郭振球
(湖南中医学院，湖南 长沙410007)
【摘要】 甲芪肝纤颗粒具有疏肝活血以化瘀、健脾益气以祛湿及解毒抗纤的作用，治疗慢性乙型肝炎肝郁血瘀、脾虚湿滞证，显效率及有效率优于对照药和络舒肝胶囊。其作用机制与解毒化瘀，增强自身免疫，抑制纤维细胞增殖及胶原生成率等有关。
【关键词】甲芪肝纤颗粒；慢性乙型肝炎；肝纤维化；肝郁血瘀；脾虚湿滞
近些年来乙型肝炎病毒(HBV)感染者甚多，据1992～1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查，我国人群HBsAg携带率达9．75％，约1．2亿人。其中慢性乙型肝炎患者约3 000万人。部分病人可发展为肝硬化和肝癌。HBV感染是肝硬化与肝癌的主要病因。而肝纤维化则是介乎其发展中间的病理中心环节。因此，阻止或减慢肝纤维化的发生，是治愈大多数慢性肝病的关键所在。
1 甲芪肝纤颗粒的药证学基础
随证用药，为中医临床辨证论治的基本原则。慢性乙型肝炎肝纤维化，属于“肝热病”、“肝胀”和“肝积”范畴。《素问· 刺热篇》：“肝热病者，……胁满痛。”热疫毒邪，侵入于肝，正邪相争，则成肝胀。《灵枢·张论》：“肝胀者，胁下满而痛”。正邪相搏，结于胁下，则成肝积。《脉经》：“肝积，脉弦而细，两胁下痛”。初则疫毒、热邪与肝经气血交蒸，久则气滞血瘀，肝病传脾，脾受其累，益增其胁下胀满而痛，伴见脾之水湿运化失常等症。《张氏医通》：“胀皆脾胃之气虚弱，不能运化精微，致水谷聚而不散，故造成胀满。”治此，当宗《金匮》： “见肝之病，知肝传脾，当先实脾”之法。由于慢性乙型肝炎形成肝纤维化积聚病程较长，《医宗必读》治积聚指出：“初则病邪初起，正气尚强，邪气尚浅，则任受攻；中者，受病渐久．正气较弱．任受且攻且补。”因此治疗肝纤维化肝郁血瘀．脾虚湿滞，虚实错杂之证，实则重在祛邪，在祛邪中兼以扶正；虚则重在扶正，在扶正中兼以祛邪。甲芪肝纤颗粒剂，乃从鳖甲煎丸和防己黄芪汤选药而成，具有疏肝活血以化瘀；健脾益气以去湿，解毒抗纤的作用。
2 甲芪肝纤颗粒的临床疗效
甲芪肝纤颗粒按照国家药品临床研究基地伦理委员会批准的方案，进行慢性乙型肝炎肝纤维化治疗，以验证其疗效和安全性，是随机、阳性药对照、多中心的临床研究。
随机入选辨证符合肝郁血瘀、脾虚湿滞证慢性乙型肝炎肝纤维化患者共407例，分治疗组、对照组(和络舒肝胶囊)3：1比例入选，即治疗组307例，对照组100例，入选时两组人口学特征、症状、既往治疗史、血清肝纤4项(HA、LN、PCⅢ、TV-C)肝炎病毒标记物等比较，差异无统计学意义。提示随机分组的两组病例的临床资料具有可比性。
2．1 综合疗效结果
治疗后3月，治疗组有效率为60．14％，显效率为27．84％ ；对照组有效率为23．16％ ，显效率为6．32％。提示甲芪肝纤颗粒综合疗效明显优于对照组。
2．2 肝纤维化血清学指标效果
治疗后3月治疗组肝纤4项均值明显低于对照组，3月与基线(基础值)之差、肝纤4项均值亦有明显下降，下降幅度治疗组明显大于对照组(P<0．05)，提示甲芪肝纤颗粒改善肝纤维化血清学指标效果优于和络舒肝胶囊对照组。
2．3 肝纤维化血清学疗效分析
治疗3月后肝纤维化血清学显效率、有效率，治疗组分别为54．33％ 、29．17％ ；对照组分别为34．78％ 、34．78％ ，P<0．05，差异有统计学意义：肝纤维化血清学指标有效率，治疗组为87．50％，对照组为69．56％ ，提示甲芪肝纤颗粒有效率明显高于和络舒肝胶囊。
2．4 肝功能效果
两组病例ALT、AST、AbiL等均值，治疗后3月与基线之差组内及组间比较，差异有统计学意义。提示甲芪肝纤颗粒能明显改善肝功能。
2．5 改善症状综合疗效
治疗3月后，两组病例治疗前后中医症状计分(总分)差异有统计学意义。治疗后3月与基线(基础值)之差，组内及组间比较，差异均有统计学意义。中医症状综合疗效的显效率和有效率治疗组分别为66．67％及39．13％；治疗组明显高于对照组(P<0．05)，提示甲芪肝纤颗粒可明显改善患者症状。
2．6 安全性观察
治疗3月中，实验室各项安全性检测指标及心电图检查均未见有临床意义的变化，研究中判定与药物关系为“有关／可能有关／无法判定”的不良事例，为6例提示甲芪肝纤颗粒安全性好，不良事件发生率较低。随访：通过显效及有效病例跟踪随访观察，证明甲芪肝纤颗粒远期疗效较稳定。
3 甲芪肝纤颗粒的药效机理
甲芪肝纤颗粒针对慢性乙型肝炎肝纤维化临床表现肝郁血瘀、脾虚湿滞证候。在《抗纤灵对血吸虫病肝纤维化胶原代谢及红细胞免疫的影响》研究成果的基础上，按肝病传脾，“当先实脾”治则，方以黄芪、防己、茯苓等，健脾益气，以去湿解毒；合鳖甲、赤芍药、桃仁、莪术等，搜肝通络，以活血化瘀。1994年甲芪肝纤颗粒治疗慢性乙型肝炎30例与干扰素30例治疗相对照，发现甲芪肝纤颗粒组有效率为96．6％，对照组70．0％。甲芪肝纤颗粒组对升高醋酸萘酯酶(ANAE)、红细胞C3b受体花环率、T淋巴细胞转化率的作用优于干扰素组(P<0．05，P<0．01)，而降低血清透明质酸、层粘素(LN)、血浆纤维连接素(FN)等作用优于干扰素(P<0．05，P<0．05)。清除血清乙肝病毒(} )标志物作用则与干扰素组相当(P>0．05)，提示甲芪肝纤颗粒亦具有抗乙型肝炎病毒的作用。有研究表明：甲芪肝纤颗粒降低大鼠肝细胞、贮脂细胞的DNA和胶原含量，而且显示保护肝细胞线粒体，抑制纤维细胞增殖及胶原生成率。并能改善肝内微循环，增强自身免疫功能，从而达到抗纤或促其逆转的防治效应。
结论：本研究采用随机，以阳性药物和络舒肝胶囊平行对照，经407例受试者临床试验结果表明，甲芪肝纤颗粒治疗慢性乙型肝炎肝郁血瘀、脾虚湿滞证显效率及有效率优于对照药和络舒肝胶囊，不良事件发生率较低，提示甲芪肝纤颗粒是治疗慢性乙型肝炎肝郁血瘀兼脾虚湿滞证安全、有效的药物。
基金项目：国家自然科学基金项目(编号：39170729)
作者简介：郭振球(1926 )，男，湖南长沙人，教授，博士研究生导师，国务院特殊津贴专家，中华全国继承名老中医学术经验指导老师，世界教科文卫组织医学专家成员，英国皇家联盟科学院荣誉院士，美国诺贝尔医学研究院院士