神经节苷脂为一组含唾液酸的膜磷脂的总称，是正常细胞膜的重要组成成分。外源性给予神经节苷脂，尤其是单唾液酸四己糖神经节苷脂GM1易于通过血脑屏障，嵌入神经细胞脂质膜上，模仿内源性神经节苷脂的生理作用。在神经细胞发育、分化、生存和病理状态下都具有神经营养作用，近年来研究发现应用神经节苷脂可促进神经再生及神经修复，能针对性的防治中枢神经系统病变的继发性损害，临床不但对于治疗脑脊髓创伤、急性脑出血和亚急性脑卒中效果可靠，能改善临床症状及生理指标，降低致残率，而且也给帕金森病的治疗带来希望，它能促进神经生长、轴突及突触形成、促进损伤神经形态修复、恢复神经支配功能，增强内源性神经营养因子的作用，提高生活自理能力。

   患者，男，65岁，因行动迟缓伴右侧肢体颤抖4年，于2001年10月入院。入院后查体见患者右侧肢体静止性阵颤、肢体动作少、僵直、肌强直、上述症状以右侧上肢为重，动作缓慢、慌张步态、翻身困难。在协和医院经MRI检查，并经其会诊，诊断为原发性帕金森病。因担心多巴制剂引起的精神症状，要求接受GM1 治疗。首剂给予GM1 1000mg，第二日起给予GM1 200mg静滴，每日一次。两月为一疗程，共用三个疗程。三个疗程治疗后，患者UPDRS运动评分明显改善。其中，肢体强直和运动过缓评分改善最为显著。生活运动评分显著提高。该患者的简单反应和运动时间显著改善。右手的简单反应、向下向上转动、拇指轻扣指数、足跟足尖轻叩指数都较基础值显著增快40%以上。6个月后，患者的20英尺和40英尺行走时间较治疗前分别提高了2秒和5秒。GM1治疗18周后，病人所有的上肢跟踪评分亦显著优于基础值。用药后病人的精神状态也显著改善。患者自述偶有心慌、长期应用后有少量牙龈出血。

  讨 论

    帕金森病诊断并不困难，治疗却很棘手，病例个体差异大，症状易复发、又易波动，且无法根治。人们发现PD的运动障碍除了DA与Ach功能失平衡外，其他因素也直接或间接地参与了作用，L-多巴是至今控制PD最有效的药物，临床常与脱羧酶抑制剂联用，目的是减少前者的用量并减轻外周的副作用。尽管多巴胺替代疗法对治疗帕金森病是有效的，但因其副作用，最终可能限制它的价值，因此就需要探索新的安全而又有效的药物。在帕金森病的发病机制中，老化的加速是一重要因素。本病与年龄有关，随着年龄的增长、发病率也逐渐升高。然而年龄并非PD发病的唯一因素。正常人在50岁以后黑质中多巴胺（DA）神经元逐渐减少，纹状体内的DA含量和DA受体的数目也一并减少，但不出现症状，这是因为存活的DA细胞通过其代偿机制增加DA合成，以满足人体在生理上的需要。DA神经元丢失≥80%以上，纹状体（DA）含量减少超过80%时或代偿机制衰败，即可出现PD症状。Joseph等人就这一过程总结为：PD患者的某种基因酶或线粒体功能缺陷，加上年龄、环境因素（感染、毒物的接触-MPTP）→ 抗氧化功能降低→铁蛋白减少→铁离子增加→氧化应激过度→自由基生成增加聚集→DA细胞变性死亡→多巴药物摄入→多巴代谢产物（6-OHDA、苯醌、H2O2）聚集→加速DA细胞凋亡或死亡。在帕金森病的发病机制中，氧化应激和自由基过度的损害是另一重要因素。基底节是脑代谢中最活跃的部位之一，它对于某些化合物或有害的代谢产物极为敏感，故易发生变性死亡。随着年龄的增长，一般是50岁以后，体内单胺氧化酶-B（MAD-B）系统活性增强、而抗氧化系统、包括酶系统和非酶系统功能均降低，加速了氧化反应速度，增加了毒性产物在细胞内聚集，导致细胞死亡或凋亡。另外，在存活的DA神经细胞代偿性增加DA的合成过程中，活性过强的MAO-B使DA的代谢速率超过正常人数倍，同时也产生了大量的苯、醌、6-羟基多巴（6-OHDA）和以H2O2为主要成分的自由基。这些物质在铁和还原性谷胱甘肽（GSH）的催化下可成为有毒的羟自由基，直接影响线粒体的功能，使原本已有缺陷的能量代谢进一步加重，加速细胞死亡。研究已知，当给予动物或人服用大量多巴制剂后，基底节区的6-OHDA、H2O2等自由基浓度明显高于未服用药物组。同时还发现，在老年人和PD患者的黑质致密带和纹状体区铁含量增加40%而与铁离子结合的铁蛋白减少20%-50%以上，铁的增加又可促使氧化应激过度，毒性产物增多。

    随着自由基病理学研究的不断深入，越来越多的研究提示氧化反应及其产生的自由基参与了对黑质多巴胺神经元的损伤。6-OHDA对多巴胺神经元的损伤作用具有相对的特异性，6-OHDA被多巴胺神经元摄取后能自动发生氧化反应，产生大量的自由基，主要是醌类物质、过氧羟基阴离子和超氧化物。这些氧自由基对神经元细胞膜有较强的攻击作用，引发膜结构中不饱和脂肪酸过氧化，对神经元细胞膜有较强的攻击作用，引发膜结构中不饱和脂肪酸过氧化，其代谢产物MDA通过促使蛋白质交联、聚合反应损伤细胞膜，又增加了自由基的生成，这一恶性循环构成了6-OHDA对黑质纹状体系统造成损伤的病理过程。在这一过程中，由于大量自由基的产生，消耗很多抗氧化酶，因此侧脑室注射6-OHDA后，黑质纹状体的SOD活性下降，MDA含量升高。田新良等给予SD大鼠单纯侧脑室注射6OHDA后，黑质纹状体的SOD活性下降，脂质过氧化代谢产物MDA含量升高，而同时给予神经节苷脂后的动物，其黑质纹状体中上述两项指标均正常。提示神经节苷脂能防止脂质过氧化过程，抑制自由基的产生，从而对抗6-OHDA对黑质纹状体多巴胺神经元的毒性作用。

   神经节苷脂的抗氧化作用机理可能与以下二方面有关。一、外源性神经节苷脂进入神经细胞膜，能促使膜蛋白质的磷酸化，与Ca2+ 结合能防止其内流，从而保护膜的稳定性，防止膜损伤，进而减少自由基的生成。二、神经节苷脂可以直接嵌入受损神经元细胞膜中填补膜缺损，还可以通过其信息传递作用，促使受损神经元增强自身修复的能力，从而打断了自由基®细胞膜过氧化脂质®自由基这一恶性循环，因而也就减少了自由基的生成。

    徐仁四观察到GM1能改善PD大鼠经阿朴吗啡所诱发的旋转行为，恢复黑质损伤侧纹状体中线粒体钙及钙调素含量，从而得出GM1能改善实验性PD大鼠的部分行为、生化改变，对PD有治疗作用。
   田新良等观察了应用混合型神经节苷脂向PD大鼠（将6-hydroxydopamine立体定向注入大鼠一侧中脑被盖腹侧区制成）脑室注射，可减轻阿朴吗啡所诱发的旋转行为，减少患侧多巴胺浓度的下降和黑质神经细胞的减少。从而得出GM1可减轻6-hydroxydopamine对黑质多巴胺能神经元的损伤。

   宋鲁平等应用甲基-苯基-四氢吡啶（MPTP）致PD小鼠黑质神经元中可见到细胞凋亡后期的形态学改变：细胞膜结构完整性受损，胞质内细胞器肿胀，细胞核减少，GM1注射10天后小鼠黑质神经元超微结构与对照组相比，膜完整性较好，细胞器肿胀较轻。黑质致密带bcl-2蛋白表达阳性率与对照组相比较明显升高，差异有显著性意义。bcl-2基因编码的bcl-2蛋白是一种膜定位蛋白，具有抑制多种细胞发生凋亡的作用。bcl-2基因表达的调控作用，提示黑质多巴胺能神经元变性脱失可能与基因参与的细胞凋亡有关。GM1具有减少黑质多巴胺神经元凋亡、保护神经元的作用。

    秦毅等用GM1浸泡肾上腺髓质组织，将其移植到PD大鼠纹状体内，观察到应用GM1浸泡肾上腺髓质移植组大鼠的阿朴吗啡诱发的旋转行为得到明显改善，脑组织切片可见在移植区内有许多存活的嗜铬细胞，部分发出粗短的突起，说明GM1具有提高嗜铬细胞在受体脑内的存活率，并有诱导嗜铬细胞伸出突触的作用。

  J.S.Schneider观察到GM1有增强残余DA神经元合成DA的作用。对于纹状体多巴胺损失 <95%及基底节基质多巴胺神经元损失 <75%的各种帕金森病小鼠的DA神经元有挽救修复的作用。

    J.S.Schneider 等在一项开签研究中评价了神经节苷脂GM1治疗帕金森病的疗效与安全性。用法：首剂静脉滴注1000mg，然后由病人自行皮下注射神经节苷脂GM1每日200mg，用药18周。研究结果表明，在静滴或长期皮下注射神经节苷脂GM1无严重并发症。10例患者中，8例完成了全程治疗。结果显示，治疗18周后，8例患者的UPDRS运动评分较基础值有显著差异。其中，肢体强直和运动过缓评分改善最为显著。18周时，患者的 每日生活运动评分亦与基础值有显著差异。大多数病人的简单反应和运动时间显著改善。无论左手还是右手的简单反应、向下向上转动、拇指轻扣指数、足跟足尖轻叩都较基础值显著增快30%以上，18周后，患者的20英尺和40英尺行走时间较治疗前分别提高了1.8，2.5秒。神经节苷脂治疗18周后，所有病人的上肢跟踪评分亦显著优于基础值。用药后病人的精神族散也显著改善。 

   总之，通过动物实验及临床观察，GM1可对抗自由基损害、减少黑质多巴胺神经元凋亡、促进神经细胞突触形成、保护黑质多巴胺能神经元，增强残余DA神经元合成DA的作用，从而有效减少PD患者的震颤、提高运动能力及日常生活能力。GM1将成为治疗PD极有前途的重要药物。

参 考 文 献
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