解放军第三○二医院 姜天俊、范荣、谢阳新、赵鹏、张昕、赵敏、周志平、赫兢
聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林治疗转氨酶升高的慢性丙型肝炎效果佳，但对于转氨酶持续正常的慢性丙型肝炎，疗效如何尚需积累进一步的临床研究作为循证依据。我们同期对比观察了ALT和AST均正常和均升高的两组慢性丙型肝炎患者接受聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）联合利巴韦林治疗24周和48周，并随访24周的临床疗效。
一、资料与方法
1、病例选择：2004年4月～2006年4月，在我院门诊或病房诊治随访的103例，无干扰素和利巴韦林治疗禁忌证的慢性丙型肝炎患者纳入研究，其中18个月内未服保肝降酶药、且至少有3次以上的化验结果证实ALT和AST均在正常范围者（≤40U/L）为观察组，共48例；12个月内至少有2次以上化验结果证实ALT和AST均升高者（＞40U/L）为对照组，共55例。慢性丙型肝炎诊断标准为中华医学会感染病学分会和肝病学分会共同制定的《丙型肝炎防治指南》。
2、治疗方案：观察组和对照组均接受聚乙二醇干扰素α-2a（购自瑞士罗氏制药公司）135～180μg（根据患者血象变化，不良反应大小调整剂量），每周一次皮下注射治疗，同时均服用利巴韦林胶囊（800～1200mg/d）。疗程根据HCV基因分型而定，1b型HCV感染者治疗48周，其他型24周。两组患者在整个治疗过程中如ALT或AST升高至100U/L以上，酌情使用甘草酸胺或水飞蓟素制剂，胆红素升高时使用退黄疸药物，血细胞降低明显时服用利可君片、盐酸小檗胺片，必要时短期注射粒细胞集落刺激因子；但均不使用任何免疫增强剂或其他抗病毒药物。所有患者分别于抗病毒治疗前1周、治疗后1、2、4、12、24、48周接受医学随访，并检测外周全血细胞分析、肝功能、肾功能；开始治疗前、治疗中期及末期检测甲状腺功能和自身抗体；治疗前、治疗后12、24周及48周定量检测HCV-RNA。停药后随访24周，并复查全血细胞分析、肝功能、HCV-RNA。观察两组治疗12周病毒学应答率（EVR）、治疗结束时病毒学应答率（ETVR）和随访结束时病毒持续应答率（SVR）。上述实验室检测项目均在我院临床检验中心完成，HCV-RNA定量检测采用实时荧光定量PCR方法进行，检测下限为100拷贝/ml。治疗和随访过程中，及时观察并记录与干扰素有关的不良反应。EVR、ETVR、SVR的定义参照2004年《丙型肝炎防治指南》。
3、退出标准：出现下列情况之一者退出治疗研究：（1）中性粒细胞计数<0.70×10E9/L；（2）血小板计数<45×10E9/L；（3）血清胆红素升高2倍以上；（4）精神异常；（5）甲状腺功能障碍；（6）严重皮疹、瘙痒或其他无法耐受的药物不良反应而要求退出者。
4、统计学方法：计量资料用t检验，计数资料用卡方检验，计算Fisher精确概率。所有统计学处理均在美国医学专业统计软件STATA 7.0软件平台实现。
二、结果
1、入组病例基本情况：观察组男23例，女25例，年龄13～65岁，平均（41.75±12.23）岁；基线HCV病毒载量大于2.0×10E6拷贝/ml者30例（62.5%），Ⅰ型HCV感染者34例（70.8%）；ALT（34.74±4.67）U/L，AST（33.38±5.20）U/L。对照组男30例，女25例，年龄15～75岁，平均（44.12±17.37）岁；基线HCV病毒载量>2.0×10E6拷贝/ml者31例（56.4%），Ⅰ型HCV感染者43例（78.2%）；ALT（100.50±58.56）U/L，AST（87.53±43.88）U/L。两组病例的人口学资料和病毒基线指标差异无统计学意义（P>0.05），而ALT和AST差异有统计学意义（P<0.01）。所有病例除外HIV、HBV共感染及酗酒情况。
2、病例观察与随访情况：观察组在完成3个月和12个月治疗后各失访1例；对照组1例注射第二针后因不能耐受四肢末端严重的瘙痒性皮疹而放弃治疗，2例于完成12个月治疗后失访。
3、血清生化指标变化：观察组仅有1例在治疗第2个月时，ALT由入组前的32U/L升至58U/L，总胆红素升至29.2μmol/L，第3个月时复常；其他病例未发现血清氨基转移酶或胆红素情况异常。对照组所有病例在治疗开始后，肝功能恢复顺利，3个月内ALT和AST全部复常，未见反弹。
4、两组病毒学应答：观察组和对照组接受聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）联合利巴韦林治疗后，均有较高的EVR、ETVR、SVR，两组间差异无统计学意义（表1）。观察组和对照组在治疗结束后血清HCV-RNA自基线下降幅度分别为（5.8±1.8）log10和（6.3±2.1）log10，t＝1.283，P＝0.202，差异无统计学意义。按HCV不同基因型（1b型和非1b型）分层统计分析，两组EVR、ETVR、SVR三种病毒学应答率仍然相似，差异无统计学意义（P>0.05）。
5、不良反应：观察组和对照组患者在治疗期间均表现出多种不良反应，但两组差异无统计学意义。对照组中有1例18岁的女性患者在治疗22周时出现甲状腺功能减退，总三碘甲腺原氨酸、血清总甲状腺激素降低，促甲状腺激素升高，口服甲状腺素片4周后复常。
三、讨论
慢性丙型肝炎病情隐匿，如未给予有效抗病毒治疗，半数以上病例病情进展，一定期限后可发展为肝硬化、甚至肝癌等终末期肝病。既往认为，肝功能正常的慢性HCV感染者为“健康携带者”，不发展为肝纤维化、肝硬化，抗病毒治疗不但无效，反而会引起病情加重。因此，1997年美国国立卫生署、1999年欧洲肝病学会共识均不推荐ALT持续正常的慢性HCV感染者接受治疗或活组织检查。然而，2000年以后，越来越多的研究者认为大多ALT持续正常的慢性HCV感染者病变在进展，ALT持续正常的慢性HCV感染者对干扰素的抗病毒应答并不逊于ALT异常者。由此，2002年美国国立卫生署共识、2004年美国肝病学会指南均推荐“丙型肝炎患者是否抗病毒治疗并不取决于ALT水平”。2004年我国推出的首部《丙型肝炎防治指南》指出，ALT正常或轻度升高的慢性丙型肝炎，只要HCV-RNA阳性，也可进行治疗，但尚需积累更多病例作进一步临床研究。最新《亚太地区丙型肝炎病毒感染的诊断、处理和治疗共识》也提出：ALT正常并不排除显著肝脏损害，其对干扰素应答率与ALT异常者相似，可考虑抗病毒治疗。
本研究前瞻性对照观察了ALT正常与异常慢性HCV感染者接受聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）联合利巴韦林的抗病毒治疗效果，在年龄、性别、HCV基因分型、基线病毒载量等指标均相似的情况下，两组患者的EVR、ETVR、SVR均无明显差别；按HCV不同基因型（1b型和非1b型）分层统计分析，两组上述三种病毒学应答率依然相似，差异无统计学意义。两组患者中与干扰素及利巴韦林治疗相关不良反应发生情况也基本一致，无明显差异