◆ PEG-IFN α-2a组实际接受了更大剂量的利巴韦林
在4月27日刚刚结束的2008年欧洲肝脏研究学会(EASL)年会上,美国约翰斯·霍普金斯大学医学院病毒性肝炎中心主任Mark Sulkowski公布了IDEAL研究最终结果。IDEAL研究结果显示,佩乐能组的应答预测性更高,复发率更低。无论是成功获得持续病毒学应答的患者,还是停药后复发或不应答者,亦或是利巴韦林减量或停药患者,PEG IFN α-2a组联合利巴韦林的实际用量都明显大于任一佩乐能组。按照美国FDA批准方案设计的IDEAL研究,累计利巴韦林的实际用量并没有偏向佩乐能组,相反却有利于PEG-IFN α-2a组。
IDEAL研究目的与设计
IDEAL研究(Individualized Dosing Efficacy vs. flat dosing to Assess optimaL pegylated inter-feron therapy)是全球第一项随机、对照、前瞻、头对头比较美国FDA批准的两种丙型肝炎治疗方案的大样本临床研究,旨在评估哪种疗法是治疗基因1型丙型肝炎的更优化治疗方案。研究共分3组:①聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)a-2b (佩乐能)标准剂量组(A组):佩乐能1.5 μg/(kg·w)联合利巴韦林800~1400 mg/d;②PEG-IFNα-2a(派罗欣)标准剂量组(C组):PEG-IFNα-2a标准剂量(单一剂量180 μg/w)联合利巴韦林1000~1200 mg/d;③ 作为先灵葆雅对美国FDA的承诺,IDEAL研究还同时比较了佩乐能标准剂量与佩乐能小剂量1.0 μg/(kg·w)联合利巴韦林800~1400 mg/d (B组)的疗效和安全性(图1)。为了便于读者阅读,佩乐能标准剂量组(A组)简写为“佩乐能1.5组”,佩乐能小剂量组(B组)简写为“佩乐能1.0组”, PEG-IFNα-2a标准剂量组(C组)简写为“PEG2a 180组”。
IDEAL研究的主要终点为持续病毒学应答(SVR)率,次要终点包括复发率、应答预测等。
图1 IDEAL研究设计
患者基线特征
IDEAL研究在全美118个主要肝病中心进行,共纳入3070 例初治的基因1型丙型肝炎患者,其中男性患者占60%,71%为高加索人,19%为非洲裔美国人,平均年龄为47.5岁,平均体重83.4公斤。在所有患者中,82%为基因1型高病毒载量[HCV RNA>6×105 IU/ml,采用罗氏COBAS TaqMan检测法,定量下限(LLQ)为27 IU/ml]。11%的患者存在F3/F4级肝纤维化。3组患者的基线特征相似,无显著差异,具有可比性。
IDEAL研究结果
1. 持续病毒学应答
3组主要终点SVR率相似,佩乐能1.5 组、佩乐能1.0组和PEG2a 180组分别为40%、38 %和41%,无显著差异。意向性分析(ITT)结果显示,3组中初始利巴韦林剂量相同患者的SVR分别为40%、38 %和38% ,3组间亦无显著差异。3组坚持888原则*患者的SVR分别为70%、74%和61% 。
*坚持888原则指坚持PEG-IFN推荐剂量的80%以上,利巴韦林剂量的80%以上,及推荐疗程的80%以上。
2. 复发率
复发率是IDEAL研究的次要终点之一。有趣的是,IDEAL研究发现,虽然PEG2a 180组在治疗结束时应答率(EOTR)较高,但佩乐能组停药后的复发率更低,佩乐能1.5、佩乐能1.0及PEG2a 180组的复发率分别为24%、20%和32% (图2)。根据研究初始设计,任何指标只要相差7%以上,在95%可信区间(CI)内不包括0,就表明有显著统计学差异。佩乐能1.5、佩乐能1.0组的复发率分别比PEG 2a 180组低8%和12%,95%CI:-13.2%~-2.8%,不包含0,说明两个佩乐能组与PEG 2a 180组的复发率均有显著差异。
图2 佩乐能1.5、佩乐能1.0和PEG 2a 180组的复发率
对复发危险因素的多元回归分析发现,丙肝复发的高危因素从高到低依次为:
(1)基线病毒载量高:HCV RNA>6×105 IU/ml者复发危险明显高于基线病毒载量≤6×105 IU/ml者(P<0.001);
(2) 年龄:年龄>40岁患者的复发危险明显高于≤40岁患者(P<0.001);
(3) 肝纤维化:F3/F4级肝纤维化患者复发危险明显高于F1/F2级肝纤维化者(P=0.001);
(4) PEG-IFN α-2a对比佩乐能1.0 μg/(kg.w):PEG 2a 180 μg/w联合利巴韦林治疗的复发危险显著高于佩乐能1.0 μg/(kg·w)联合治疗(P<0.001);
(5) 空腹血糖水平:≥5.6 mmol/L患者的复发危险显著高于<5.6 mmol/L者(P=0.002);
(6) 脂肪肝:有脂肪肝患者的复发危险显著高于无脂肪肝者(P=0.002);
(7) 丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平:ALT正常者的复发危险明显高于ALT升高者(P=0.008);
(8) PEG-IFN α-2a对比佩乐能1.5 μg/(kg·w):PEG2a 180 μg/w联合利巴韦林治疗的复发危险显著高于佩乐能1.5 μg/(kg·w)联合治疗(P=0.012)。
3. 持续病毒学应答预测
第4周及第12周对患者进行血清HCV RNA检测已经成为临床上重要的常规检测之一。根据第4周快速病毒学应答(RVR)及第12周早期病毒学应答(EVR)结果,可以预测治疗48周结束后、随访24周时的SVR。
IDEAL研究结果再次证明了佩乐能联合利巴韦林对SVR的高预测性:佩乐能1.5组第4周达到RVR的患者(HCV RNA阴性)有92%的可能将获得SVR[阳性预测值(PPV)=92%],佩乐能1.0组第4周达到RVR的患者有87%的可能将获得SVR(PPV=87%),PEG2a 180组达到RVR的患者有80%的可能获得SVR(PPV=80%)。佩乐能1.5组比佩乐能1.0组高4.9%,95%CI:-3.9~13.7,中间含有0,因此两个佩乐能组间无显著差异。而佩乐能1.5组比PEG2a 180组高12.6%,95%CI:3.9~21.2,中间不含0,因此两组间有统计学显著差异,说明佩乐能1.5组第4周RVR的PPV显著高于PEG2a 180组。
IDEAL研究中,第12周EVR定义为PEG-IFN治疗第12周时血清HCV RNA转阴,即完全EVR(cEVR)。根据第12周cEVR对SVR的预测,佩乐能1.5、佩乐能1.0及PEG2a 180 3组达到cEVR的SVR阳性预测率分别为:81%、83%和74%。统计学上,佩乐能1.0组比佩乐能1.5组高2.2%,95%CI:-7.6~3.3,中间含有0,因此两个佩乐能组间无显著差异。而佩乐能1.5组比PEG2a 180组高6.8%,95%CI:1.2~12.3,中间不含0,因此两组间有统计学显著差异,说明佩乐能1.5组第12周cEVR的PPV显著高于PEG 2a 180组(表1)。
表1 第4周及第12周cEVR的SVR阳性预测值
4. 利巴韦林使用剂量
在IDEAL研究最终结果公布之前,各组间利巴韦林剂量分布始终是肝病学界争议的焦点。IDEAL研究比较的是美国FDA批准的两种丙型肝炎治疗方案,而佩乐能组与PEG2a组中利巴韦林的初始剂量及因不良反应减量方案存在较大差异。佩乐能组联合利巴韦林的初始剂量按40~65 kg、>65 kg~<75 kg、≥75~85 kg、>85~105 kg和>105 kg 5个体重区间分别给予800~1400 mg/d。PEG2a 180联合利巴韦林组根据美国说明书按<75 kg和≥75 kg 2个体重区间分别给予1000~1200 mg/d的初始剂量。根据初始剂量的计算方法,初始利巴韦林剂量取决于患者体重。当1例体重在40~65 kg之间的患者随机进入佩乐能组时,他的利巴韦林初始剂量为800 mg/d,而同样体重的患者随机进入PEG2a 180组时,他的利巴韦林初始剂量为1000 mg/d。对于体重在40~65 kg区间的患者,进入PEG2a 180组的初始利巴韦林剂量将大于进入佩乐能组所联合的利巴韦林剂量。依此类推可以得出初始利巴韦林使用剂量表(表2)。
表2 初始利巴韦林剂量及减量方案
关于IDEAL研究争议的焦点是方案中PEG2a 180组利巴韦林的减量问题。从表2中可以看出,佩乐能组如果初始利巴韦林剂量为800~1200 mg/d,第1次减量和第2次减量都为每次200 mg。而PEG2a 180组按照美国FDA批准的说明书,每次减量为600 mg,第1次减量幅度明显大于佩乐能组。因此有学者提出,佩乐能组与PEG2a 180组的利巴韦林减量方案不一致,利巴韦林的实际用量可能有利于佩乐能组,而对PEG2a 180组不利。
众所周知,利巴韦林在防止PEG-IFN停药后丙肝复发上起关键作用,利巴韦林用量越大,复发率越低;而利巴韦林用量越小,复发率越高。据此有学者怀疑PEG2a 180组的高复发率可能与减量后利巴韦林累计用量偏小有关。随着IDEAL研究最终结果的公布,各组利巴韦林的实际用量也终于浮出水面。
IDEAL研究最终结果表明,各组患者利巴韦林的实际累计用量没有偏向佩乐能组。相反,无论是获得SVR的患者,亦或是停药后复发或不应答患者,还是利巴韦林减量或停药患者,PEG2a 180组联合利巴韦林的用量均显著大于任一佩乐能组。
根据最终实际入组患者的体重分布,3组联合利巴韦林的初始剂量如图3所示。体重在>65 kg~<75 kg(利巴韦林:1000 mg)和>85~105 kg(利巴韦林1200 mg)的患者占所有患者的51%,这部分患者的初始利巴韦林剂量相同。IDEAL研究中患者的平均体重为84 kg,体重在≥75~85 kg之间的患者占39%,这部分患者如果随机进入PEG2a 180组,利巴韦林的用量大于佩乐能组。只有10%体重>105 kg的患者随机进入佩乐能组的初始利巴韦林剂量大于PEG2a 180组。从3组初始利巴韦林使用剂量来看,反而可能有利于PEG2a 180组。
图3 根据研究方案分配的初始利巴韦林剂量
在利巴韦林减量或停药情况下,是否会因为减量方案的差异造成PEG2a 180组利巴韦林用量偏小呢?IDEAL研究最终结果表明,根据研究设计的减量方案进行减量,PEG2a 180组联合利巴韦林的实际用量也明显大于任一佩乐能组。IDEAL研究设计的减量方案并没有偏向佩乐能组,相反却有利于PEG2a 180组,60%以上利巴韦林减量或停药患者的利巴韦林实际用量大于佩乐能1.5或佩乐能1.0组(图4)。
图4 利巴韦林减量或停药患者的实际利巴韦林用量
#佩乐能1.5对比PEG2a 180组P<0.001
*佩乐能1.0对比PEG2a 180 组P≤0.001
从图5可以看出,无论最终获得SVR的患者,还是复发或不应答患者,PEG2a 180组联合利巴韦林剂量都明显大于任一佩乐能组。每组最终的利巴韦林实际用量说明,IDEAL研究中利巴韦林使用剂量没有偏向佩乐能组,相反却更有利于PEG2a 180组。
图5 不同应答亚组中,佩乐能1.5、佩乐能1.0及PEG 2a 3组的中位利巴韦林用量
对于体重≥75~85 kg的患者,佩乐能组联合利巴韦林的实际用量显著小于PEG2a 180组。佩乐能组联合利巴韦林的中位实际用量为12.5 mg/kg,而PEG2a 180组为15 mg/kg。佩乐能组在该体重区间患者的SVR率也低于PEG2a 180组(36%对46%),而这种较低的SVR明显与联用利巴韦林累计用量较小有关(图6)。
图6 体重≥75~85 kg的患者,佩乐能组联合利巴韦林的累计用量显著小于PEG2a 180组
5.安全性
佩乐能1.5、佩乐能1.0和PEG2a 180 3组的总不良反应发生情况相似,无显著差异(表3)。
表3 佩乐能1.5、佩乐能1.0和PEG2a 180 3组不良反应发生情况
IDEAL研究结论
1. 佩乐能标准剂量组、佩乐能小剂量组及PEG2a标准剂量组的SVR率相似。
2. 坚持888原则,佩乐能组可获得更高的SVR率(分别为70%、74%和61%)。
3. 佩乐能1.5及佩乐能1.0组的复发率显著低于PEG2a 180组(分别为24%、20%和32%),佩乐能组与PEG2a 180组间具有显著统计学差异。
4. 佩乐能组在第4周、第12周及第48周的应答预测性更高,尽管PEG2a 180组在治疗结束时取得了较高的应答率,但其复发率更高,而且PEG2a 180组的高复发率与利巴韦林用量无关。
5. PEG2a 180组累计利巴韦林用量[mg/(kg·d)]显著高于佩乐能组。减量后,PEG2a 180组的利巴韦林用量仍显著大于佩乐能组。
6. 3组治疗方案总的安全性相似,但PEG2a 180组严重中性粒细胞减少发生率分别是佩乐能1.5和佩乐能1.0组的2~3倍。