项为期12周的多中心平行对照研究则克服了上述研究设计的不足，67例无多巴胺相关运动波动和运动障碍的PD伴抑郁症患者被随机分入普拉克索组 (1.5-4.5mg／d)和舍曲林组 (50mg／d)。研究结果显示，虽然2组治疗后汉密尔顿抑郁量表 (HAMD)得分均明显下降，但普拉克索组患者抑郁症痊愈（HAMD得分≤8）的比例 (60.6％)远远高于舍曲林组 (27.3％)(P=0.006)。该研究提示普拉克索的抗抑郁作用略优于经典的抗抑郁药，普拉克索本身就有直接的抗抑郁作用。其抗抑郁作用可能与其对皮质一额叶以及边缘系统D3受体的激活有关，而麦角碱类多巴胺受体激动剂由于并不作用于D3受体，因此不具有抗抑郁作用。
                                 
   3．4 神经保护作用 
                                 
   虽然体外试验证实普拉克索具有神经保护作用，使用正电子发射计算机扫描 (PET)或单光子发射计算机扫描 (SPECT)作为研究手段的临床试验也发现普拉克索可能有神经保护作用，但由于研究方法的缺陷，目前并不能确定普拉克索在临床上是否有神经保护作用，是否能延缓PD的进展。英国的PD临床治疗指南也并不推荐普拉克索作为神经保护剂使用。

  4 安全性 
                                 
  4．1 药物不良反应 
                                 
   普拉克索较常见(>5％)的不良反应有：头晕、嗜睡、恶心、便秘、厌食、视物异常、上腹部不适、体位性低血压(无症状性)等。荟萃分析发现，普拉克索上述不良反应的发生率与左旋多巴相比没有统计学差异。

  4．1．1 幻觉 
                                 
   在3项治疗早期PD的双盲、安慰剂对照试验中，普拉克索组幻觉的发生率为9％(35／388)，而安慰剂组为2.6％(6／235)。在4项治疗晚期PD的双盲、安慰剂对照试验中，普拉克索组出现幻觉的概率为16.5％(43／260)，而安慰剂组为3.8％(10／264)。高龄增加了普拉克索出现幻觉的危险。对于<65岁的晚期PD患者，服用普拉克索出现幻觉的概率是服用安慰剂的3.5倍，而>65岁的晚期PD患者则为安慰剂的5.2倍。

   4．1．2  嗜睡和“突然入睡”  
    德国的研究发现，非麦角碱类多巴胺受体激动剂嗜睡的发生率略高于麦角碱类，嗜睡容易发生于服药后1-2h。研究者建议，患者在普拉克索加量的阶段最好不要驾驶汽车，缓慢加量可避免嗜睡的发生。研究者并不主张禁止服用普拉克索的患者驾驶汽车。
    文献报道，普拉克索可引起“突然入睡”，患者常在进行日常活动时“突然入睡”，尽管有些患者入睡前曾感困倦，但高达91％的患者入睡前并无困倦感。有睡眠疾病、PD病程长以及合用左旋多巴的患者容易出现“突然入睡”。Mirapex的药品说明书提出如下警示：应当告知患者服用普拉克索可能出现困倦，并特别询问患者是否有能增加“突然入睡”的危险因素：如服用镇静药物、患有睡眠疾病以及服用能增加普拉克索血浓度的药物 (如西米替丁)。已经发生过嗜睡和(或)突然睡眠发作不良反应的患者，必须避免驾驶或操作机器，而且应该考虑降低剂量或终止治疗。

   4．1．3  纤维化  
    目前还没有普拉克索可引起腹膜后纤维化、肺浸润、胸腔积液和胸膜增厚的报道，但这些不良反应可见于麦角碱类多巴胺受体激动剂，且为不可逆性的，可能与这些药物激活5-HT2b受体有关。
   4．2  药物相互作用 
   4．2．1 细胞色素 P450(CYP)  
  由于普拉克索不被CYP代谢，因此影响CYP代谢的药物并不能改变普拉克索的代谢。普拉克索对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1和CYP3A4没有抑制作用，可以抑制CYP2D6，但只有普拉克索的血药浓度高于最大治疗血药浓度时，这种抑制作用才会发生。

   4．2．2 左旋多巴  
   左旋多巴不改变普拉克索的药代动力学。普拉克索虽然不改变左旋多巴的血浆浓度时间曲线下面积 (AUC)或清除速度，但会增加左旋多巴的最高血浓度（Cmax）和减少达峰时间（Tmax）。因此，建议当普拉克索与左旋多巴合并用药时，应适当减少左旋多巴剂量。

   4．2．3 其他药物 
    西米替丁能使普拉克索的AUC增加50％，半衰期增加40％。与利他林、苯丙胺和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)合用可能会增加多巴胺能不良反应。与抗高血压药、抗精神病药以及三环类抗抑郁药合用可能会增加体位性低血压的发生率。

   总之，普拉克索作为新一代非麦角碱类选择性多巴胺D2和D3受体激动剂，能有效改善早期及晚期帕金森病的运动症状，延缓和减轻左旋多巴相关运动并发症的发生和程度，并能缓解帕金森病伴发的抑郁症状，可用于帕金森病的单药或辅助治疗。但普拉克索所引起的幻觉、嗜睡和突然入睡等不良反应也值得临床医师重视。