引言

帕金森病(Parkinson disease, PD)是一种黑质－纹状体多巴胺能神经元病变所致的慢性进行性中老年神经系统变性疾病。临床以震颤、肌强直、运动迟缓和姿势障碍为主要表现。近年来虽发现PD的发生发展与铁、钙超载及氧化应激等有关，但确切病因仍不明确[1]，迄今为止尚无根治的方法，各种治疗仍停留在对症阶段，一旦患病则需终身治疗。鉴于PD主要是黑质－纹状体多巴胺能神经元变性脱失，导致纹状体多巴胺的显著减少，所以治疗的思路主要是提高中枢神经系统中多巴胺的含量；纠正多巴胺能神经与胆碱能神经两大系统功能的不平衡；保护和恢复变性的多巴胺能及其它相关神经元。由于手术治疗有严格的指征且价格昂贵，而基因治疗和干细胞治疗尚处于研究阶段，因而药物治疗仍然是PD的主要治疗方法。本文就PD的治疗策略及药物治疗进展作一综述。

1．PD的药物治疗原则

PD的治疗目的主要是延缓疾病的进展，控制疾病的症状，提高病人的生存质量。一般认为对年轻、早期患者的治疗目标是保持或恢复工作能力；对中、晚期患者是保持或恢复生活自理能力；对晚期PD患者是减轻痛苦、延长寿命。其治疗原则应强调综合性治疗，包括药物、理疗、医疗体育、太极拳、剑术、气功和日常生活调整等。现抗PD药物都是对症治疗药物，且需终生服用，多数药物可引起一定的不良反应，所以临床应用抗PD药物时均应采取滴定的方法。即从小剂量起始，缓慢加量，在无不良反应或可耐受的剂量范围内达到最佳效果，并以该剂量维持治疗，以较小剂量的药物获得最佳疗效。1998 年中华医学会神经病学学会建议药物治疗的原则为：长期服药、控制症状；对症下药、辨证加减；最小剂量、最佳效果，也就是说细水长流，不求全效；权衡利弊、联合用药[2]。

2．新近诊断（早期）PD的药物选择[3]

疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影响，则应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和医学体疗，可暂缓用药。但若患者认为疾病已经对他造成影响，则应开始药物治疗。老年前期（<65岁）患者，不伴智能减退，可有如下选择：①多巴受体激动剂；②司来吉兰＋维生素E；③金刚烷胺和/或抗胆碱能药，在震颤明显者，而其它抗帕金森病药物不佳时选用抗胆碱能药；④复方多巴＋儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI）； ⑤复方多巴：一般在前3种治疗方案效果不佳时加用。但某些患者，有认知功能减退，或因特殊工作之需，需要运动症状获得显著改善，则可作为首选。老年期（≥65岁）患者，或伴有智能减退者：①复方多巴，必要时可加用多巴受体激动剂、B型单胺氧化酶抑制剂（MAOBI）或COMTI，苯海索尽量不用，尤其是老年男性患者，除非有严重震颤明显影响患者的日常生活能力。服用上述药物时应注意：①使用COMTI时须与复方多巴合用；②司来吉兰应早、中午服用；③金刚烷胺应在下午4时前服用；④复方多巴宜餐前1小时或餐后1.5小时服用。

3．抗PD的临床常用药物

3．1　抗胆碱能药物

该药对震颤效果较好，通过抗胆碱能作用来纠正多巴胺和乙酰胆碱的失衡而起作用。用于以震颤为主的早期患者。常用药物有苯海索 (artane，安坦)、东莨菪碱、丙环定(kemadrin ,开马君)、苯扎托品(cogentin)、吡哌立登(akineton，安克痉)等。不良反应有口干、便秘、排尿困难、视物模糊。有前列腺肥大、青光眼者禁用。由于抑制中枢的乙酰胆碱，可使记忆和认知功能减退，对70 岁以上或有认知功能损害者避免使用。

3．2　多巴类药物

补充脑内多巴胺是目前最常用且最有效的方法。补充多巴胺时多巴胺和乙酰胆碱重新平衡。但多巴胺不能通过血脑屏障，只能补充其前体—左旋多巴，在脑中脱羧变成多巴胺，再发挥作用。然而左旋多巴进入体循环后，只有1 %可以进入脑内，绝大部分在外周脱羧成多巴胺，刺激外周多巴胺受体而引起恶心、呕吐、厌食等消化系统症状以及血压降低、心律失常等心血管症状。故目前都不主张用单一的左旋多巴，而选用复方左旋多巴，即左旋多巴加脑外多巴脱羧酶抑制剂[4]。这类药本身不易通过血脑屏障，在应用小剂量时仅抑制外周(脑外) 左旋多巴的脱羧作用，而不影响中枢脱羧作用，因而当与左旋多巴合用时，可阻止血中左旋多巴转变成多巴胺，使血中更多的左旋多巴进入脑内脱羧变成多巴胺，从而发挥治疗作用[5]。目前临床上常用的复方左旋多巴制剂有两种，一种为美多芭即左旋多巴和苄丝肼复合片；另一种是息宁即左旋多巴和卡比多巴复合片。

美多芭有标准片（左旋多巴：苄丝肼＝4：1）：125mg(含左旋多巴100mg、苄丝肼25mg)和250mg(含左旋多巴200mg、苄丝肼50mg)；水溶片（左旋多巴：苄丝肼＝4：1）：125mg(含左旋多巴100mg、苄丝肼25mg)；缓释片（Madopar-HBS）及液体型美多巴（madopar dispersible, DM）。以前未服用过左旋多巴类药物的患者，开始服用美多芭标准片时，由1/ 4片开始，每日1 或2 次，随后每3天加量1/ 4片。左旋多巴的日剂量控制在400 ～600 mg，分4 或5 次服。固定每天4 或5 次服药，血药浓度相对平稳。以前曾服用单纯左旋多巴者换用美多芭标准片也应从小剂量开始，每2～3天调整1 次，1 个月内将剂量调整稳定，每日分4～6 次服。左旋多巴每日最大总用量一般不超过1 600 mg。美多芭水溶片主要用于出现吞咽困难、清晨僵硬、开－关现象时，可以使症状迅速缓解。

息宁标准片有4 ∶1 与10 ∶1两种剂型，即含左旋多巴200 mg 和卡比多巴50 mg 与含左旋多巴250 mg 和卡比多巴25mg。国内上市的左旋多巴/ 卡比多巴控释片为4 ∶1控释片(sinemet CR)，有125mg片含左旋多巴100mg，卡比多巴25mg；250mg片含左旋多巴200mg，卡比多巴50mg。表面有“ - ”字刻痕，分成2 份仍有控释作用。由于控释作用使血药浓度峰值后移，减少用药次数，血药浓度相对平稳，可减少胃肠道反应和剂末现象和开--关现象，更适合改善夜间的症状。

左旋多巴的主要不良反应，主要是治疗初期80%患者有胃肠道反应(如恶心、呕吐、食欲减退)，还可见乏力、头晕不适等，数日后逐渐消失。应用3 个月后可出现不安、失眠、幻觉与精神症状，可有直立性低血压、心律失常及异动症等。长期应用还可出现症状波动、开--关现象、剂末现象、异动症和精神症状等。

3．3　多巴胺受体激动药

多巴胺受体激动剂是目前公认的治疗PD的有效药物。有麦角类衍生物和非麦角类合成多巴胺受体激动药两大类。麦角类衍生物有溴隐亭、培高利特（协良行、Pergolide）、α-双氢麦角隐亭A、麦角脲(Lisuride)及卡麦角林。非麦角类合成多巴胺受体激动药有吡贝地尔（泰舒达、Diribedil）、普拉克索（Pramipexole）及罗匹尼洛(Ropinirole)。其疗效可能不及多巴制剂，但能推迟多巴药物的应用，减轻多巴药物的运动并发症，并具有神经保护作用[6] , 因此在临床上具有一定的优势。许多研究证明，早期使用多巴胺受体激动剂可以阻止或延缓因多巴药物治疗带来的运动症状波动，因而被广泛地应用于PD早期[7、8 ] ，普拉克索更是治疗早期PD的最佳选择[9 ] 。国内现有的多巴胺受体激动剂有培高利特、溴隐亭、麦角脲等麦角类衍生物。而罗匹尼罗、普拉克索则是非麦角类多巴胺类受体激动剂，因此没有麦角类常有的不良反应：头晕、消化道症状、位置性低血压以及幻觉、妄想等。有报道认为，对于长期使用多巴制剂的患者并用罗匹尼罗后可减轻运动波动和延缓其发生[10] 。因此，罗匹尼罗、普拉克索等非麦角类多巴胺受体激动剂是前景很好的抗PD的治疗药物。

3．4　多巴增强药

金刚烷胺(amantadine)原为抗病毒药，后发现可用于抗震颤麻痹，作用机制是进入脑组织中促进多巴胺在突触前膜的合成和释放，减少对多巴胺的再摄取，增加突触间隙多巴胺浓度，从而增强黑质纹状体区的多巴胺作用。还可能有轻度抗胆碱能和拮抗N－甲基－天门冬氨酸（NMDA）受体的作用，与苯海索有协同作用。约2/ 3 病例初期应用后可改善震颤和运动减少。不良反应有踝部水肿、网状青斑、幻视幻听等。大剂量使用可加重充血性心力衰竭。肾功能不全者慎用。

3．5　多巴胺降解酶抑制剂

多巴胺有两个主要的降解酶即儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）和B型单胺氧化酶（MAO-B），抑制了这两个酶的活性就可以延缓多巴胺的降解，起到治疗PD的作用。MAO－B 抑制药能抑制多巴胺降解代谢和突触前再摄取，增加多巴胺作用[11]。常用的药物有司来吉兰(selegiline、思吉宁)，是一种选择性MAO－B抑制药，它通过抑制MAO－B的活性，使多巴胺的代谢受到阻断，抑制了多巴胺的降解，延长外源性及内源性多巴胺的作用，对PD的主要症状均有改善作用，并可减轻症状波动，防止开－关现象出现，且患者耐受性较好，适用于PD的各个阶段。与司来吉兰相比，近年来研制的新的MAO－B抑制剂，如拉扎贝胺（lazabemide) 、雷沙吉兰( rasagiline)等选择性更强，因此具有更高的活性，且不良反应较轻。COMT抑制药是阻断多巴和多巴胺降解的另一类药物[12、13]。如：托卡朋(达是美、tolcapone)在脑内、外均起作用，半衰期为2 h 。该药能阻止多巴胺转变成3－O－甲基多巴，可增加左旋多巴进入脑内而增强其疗效，并对左旋多巴治疗PD出现的剂末现象、开－关现象有较好的疗效。其它还有恩他卡朋(entacapone)、尼太卡朋(nitecapone) 等，这类药物不能通过血－脑脊液屏障，仅在脑外血中起作用，均增加左旋多巴入脑，提高左旋多巴的疗效，有利于克服左旋多巴的疗效减退及症状波动。

3．6　神经保护药物

PD 的药物治疗在过去的30 多年中已有了很大的进步，而且一些有前途的新型治疗方法不断出现。尽管左旋多巴能显著改善症状，但其病死率并无明显改变。最近相关研究表明，异常蛋白、氧自由基、谷氨酸介导的神经毒性、凋亡机制、线粒体能量损害和一氧化氮产生过多等均与发病有关，这为减缓疾病进展的新型治疗方案提供了理论基础。为了获得较好的疗效，延缓疾病的进展，神经保护得到了空前的重视。这类药物有MAO－B抑制药：如司来吉兰、拉扎贝胺；兴奋性氨基酸受体拮抗药：如立马醋胺( remacemide)；谷氨酸拮抗药：如拉莫三嗪( lamot rigine) 、美金刚(memantine) 、布地平(budipine )等；多巴胺受体激动药：如卡麦角林、α2双氢麦角隐亭A、普拉克索、罗匹尼洛[14]；神经营养因子[15]：如脑源性神经营养因子(BDNF) 、胶质细胞系源性神经营养因子( GDNF) 等。

4．晚期左旋多巴类药物副作用的处置

左旋多巴疗效较好的阶段，称为蜜月期，大约5 年左右，此后将会出现疗效减退、症状波动和异动症等问题。若经调整药物后病情改善不满意，应考虑手术治疗。晚期患者常见的重要副作用如下：
4．1　症状波动　剂末现象是左旋多巴每次用药疗效维持时间越来越短，原因是黑质纹状体多巴胺能神经元进行性减少，影响外源性左旋多巴的代谢和储存。清晨运动不能是剂末现象的一种典型表现。随着疾病的进展，出现症状突然的恶化，称为关现象，过一定时间又突然好转，称为开现象，惯称开－关现象。处理方法：(1)减少日间饮食中蛋白质的含量，应用胃肠动力药，促进胃肠运动，改善左旋多巴吸收；(2)增加复方多芭的服药频度，或应用缓释剂型，或加用COMT抑制剂以稳定左旋多巴血浆浓度；(3)加用MAO－B抑制剂、中枢COMT抑制剂及多巴胺受体激动剂以增加纹状体多巴胺浓度；(4)脑深部刺激(DBS)手术。

4．2　异动症　异动症是一种舞蹈样、手足徐动样或简单重复不自主的动作，服药后20～90 min出现，其机理可能是长期应用左旋多巴制剂，使纹状体多巴胺受体发生改变所致，多在应用左旋多巴类制剂3～5年后发生。年轻及服用左旋多巴剂量较大的患者更容易发生，随着用药时间推移，该副作用会变得越来越严重。处理异动症需减少左旋多巴每次剂量或改用缓释左旋多巴制剂。此外，可加用金刚烷胺或多巴胺受体激动剂。脑深部电刺激为治疗该副作用的最佳疗法。

4．3　剂末肌张力障碍　剂末肌张力障碍表现为晚上下肢疼痛性痉挛。原因为晚上多巴胺储存不足。处理方法:睡前加用左旋多巴缓释剂型，或多巴胺受体激动剂，或加巴氯芬、氯硝安定等，或采用肉毒毒素局部注射或脑深部电刺激治疗。

4．4　精神症状　精神症状主要表现为幻觉、欣快感、躁狂和性欲亢进，通常是药物过量所致。处理方法为减少抗帕金森病药物，可先减停抗胆碱药和金刚烷胺；再考虑减少、停用多巴胺受体激动剂或减少左旋多巴到最低有效剂量。必要时加用抗精神病药物如奥氮平或氯氮平。抗抑郁药可与左旋多巴同时应用于治疗伴发的抑郁症，但不能与单胺氧化酶抑制剂合用。