上世纪50年代初，Hitchings等首先发现嘌呤及嘧啶类代谢抑制剂具有抑制细菌核酸合成的作用，此后又发现其具有较强的抗病毒作用。嘌呤类核苷与嘧啶类核苷药主要是抗DNA病毒，它是通过病毒产生的胸腺嘧啶核苷激酶（thymidine kinase, TK），使嘌呤类核苷和嘧啶类核苷磷酸化形成三磷酸核苷类似物，从而抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶的活性，并与脱氧胞嘧啶核苷竞争性渗入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗DNA病毒作用。
  对RNA病毒（HAV，HCV）及DNA病毒均具有抑制作用的利巴韦林（病毒唑）（Ribavirin），其抗病毒机制是经细胞内激酶酸化后，不仅可抑制RNA多聚酶活性，还可抑制RNA和DNA病毒在复制过程中起关键作用的5’端帽状结构的形成，再就是，当利巴韦林磷酸化后，又可成为肌苷单磷酸（IAmp）脱氧酶的抑制剂，阻断鸟苷酸的合成，从而抑制RNA和DNA病毒复制，发挥抗病毒作用[1]。
 半个世纪来，核苷类药物，尤其是核苷类似物（nucleoside analogues）在抗肝炎病毒中所发挥的作用显得越来越显著，近年来研究表明，有的核苷类似药的抗病毒作用，倒是出于它的免疫调节作用（如利巴韦林）。笔者认为临床工作者应该及时了解其研究进展，现就临床常用或即将上临床的核苷类抗肝炎病毒药物简述如下。
1. 利巴韦林（Ribavirin， virazole，病毒唑，三氮唑核苷）
为广谱抗病毒药，对RNA病毒和DNA病毒均有抑制作用。目前，多与干扰素联合治疗慢性丙型肝炎，Poynard等报道，利巴韦林（1.0g/d）联合α-干扰素（3MU/次，3次/W），疗程48W，持久应答率为41%，均比单用干扰素疗效为高（P<0.001）。
2. 泛昔洛韦（Famciclovir，FCV）
泛昔洛韦系喷昔洛韦（Penciclovir，PCV）的6-脱氧衍生物的二乙基酰酯，生物利用度高，已替代喷昔洛韦。FCV是第一个能抑制病毒cccDNA形成和加工的核苷类似物。可有效抑制病毒的复制，使血清HBV DNA水平明显下降。
有一项包含417例慢性乙型肝炎患者的Ⅲ期临床试验表明[2]，口服FCV500mg/次，3次/d，或1.5g/次，1次/d，疗程1年，结果HBV DNA水平下降76%，HBeAg血清转换率接近9%。另一组多中心随机对照研究显示[3]，口服FCV500mg，3次/d，疗程16W，HBeAg转阴率14%，HBV DNA下降70%，阴转率为21%，ALT水平均较治疗前明显下降，与对照组比较有统计学意义，并发现于治疗前ALT异常和HBV DNA水平较低者，持久疗效更好。Aye等发现应用FCV治疗引起HBV突变导致HBV对FCV耐药，但未见YMDD变异。也有报道HBV DNA有效抑制率为50%~60%。副作用主要是：头痛、恶心、腹泻、疲劳、头晕、腹痛和消化不良等。
3.拉米夫定（Lamivudine，LAM，贺普丁）
  近年来LAM治疗慢性乙型肝炎的临床研究报道很多，口服剂量多为100mg/d，疗程1年以上，于服药2~4W后，血清HBV DNA水平明显下降，阴转率可达90%。1年时，HBV DNA持续阴转率约20%~25%，HBeAg血清转换率仅为15%~20%。
  肝活检复查，肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度也有减轻。但过早停药，多数病人可见复发。故建议在HBV DNA阴转，并获HBeAg血清转换双重条件下，持续观察半年，结果仍不变时停服拉米夫定，以获得持久疗效。
  此外，也与开始治疗前的ALT升高程度密切相关。一般认为，当治疗前血清ALT水平达到正常最高值2~6倍，不超过10倍时，ALT水平较高者疗效较好。
  Chen等观察50例ALT在80~600U/L之间的慢性乙型肝炎患者，经LAM治疗12个月的应答率为0%，治疗3、6个月HBV DNA阴转率分别为90%和94%。Leung等报道，于用药ALT水平低于2倍正常最高值、2~5倍及大于5倍正常最高值的患者，治疗1年后HBeAg血清转换率分别为5%、26%和64%；ALT水平高于2倍正常值、治疗3年后的HBeAg血清转换率均高达65%。Perrillo等也作类似报道，于治疗前ALT水平为正常、正常最高值1~2倍、2~5倍及大于5倍正常最高值者，治疗1年后的HBeAg血清转换率分别为2%、9%、21%及47%[4，5]。
 Liaw等多中心临床研究表明，疗程与疗效呈正相关，持续服LAM2、3及4年的HBeAg血清转换率分别为27%、40%及47%[6]。但长期疗效又往往与长期应用LAM是否诱导HBV产生耐药性密切相关，这是由于HBV DNA多聚酶C区（YMDD中M552发生V/I的变异）或B区发生点突变（L528M的变异）所致。
  变异后的HBV对LAM的敏感性显著下降，与野毒株比较，降低程度轻者20~100倍，重者可超过1万倍。故认为LAM治疗的长期疗效取决于耐药毒株的发生率及其抗药性。
  Chang等有多篇报道，服LAM后半年到1年的变异发生率约占14%~32%，继续服至2、3、4年后的变异率递增为38%、49%及66%[7]。
  然而，Schiff等报道，发生YMDD变异后继续服用LAM治疗仍可获得HBeAg血清转换及肝组织学改善的疗效[8]。由于FCV除能抑制HBV DNA多聚酶外，还能抑制HBV cccDNA的产生和加工。近年研究表明LAM与FCV联合应用不仅能提高疗效，且能防止HBV YMDD变异株的出现。
  近2年来，笔者以LAM为主联合FCV、氧化苦参碱等多种药物对照治疗慢性乙型肝炎100余例（整理中），其YMDD变异发生率明显低于文献报道的第1、2年24%与42%，停药后肝炎复发仅3例，均未发展成重型。
 对ALT复升的病人，按“LAM临床应用专家共识”处理：①ALT＜5倍正常值上限（ULN），HBV DNA低于治疗前水平可继续使用LAM，密切观察病情，加强保肝治疗。②治疗超过6个月，ALT＜5×ULN，但HBV DNA高于治疗前水平或持续不降，考虑LAM对病毒的抑制作用下降，可停用LAM或改用其他有效治疗。③ALT＞5×ULN，或合并总胆红素等生化指标明显异常，出现肝脏失代偿迹象者，不宜轻易停用LAM，应进行积极对症保肝治疗。近来报道对LAM产生的抗药性的变异株对FCV等核苷类药物也会发生交叉耐药，但对阿地福韦、恩地卡韦仍敏感[9~11]。
4.阿地福韦（Adefovir, PMEA）
  阿地福韦和阿地福韦双酯（Adefovir dipivoxil）为嘌呤类核苷类似物。阿地福韦双酯为 PMEA的前体药，口服后可迅速水解为阿地福韦，无需磷酸化即有抗病毒作用，使用于对LAM和FCV耐药的HBV病毒株均有很强的抑制作用。