作者：杨守平, … 文章来源：世界华人消化杂志
Long-term ineffective treatment of chronic hepatitis B with Lamivudine: an analysis of 106 cases

Shou-Ping Yang, De-Chang Hu, Xi-Qi Hu, Ke-Fei Zheng

Shou-Ping Yang, Ke-Fei Zheng, Department of Integrated Traditional Chinese Medicine and Western Medicine for Liver Disease, the Third Municipal People’s Hospital, Yueqing 325604, Zhejiang Province, China
De-Chang Hu, Department of Gastroenterology, the Affiliated Zhongshan Hospital of Fudan University, Shanghai 200032, China
Xi-Qi Hu, Department of Pathology, the Affiliated Zhongshan Hospital of Fudan University, Shanghai 200032, China
Correspondence to: Shou-Ping Yang, Department of Integrated Traditional Chinese Medicine and Western Medicine for Liver Disease, the Third Municipal People’s Hospital, Yueqing 325604, Zhejiang Province, China.
Received: 2005-12-12 Accepted: 2005-12-31

Abstract
AIM: To summarize the valuable experiences through analysis of long-term ineffective treatm-ent with Lamivudine (LAM) on chronic hepatitis B patients.

METHODS: One hundred and six patients, with or without early-stage cirrhosis, were followed up and the clinical data retrospectively analyzed. All the patients were observed in terms of clinical manifestations and received tests of liver function, hepatitis B virus markers and YMDD mutations. Of these patients, 17 also received CD cell examination, and 43 received liver biopsies.

RESULTS: The percentages of elevated alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) were 100% (106/106) and 92.5% (98/106), respectively. All the 106 patients were HBsAg-positive, and 104 were HBeAg-positive while 2 were HBeAb-positive. The level of HBV DNA was lower than or equal to 108 copies/L in 4 patients, and higher than or equal to 109 copies/L in 102 patients, of which 65 (61.3%) patients had YMDD mutations. Of the 43 patients received liver biopsy, mild histological changes were found in 18 cases, moderate in 15 cases and severe in 10 cases. Of the 43 patients, 23 were accompanied with early-stage liver cirrhosis, of which 22 were severe cases.

CONCLUSION: LAM can short-termly inhibit HBV replication, reduce aminotransferase level and improve clinical manifestations effectively in chronic hepatitis B patients. However, it was ineffective in long term. The risks of severe disease increase in patients accompanied by early-stage liver cirrhosis no matter whether LAM treatment is stopped.

Key Words: Chronic hepatitis B; Ineffective treatment; Lamivudine

Yang SP, Hu DC, Hu QX, Zheng KF. Long-term ineffec-tive treatment of chronic hepatitis B with Lamivudine: an analysis of 106 cases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2006;14(5):536-539

摘要
目的: 通过对长期拉米夫定治疗无效的慢性乙型肝炎(CHB)病例分析,  寻找可汲取的临床经验和教训.

方法:观察和随访长期(12-60  mo)拉米夫定治疗无效的CHB或伴有早期肝硬化患者共106例. 项目包括除临床表现、肝功、乙型肝炎病毒学标志物及YMDD变异检测外,  有17例进行了CD细胞检测, 43例进行了肝活检.

结果: 106例患者长期持续服用拉米夫定期间(86例)和停服拉米夫定后(20例)出现ALT、AST异常率分别为100%(106/106), 92.5%(98/106). HBsAg阳性106例, HBeAg阳性104例, HBeAb阳性2例. HBV DNA(PCR): ≤108 copies/L 4例, ≥109 copies/L 102例, 其中YMDD变异65例, 变异率61.3%. 肝组织病理变化: 肝活检43例, 轻、中、重度分别为18, 15, 10例, 其中伴有早期肝硬化23例. 病情类型: 重度以上22例(20%), 余为轻、中度.

 结论:拉米夫定抑制HBV DNA作用显著, 对CHB患者近期降酶、改善临床症状较快, 然乏远期持续效应. 伴有早期肝硬化CHB患者停药与否均有病情加重的风险.

关键词: 慢性乙型肝炎; 治疗无效; 拉米夫定

0  引言
应用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎(CHB)停药后常有复发[1-4], 但长期持续服用拉米夫定治疗病情反复的报道甚少, 我们对106例长期拉米夫定治疗无效的CHB或伴有早期肝硬化(代偿性肝硬化,  CC)病例进行临床分析.
1  材料和方法
106例患者来源于1999-10/2004-12复旦大学附属中山医院和浙江省乐清市第三人民医院门诊和住院患者, 男90例, 女16例. 年龄14-68岁, 平均35.2岁. 所有CHB患者的诊断标准、临床病情程度和病理分级分期参照2000年全国传染病与寄生虫病会议制定的《病毒性肝炎防治方案》[5]. 纳入标准: a以上. 观察和检测项目除临床表现、血、尿常规, 肝功能, (1)正在服用À­米夫定或曾服用À­米夫定; (2)服药时间在1 乙型肝炎病毒标志物及YMDD变异检测外, 有17例进行了CD细胞检测, 43例进行了肝活检. 治疗无效判断标准: (1)肝功能异常[血清ALT/AST升高≥3×ULN(正常值上限)]; (2)HBsAg阳性, HBeAg阳性, HBV DNA阳性; (3)排出HAV、HCV、HEV及其他病毒感染, 合用其他药物(如草药)、饮酒、服用药物依从性差等因素.
2  结果
2.1 治疗无效病例的基本结果 106例患者的拉米夫定治疗12 mo以上, 最长60 mo, 平均20.3 mo. 106例患者中长期持续服用À­米夫定治疗86例, 服拉米夫定达到1 a以上的疗程后停药20例, 在停药后2-11 mo出现病情反跳. 肝功能: ALT异常106例, 发生率为100%; AST异常98例, 发生率为92.5%. 乙型肝炎病毒学标志物: HBsAg阳性106例, HBeAg阳性104例, HBeAb阳性2例; ≤105 cops/mL 4例, ≥106 cops/mL 102例, 其中YMDD变异65例, 均为持续服用拉米夫定的患者, 变异率为61.3%. 肝细胞病理变化: 肝活检43例, 轻、中、重度分别为18, 15, 10例, 其中伴有早期肝硬化(CC)23例. 病情类型: 重度以上22例(20%), 余为轻、中度.
2.2 停药与病情变化(表1) 停药者病重出现率明显高于持续用药者, 其中CHB伴有早期肝硬化者尤为明显.
表1停药与病情变化 
2.3 血清与肝组织中HBV标志表达(表2) 43例肝活检病例的血清或肝内HBV复制标志多呈阳性, 其中在肝组织双阳性中YMDD变异组占46.5%(20/43).
表243例血清与肝组织中HBV标志存在状况 
2.4 CD4/CD8比值与病情(表3) 中重度以上CHB患者CD4/CD8比值多呈下降趋势. 对42例(2/5)患者进行了随访, 其中2例3 a后转肝癌, 2例行肝移植术; 另2例病情转重后, 短期内肝功能衰竭死亡.
表317例患者CD4/CD8比值 
3  讨论
我国药品监督管理局于1998年底批准拉米夫定用于治疗CHB以来[6], 因其药抑制病毒迅速, 临床症状恢复较好, mo内复常 多数患者的ALT可在2-3[7], 加之口服方便, 总体上不良反应发生率较低等优点, 而被大力推广临床应用. 然而随着时间的推移, 临床上遇到了一些治疗上的问题. 应用拉米夫定治疗CHB不论用药时间长短与否, 停药后常有复发, 这与CHB发病机制和拉米夫定作用机制有关. 从CHB发病机制来讲, 一般认为HBV不会直接引起肝细胞损害, 是病毒和宿主之间的相互作用所决定的, 发病主要与宿主免疫应答有关[8], 最终清除病毒则要依赖宿主的特异免疫状态. 而拉米夫定不能清除肝细胞内HBV的共价闭合环状DNA(cccDNA), 只能抑制HBV复制. 停用拉米夫定后, 病毒以cccDNA为模板, 又开始HBV复制过程[9]. 临床实践也显示, 数周或数月的拉米夫定治疗无助于缓解病情, 停药后很快复发, 因此趋向于延长拉米夫定的给药时间, 使HBV的复制持续受到抑制, 并通过机体的免疫应答和衰老肝细胞凋亡, 使肝组织损害得以显著改善. 虽然延长拉米夫定的给药时间可使较多CHB患者获益, 但长期服用又出现变异耐药问题, 引起肝炎复发, 我们曾有过类似报道[10]. mo出现病情反跳, 而且有86例长期持续服用拉米夫定治疗的患者也出现病情反跳, 本资料显示: 106例患者中不仅在20例停药后2-11 其中HBVYMDD变异65例, 均为持续服用拉米夫定的患者, 变异率为61.3%, 由此可见发生HBVYMDD变异是导致病情反跳的重要因素. 因此, a以上的疗程后停药或遵医嘱长期服药仍有复发. 拉米夫定治疗CHB缺乏远期持续效应已成为临床医生的共识. 即使服用拉米夫定治疗达到1
    在临床上抗病毒疗效的判定常以HBeAg消失和抗-HBe出现作为病毒血清学完全应答指标[11]. 但是, HBeAg/抗-HBe血清转换并不是判断抗病毒疗效的理想指标, 因为一方面, 他只能用于HBeAg阳性者, 不适于HBeAg阴性的CHB; 另一方面, HBeAg血清转换后并不表明HBV复制能力都能降低, 病情也未必都能缓解, 有的可能发生逆转, 恢复为HBeAg阳性CHB; 有的则发展为HBeAg阴性的CHB. 此种e系统的转换或HBeAg消失现象, 犹似干扰素治疗后HBeAg转为阴性并不意味着HBV已被清除, 相反, 可能导致HBV前C区突变, HBV得以继续存在[12]. 新近报道, HBV前C区变异株患者及野生株患者CD4, CD4/CD8均呈下降趋势, 两组间比较差异显著(P<0.01), 试验结果显示, 随着患者病情加重变异率有升高趋势, 变异株组中CD8计数明显增多, 提示变异可加重肝损害[13], 这与本研究发现中重度以上CHB患者CD4/CD8比值多呈下降趋势的情况相符合. 2003年我们报道了拉米夫定治疗CHB过程中, 血清HBVDNA的阴转不等于肝组织内HBVDNA的消失. 服药期间出现转氨酶“反跳”, 肝组织内仍有不同程度的炎症活动[14]. 本研究中也有43例患者进行了肝活检, 其血清或肝组织内HBV复制标志多呈阳性. 血清HBeAg阳性占95.3%(41/43), HBVDNA阳性占93.0%(40/43), HBVDNA高水平(≥106)表达者为51.2%(22/43); 肝组织中HBsAg及HBcAg阳性为97.7%(42/43), 双阳性者占67.4%(29/43), 而且以YMDD变异组为主(20/43), 这表明在服用À­米夫定治疗病情反复患者的血清或肝组织内均有HBV复制. 越来越多的研究证实[15-17], 许多患者血清生化学、血清免疫学指标不能完全反映肝脏病变的真实面貌, 有时往往差距甚远, 单用血清学的标准判断抗病毒疗效似存在诸多弊端. 因此, 理想的判断疗效标准应该是综合的, 包括生化指标、病毒学和组织学的持续应答, 最终HBsAg消失.
    在抗病毒治疗前大多数患者都¾­历了肝炎的长期、反复发作, 不仅肝脏的代偿机能较差, 而且还提示机体对HBV已有一定的免疫清除功能. 服用À­米夫定后HBV复制得到抑制, 肝炎病情缓解; 当À­米夫定停用后, HBV得以大量复制, 机体强烈的免疫清除必然导致短期内的广泛肝组织损伤, 从而表现为肝炎复发, 甚至于发展为重型肝炎或肝衰竭. 本文23例患者在治疗前已伴有早期肝硬化, 其中停药6例患者病情严重, 重度或重症发生率为100%, 2例短期内因肝功能衰竭死亡; 未停药17例中病情严重者有10例, 其发生率也有58.8%; 在停药的患者中病重发生率明显高于持续用药者, 其中CHB伴有早期肝硬化者尤为明显, 最终治疗无效. 由此可以看出, 伴有早期肝硬化CHB患者停药与否均有引起病情加重的风险. 
    长期服用拉米夫定治疗的正面和负面影响, 应当从潜在的临床益处、发生YMDD变异和其他可能危险和停药后应答的持久性等方面全面权衡. 否则, 长期治疗延缓疾病进展的益处将被抵消, 尤其是已有肝纤维化或伴有肝硬化患者中更易发生负面影响. 因此, 医生一定要要严格掌握适应症, 避免盲目使用À­米夫定. 要充分认识患者顺应性和医患沟通的重要性, 在采用拉米夫定治疗前, 必须给患者介绍: (1)疾病的自然史, 特别是发生肝脏相关并发症的可能性; (2)拉米夫定抗病毒治疗的效果; (3)治疗所需的花费; (4)有可能出现的不良反应; (5)乙型肝炎病毒的耐药变异; (6)忌洒、避免劳累和感冒等, 力求使患者能充分合作, 遵守医嘱. 在用药期间, 必须定期随访, 密切监测. 对于疗程已达到1 a以上的CHB患者, 也不要单纯从ALT复常, HBVDNA阴性, HBeAg/抗-HBe血清转换这几方面决定停药, 要从多方面对患者的肝脏的代偿机能和储备功能进行判断, 看其是否经受起因停药后病情复发而导致的第二次打击, 尽量避免医疗风险. 总之, 停药须慎之又慎. 对复发后病情较重者, 宜及时收住院积极治疗, 以防不测.
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