帕金森病（PD）是中老年人常见的锥体外系统疾病。20世纪60年代，有人发现PD是由于中脑的黑质神经元变性所致，使纹状体系统多巴胺（DA）含量减少，而乙酰胆碱（Ach）含量则相对增高，其功能相对亢进，因而产生PD症状。这一研究发现，使得临床上广泛应用L－多巴作为替代疗法治疗PD，取得一定的疗效，这是PD治疗学上的第一次飞跃。但经长期观察，应用L－dopa治疗过程中有不少副作用如胃肠道症状，出现开关现象，长期服用后疗效逐渐降低等。为此，国外相继研制了复方多巴及多巴胺受体激动剂等，从而减少副作用，提高了疗效。

至80年代，许多研究发现单胺氧化酶－B（MAO－B）活性随年龄增长而增强，还有铁离子浓度增加，氧化应激反应，以及神经毒素（外源性或内源性）等诸多因素。这些因素可导致黑质神经元线粒体功能障碍。在这些研究的启示下，重视了神经保护性治疗，其中MAO－B抑制剂丙炔苯丙胺（Setegi-line）在临床上广泛应用，具有延缓PD的病情进展的作用，这被认为是PD治疗上的第二次飞跃（1，2）。　　
当今治疗PD的药物，旨在提高多巴胺神经元的抑制作用，降低胆碱能神经元的兴奋性，以重建已失衡的神经递质功能。现收集有关文献，对PD治疗的现状及进展，作以下介绍。

1 药物治疗

1.1 作用于胆碱能系统的药物：
在L－多巴未应用于临床之前，抗胆碱能药物一直是治疗PD的主要药物，其代表性药物有盐酸苯海嗉、东莨菪碱、苯甲托品及开马君等。其作用在于阻断中枢毒蕈碱类Ach受体及抑制突触小泡对DA的重摄取，对减轻PD的震颤有良好效果，但有口干、眼花、尿潴留等副作用。青光眼患者禁用。

1.2 作用于多巴胺能系统的药物：
（1）L－多巴：为DA的前体，它较易透过血脑屏障，可在脑内转化成DA。故应用L－多巴的目的在于补偿替代脑内DA含量的不足或缺乏，以对抗Ach的功能，以达到改善症状。在服用L－多巴制剂时，应少进食高蛋白食物，因高蛋白饮食易抑制其吸收。
L－多巴进入体循环后，只有1％进入脑内，绝大部分在外周脱羧成DA，故服用L－多巴者禁用VitB6。因VitB6是多巴脱羧酶的辅酶，可增加脱羧作用。
L－多巴的疗效优于抗－胆碱能药物，特别对轻中度PD效果较好，有效率可达50～90％。一般服药从小剂量开始，逐渐递增至有效剂量，短期内疗效可不明显，需服用较长时间，在服药过程中，易产生外周和中枢的副作用，如胃肠道反应，心血管症状或精神症状等，长期服用后往往出现运动障碍，如“开－关”现象，剂末不能运动和“耗尽”效应等，使得L－多巴在临床应用中受到一定的限制。
（2）多巴增强剂：
①脑外多巴脱羧酶抑制剂（DopaDCI）：DopaDCI不易透过血脑屏障，当应用小剂量时只抑制L－多巴的脱羧作用，使更多的L－多巴进入脑内转化成DA。临床应用时主张同时服VitB6，以促进L－多巴在脑内脱羧转化成DA。
目前临床上应用的DopaDCI有两类：R04－4602（Benserazide苄丝肼）：临床上常用的美多巴（Madopar）系R04－4602与L－多巴按1∶4的比例合制而成。一般有两种含量：125mg（含R04－460425mg及L－多巴100mg）供开始治疗用；250mg（含R04－460250mg及L－多巴200mg）供维持治疗用。其临床效果较单用L－多巴显著，副作用也轻。Mk－486（Carbidopa卡比多巴）

（5）：其作用与R04－4602相似。
临床上常将Mk－486与L－多巴按1∶10或1∶4混合成Sinemet（信尼麦）。Sinemet有三种剂量，分别是10／100、25／250及25／100。每日最大量勿超过25／2503～4片。PopaDCI的临床应用对减少L－多巴的用量，减轻其副作用，增强其疗效起了很大的作用，但长期应用仍不可避免地出现运动波动等症状。现已发现除了由于PD病情进展而使脑内贮存和释放DA的能力下降以外，中枢及外周多巴血药浓度不稳是导致PD患者运动症状波动的主要原因。为此国外研制出具有缓释功能的美多巴HBS及信尼麦控释剂（SinemetCR），它可有效地控制血药浓度，从而减少运动波动的发生。   
②复方多巴：Madopar－HBS（MadoparHydrodynamicallyBalancedSys-tem美多巴流体动力学平衡系统）：Madopa－HBS是苄丝肼及L－多巴合成的胶囊。吞服后在胃中形成粘液样小体，药物通过覆盖在表面的水合层向外释放，与美多巴相比较，Madopar－HBS所致的运动波动及“剂末”现象减少。因它可保持较稳定的血药浓度，但它的生物利用度低。因此，要想得到有效的血药浓度，就需要增加L－多巴，所以，在用此药治疗PD的初期可以和美多巴合用，以尽快达到有效浓度。
信尼麦控释剂（SinemetCR）
（8）：共有五种SinemetCR，但目前应用临床的只有SinemetCR－4，它是由Mk－48650mg和L－多巴200mg组成的聚合体，它可较长时间地保持稳定的血药浓度，作用明显优于传统的Sinemet，延缓L－多巴并发症的发生，可明显改善“开－关”现象。虽然，复方多巴缓释剂可减少运动波动，但它在肠道吸收和透过血脑屏障方面受到诸多因素的干扰，如在胃中其它氨基酸与之竞争吸收结合位点等，使血药浓度难以控制。为此，有人提出采用肠道直接给药的方法，将一体外滴注泵接入空肠，根据患者的血药浓度及疗效调节用量，此法在试验阶段。
 ③多巴胺能受体激动剂（DARA）：此剂不需经过代谢而直接作用于DA受体。共有两类药物：麦角胺碱类：

（a）溴隐亭（CB）：是一种麦角生物碱衍生物，它具有DA样作用，能选择性地作用于D2受体的突触后膜，使其对DA的敏感性增加，从而在不增加DA的基础上，提高中枢DA的活性。
溴隐亭与L－多巴合用，可增强L－多巴的疗效，减少L－多巴的副作用。当L－多巴无效或疗效减退时可单用或与复方多巴合用，其疗效显著。用法从小剂量开始，1～2.5mg／日逐渐增至10～20mg／日。此法可延长症状控制时间，溴隐亭单用或与L－多巴合用，在6个月内即可获最佳疗效。但长期应用后疗效可逐渐降低，其疗效降低的速度与PD的严重程度以及溴隐亭的剂量有关，即PD越严重而且溴隐亭剂量越大，疗效降低越快。因此临床上主张用小剂量的溴隐亭，其副作用与L－多巴相似。减药或停药后一般副作用可消失。
（b）Lergotrile：是一种合成的麦角碱类，它直接刺激纹状体突触后膜的D2受体。疗效与溴隐亭相同。平均剂量50mg／日，与L－多巴合用，有效率达44％。副作用有直立性低血压，胃肠道症状等。缺点是对肝脏有毒性作用。
（c）Pergolide：是一种半合成的麦角膺碱；可直接作用于D1和D2受体。其疗效比溴隐亭及Lergotrile均强。
（d）Lisuride：也是一种半合成的麦角膺碱，与前三种麦角碱类药物相比，它对纹状体突触后膜的D2受体有更强的亲合力。口服吸收效果较好，血药浓度可很快达到峰值。临床上多用于L－多巴疗效减退或“开－关”现象及症状波动。对轻中度及进展性PD疗效较好，有效率70％。副作用与L－多巴相似。从实验研究看，作用比溴隐亭强，但有待临床证实。
 阿朴吗啡类：  

（a）阿朴吗啡（Apomor-phine，AMP）：其结构类似DA可直接刺激纹状体多巴胺受体释放DA。由于AMP能导致氮质血症、剧烈的恶心、呕吐及体位性低血压等，使其临床应用受到限制。后来发现口服多巴胺拮抗剂哌双咪酮（Dompori-done）可抑制其副作用的发生，才使AMP广泛应用于临床。此药见效快，但作用持续时间短暂。目前国外多用皮下注射的方法治疗PD，为了延长其作用时间，有人用微量泵进行腹壁皮下连续注射，对控制PD的运动波动有明显的效果，尤其对L－多巴所致的“开－关”现象效果显著，可减少“关”期，延长“开”期，并可减少L－多巴的用量。但反复皮下注射易引起许多不良反应，因此，难以推广应用。

（b）N－丙基去甲阿朴吗啡（PNA）：是AMP的衍生物，治疗时用量比AMP少，对L－多巴所致的副作用疗效较好，但用药时间长疗效则减低，副作用与AMP相同。总之，DARA是治疗PD的有效药物，它与复方多巴合用可增强疗效，减少副作用。
新近有人提出DARA对黑质神经元有保护作用，可用于PD的保护性治疗，因此，DARA的作用成为研究的热点。
目前国外正在研究开发新的品种，如长效DARA，选择性地对D1、D2刺激的DARA等。
（3）单胺氧化酶（MAO）抑制剂：MAO是分布于线粒体膜上的一种蛋白质，依其生物化学特性分为A、B两种，它具有使多巴胺脱羧降解的作用。
现已证实，随着年龄的增长，MAO－B的活性增强。所以应用MAO－B抑制剂，可增加神经元内DA的含量，其中丙炔苯丙胺是目前研究较多的药物，它可选择性地抑制纹状体中MAO－B，从而抑制了纹状体中DA的降解，并能抑制中枢神经元对DA的再摄取，使脑内DA的含量增加，而产生治疗PD的作用。一般剂量小于20mg／日。丙炔苯丙胺首先作为L－多巴治疗PD的辅助性药物，后进一步研究发现它除对PD有一定的治疗作用外，还可使L－多巴的症状波动减少。从而延缓PD的自然进展。

1.3 作用于其它系统的治疗PD药物：
（1）儿茶酚－O－甲基转移酶（COMT）抑制剂：
COMT可催化神经元外的DA降解产生3－O－甲基多巴（OMD）。它广泛地分布于外周组织如肠、肝脏等及脑内，现已发现服用L－多巴的患者，可产生大量的OMD，尽管还不知OMD本身对PD有无影响，但当脑外OMD含量过高时，可减弱L－多巴的功效。所以应用COMT抑制剂可增强L－多巴的生物利用度并延长其半衰期。近几年研究开发的OR－462和OR－611可抑制外周的COMT，同时OR－611还可抑制脑内的COMT。有人认为将COMT抑制剂与MAO－B抑制剂合用可维持恒定的L－多巴血432GuangxiMedicalJournal，Apr．1999，Vol.21，No.2浓度。
（2）兴奋性氨基酸（EAA）受体抑制剂：
近年来，许多研究显示兴奋性氨基酸的毒性作用对PD的发生过程有一定的影响。现已证实脑内存在有五种EAA受体，其中以N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）与PD的神经元变性最为密切。有人曾提出“弱毒性学说”来解释NMDA介导的EAA神经毒性作用。近来发现，抗胆碱能药物，金刚烷胺及美金刚胺等具有微弱的拮抗NMDA作用，但它们为非特异性拮抗，故临床应用效果不佳，且副作用多。研究开发具有特异性拮抗NMDA受体的药物是治疗PD的发展方向。

2 手术疗法

2.1 立体导向手术：选择病例的症状限于一侧或一侧较重者，如药物治疗无效，可考虑作此手术，破坏丘脑腹外侧核、丘脑底核或豆状袢等结构，以减轻对侧肢体的震颤，但手术后可能复发。

2.2　脑移植：1984年起采用自身肾上腺髓质或胎儿的黑质（甚或颈交感神经节）移植于患者的尾核，指望移植物能在尾核存活，并长期释放DA，使PD症状缓解，其疗效有待继续观察研究。　　
   综上所述，目前治疗PD主要应用多巴胺替代疗法，若同时与小剂量DARA合用，可增强疗效，减少副作用，DARA可单用。现国外研制出长效DARA等新药，展示治疗PD前景广阔。

3 结语

当今，帕金森病的治疗，主要是应用药物治疗，早期轻型PD可应用抗胆碱能药物，如安坦等。中重型PD应用多巴胺能系统的药物，如美多巴、息宁控释片、或溴隐亭、金刚烷胺等。手术治疗很少应用。